肺和肠道微生物群是肺癌免疫治疗效果的潜在潜在潜在驱动因素

摘要

肺癌是世界上最致命和最常见的恶性肿瘤之一，代表癌症治疗中最大的挑战之一。免疫疗法正在迅速改变具有晚期恶性肿瘤的患者的标准治疗时间表和结果。然而，一些正在进行的研究仍在试图阐明可以预测治疗响应以及改善抗肿瘤免疫系统反应改善免疫治疗疗效的新策略的生物标志物。细菌，真菌和其他微生物的复合物称为患有宿主上皮障碍的微生物群，参与癌症的开始，进展和传播。Microbiota的功能作用最近引起了累积的关注。实际上，已经证明了免疫系统的成熟，教育和功能需要共同的微生物，调节免疫疗法在抗癌反应中的疗效。在本综述中，我们讨论了一些主要研究结果，描绘了细菌作为对肿瘤的免疫应答的关键守门人，以及它们作为肺癌免疫疗效的驾驶员的作用，特别关注肠道和肺部微生物的效果的独特作用免疫疗法治疗。

1.导言

小(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)(以下简称肺癌“LC”)是世界上最致命的恶性肿瘤之一。2019年，美国癌症协会估计每年新增LC病例116,440例和111,710例，分别占男性和女性新增死亡病例的24%和23% [1].在过去几十年中，对LC遗传学的研究提高了选择可能受益于最新免疫治疗策略的患者的机会[2–8]．

几项临床试验证实了免疫疗法对不同肿瘤的疗效，使这种新的治疗方案获得批准。CheckMate 017、CheckMate 057和Keynote 010的临床试验表明，抗程序性细胞死亡-1 (PD-1)的单克隆抗体(mAbs) nivolumab [9]和派姆单抗[10在基于铂基化学疗法失败后，在NSCLC患者中显着改善了在NSCLC患者的多西紫杉醇的整体存活（OS）。同样，橡木试验表明atezolizumab [11]，一种抗PD配体1（PD-L1）单抗，与多西紫杉醇相比，在同一NSCLC人群中产生了生存益处。具体而言，抗PD-（L）1疗法阻断PD-1与其配体（PDL-1）的结合，恢复“耗尽”T细胞的功能，并导致肿瘤缩小[12]．PD-1与活化的细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)之间、PD-L1与肿瘤细胞之间的免疫阻断，在不同类型的癌症中均显示出显著的临床疗效，目前已被批准用于治疗肿瘤，包括晚期NSCLC [13]．一贯地，尼鲁单抗和派姆单抗在SCLC中也显示了令人印象深刻的疗效[14]．

实际上，美国食品和药物管理局（FDA）批准了靶向免疫检查点的五种单克隆抗体用于单独或与铂化疗组合的癌症治疗[9]虽然正在进行的研究试图发现治疗响应的新预测生物标志物以及改善免疫治疗疗效的新策略，包括抗PD-（L）1和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）药剂的组合[15，16]．

几项研究表明，肠道微生物组调节免疫疗法可能刺激抗癌免疫反应的能量（在[17]).

共生微生物是免疫系统成熟、培养和功能所必需的。免疫细胞与微生物的紧张和连续的相互作用允许学习共生和致病细菌之间的差异。实际上，先天免疫系统的出血和非生物细胞在宿主微生物界面的策略性上是富有的，具有感知微生物存在的模式识别受体（PRR）的富含图案识别受体（PRR）[18]．这种关系导致了人类作为哺乳动物的概念，是宿主-真核生物和微生物-原核生物平行进化的结果。

胃肠道宿主是微生物种群中最丰富、最多样化的。肠道微生物群由10个组成¹³到10¹⁴其基因组总和至少是人类基因组的100倍的微生物[19]．此外，在肠道上皮内，细菌地殖民地殖民，如外分泌器官和呼吸道的导管系统等特殊的表皮表面。

人类呼吸道是众多微生物进入的主要门户。有趣的是，肠道和肺部微生物会通过淋巴管通过复杂的双向轴连接[20]和血液循环，其中一个黏膜腔的改变可直接影响远处的粘膜部位[21]．

最近的高深元序列测序技术改变了我们对复杂的微生物生态系统的理解，从而能够鉴定和定量个体细菌菌株和特定微生物组资产和疾病状态之间的相关性。现在更有趣，现在的广泛努力专注于这些人群的变化如何影响对免疫疗法的反应。

在这篇综述中，我们讨论了一些主要的发现，这些发现描述了细菌是对抗肿瘤的免疫反应的关键守门人，以及它们作为肺癌免疫治疗疗效的驱动因素的作用。

2.共生细菌在癌症免疫治疗反应中的作用

在生命早期，免疫系统在第一次接触胃肠道和肺屏障微生物时受到广泛刺激[22]．这种微生物暴露的初级波对免疫细胞功能产生了持久的影响[23]．

越来越多的证据支持免疫细胞、微生物群和肿瘤微环境之间动态相互作用的观点。抗生素治疗小鼠肿瘤的基因表达分析显示，与炎症、吞噬、抗原提呈和适应性免疫反应相关的基因表达下调。此外，微生物群破坏会损害CpG寡核苷酸免疫疗法的疗效，从而影响肿瘤微环境中髓源性细胞的功能[24]．

此外，已经证明口服给药双歧杆菌属通过诱导树突细胞功能和增加CD8，改善对癌鼠模型中的抗PD-L1抗体的反应⁺肿瘤微环境中的T细胞积累[25]．Microbiota组合物在细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）阻断的免疫刺激作用中也具有关键作用。细节，拟菌物种影响白细胞介素 - （IL-）12依赖性TH1免疫应答，促进小鼠和患者的肿瘤对照[26]．

最近的一项研究分析了来自42例转移性黑素瘤患者的基线粪便样本，在免疫治疗治疗前展示了丰富的双歧杆菌longum，Collinsella Aerofaciens.， 和屎肠球菌在回应患者。粪便移植粪便患者的无菌小鼠改善抗PD-L1治疗通过诱导T细胞反应增加免疫介导的肿瘤控制的疗效[27]．

癌症患者和健康人之间的不同微生物群组成不仅证明了特殊微生物病原体在癌症中的诊断和预后潜力，而且还表明了这样一种观点，即微生物群的操纵可能是一种有效的方法，可以对药物疗效或增强产生更好的治疗反应g免疫系统（下文讨论）。

粪便微生物群移植（FMT）（即，将粪便细菌从供体转移到受体）已应用于临床实践，用于治疗艰难梭菌感染[28，溃疡性结肠炎[29–31]，以及肠易激综合症[32[还展示了对全身免疫应答的影响，特别是对LC的免疫监测机制（肠蠕动等）。套路和同事们证明了特定的宿主细胞肠道微生物会可能导致患者免疫疗法反应。免疫疗法治疗期间肠道微生物肿瘤的抗生素诱导的抑制患者对治疗的反应。有趣的是，对免疫疗法敏感的患者的FMT能够在治疗耐药患者中再转移免疫疗法反应。这些发现导致有趣的假设，即通过FMT改性肠道微生物酵母可以增强抗免疫疗法的肿瘤中的反应。

这些研究的总体结果为提出一个多参数预测模型开辟了道路，该模型将传统参数（如肿瘤基因改变）与微生物群评估相结合，以选择最有可能对免疫疗法产生反应的患者。

3.肠道微生物群对LC的影响

人类肠道微生物组的作用正被越来越多的人接受。从2015年到现在，在高影响力期刊上发表了158多篇论文，几个研究小组指出肠道微生物组在不同疾病中的作用，特别是在癌症方面(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmmed?term= (lung%20cancer%20microbiome )%20and%20122f01％2f01％22%5bdate%20-%20pubbumbication%5d%20%3a％20％223000％22％5bdate％20-％20分布％5d）.

超过100万亿的细菌寄生在人的肠道里[33]．肠道微生物群和免疫系统之间的串扰有助于主持人的健康状况。这种概念在肿瘤学领域的应用尤其重要，最近的几篇论文突出了肠道微生物群作为影响肿瘤增殖和癌症免疫环境的调节因素的作用，从而确定治疗与免疫治疗的疗效检查点抑制剂。Gut Microbiota在支持癌症发展和增长方面的特定作用尚不清楚。然而，在调节天生和适应性免疫应答以及这种影响肿瘤生长和免疫逃生时，肠道微生物群角度的作用令人兴奋的证据。34]．此外，肠道微生物会能够在局部和远端位点调节宿主免疫[35调节T细胞群的扩张和分化。简单地说，肠道微生物的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)是由肠上皮细胞细胞膜上的toll样受体(toll -like-receptor, TLRs)识别的。tlr的激活导致信号级联的激活，最终导致固有层免疫细胞的刺激。树突状细胞和巨噬细胞在肠系膜淋巴结(MLN)中被激活，刺激naïve B和T细胞成熟和分化，从而产生IgA。分化的T细胞假定Th1和/或Th17促炎细胞的特征，激活额外的效应细胞，如中性粒细胞或抗炎细胞，以控制免疫反应[36–43]．此外，高多样性的肠道微生物组支持M1巨噬细胞和Th1淋巴细胞分化，辅助/细胞毒性T细胞的激活，以及淋巴细胞上PD-1表达的上调[44]．

所有这些研究都强调了肠道治疗肠道微生物肿瘤操纵的潜力，特别是在目前在临床实践中采用免疫疗法，例如LC和黑色素瘤的肿瘤。

在黑色素瘤中，PD-1抑制剂在30- 40%的患者中产生持久的反应。然而，由于多种原因，这些药物对其他60% - 70%的黑色素瘤患者不起作用，包括肠道中没有合适的微生物——这种情况被称为“肠道失调”。同样，一些III期LC临床试验显示，免疫阻断治疗仅导致大约20%的患者总体客观反应(OOR)，且中位反应持续时间显著异质性[45–47]．最近的研究表明，肠道微生物会可以调节免疫疗法反应。实际上，肠道共谋，如多形拟杆菌或B. Fragilis.对小鼠黑色素瘤模型中抗CTLA-4治疗的预测因素是[26]．

因此，我们有必要确定哪些患者将从免疫治疗中获益更多，并了解是什么驱动了没有反应的患者产生耐药性。

Routy等人的一项研究证明，肠道菌群在PD-1阻断反应中起着关键作用，可能对LC有预后价值。此外，对检查点抑制剂免疫治疗有反应的患者的肠道微生物群与没有反应的患者不同。特别地，作者发现了增加的水平Akkermansia muciniphila（粘虫）在经历更长的生存的患者中。他们证明，肠道微生物群不仅是反应的预测因子，而且还规定了抗PD1在鼠模型中的功效。事实上，粪便微生物群移植从响应者小鼠恢复了同一模型中的PD-1封锁敏感性。有趣的是，作者展示了肠道微生物组，特别是粘虫，影响基于pd -1的免疫治疗对上皮性肿瘤的疗效，增加肿瘤浸润CCR9的存在⁺CXCR3⁺CD4⁺T细胞通过il -12依赖的信号通路[48]．

最近的一篇论文使用了来自临床试验CheckMate 078的37名接受nivolumab治疗的晚期非小细胞肺癌患者的数据(NCT02613507)将死870(nct03195491.)在中国晚期NSCLC患者中，肠道菌群多样性水平与抗pd -1疗效之间存在很强的相关性。肠道菌群多样性高的患者(据报道为有利的肠道菌群)外周血样本中记忆性T细胞和NK细胞信号增加。这些发现为预测中国非小细胞肺癌人群抗pd -1免疫治疗反应提供了重要的意义[49]．

迄今为止，有一项研究调查了抗生素与免疫检查点抑制剂疗效之间的关系。在这项回顾性分析中，90名接受治疗（13名患者）或未接受治疗（77名患者）的NSCLC患者的数据在nivolumab治疗之前使用抗生素作为第二种或更晚的治疗方案，作者证明抗生素治疗显著降低了无进展生存率（PFS）虽然在多变量分析中，未发现生存率与先前使用抗生素之间存在统计上的显著相关性，但传达了抗生素使用负面影响的趋势。这些数据尽管需要进一步验证，但证实肠道微生物群在形成系统免疫应答中可能起着重要作用脑桥[50]．

Botticelli及其同事证明，一种特定的肠道微生物群可能会影响免疫治疗的反应。特别是，通过使用NGS技术，作者表明非小细胞肺癌患者的粪便中存在较高水平的里肯菌科、普氏普氏菌、链球菌、乳杆菌、类杆菌属、示波螺旋藻和肠杆菌科此外，对nivolumab治疗有反应的患者体内的维生素C含量较低喇叭喇叭bromii.，拨号器， 和萨特拉反应者[51]．

免疫调节能力的概念也适用于能够调节免疫系统的化疗方案。环磷酰胺以其抗肿瘤和免疫调节能力而闻名，并被登记用于早期和晚期乳腺癌。在一个原位肺癌变的转基因肿瘤小鼠模型中，这种烷基化剂改变小肠微生物群的组成，诱导特异性革兰氏阳性细菌的易位，包括约氏乳杆菌（在超过40%的情况下增长），乳酸菌murinus， 和肠球菌hirae，进入次级淋巴器官[52]．在这里，革兰氏阳性细菌刺激“致病”T辅助17 (pTh17)细胞亚群的产生和记忆Th1免疫反应。在无菌或抗生素治疗的动物模型中，这些细菌的缺失会导致pTh17反应和环磷酰胺肿瘤耐药性的降低。过继转移pTh17细胞可部分恢复环磷酰胺的抗肿瘤作用。这些结果表明，肠道微生物群有助于形成LC患者的抗癌免疫反应[53]．

4.肺部微生物对LC的影响

肺部不断暴露在空气和上呼吸道的微生物中;因此，它并不是以前认为的“贫瘠之地”。肺微生物组的获取是新生儿保护肺免受伤害的关键事件[54]．与肠道相比，肺组织拥有一种独特的微生物群资产，多样性更少，但同样会受到药物、疾病和饮食习惯的影响，这可能会对繁殖群体造成选择性压力。肺微生物组的具体组成是由三种现象的平衡造成的:微生物迁移、微生物消除和其成员的相对繁殖率[55]．

肺部微生物生态系统的消化性和重重吸烟者的上皮完整性损失可能是慢性阻塞性肺病和LC炎症的初始原因[56]．一项对142例LC患者和33例健康对照者的对比分析揭示了一种与肿瘤组织相关的独特的肺微生物群谱[57]此外，流行病学证据表明长期接触抗生素与LC发病率之间存在显著相关性[58]．

慢性肺病的恶化显示与呼吸道的微生物瘤障碍的相关性。呼吸困难与失调的宿主免疫系统密切相关，这反过来进一步影响肺部微环境促进炎症[59]．

另一方面，最近的一项研究表明，局部共生菌群的消耗或下游细胞/分子免疫介质的阻断可抑制肺腺癌的发生。通过使用肺腺癌的条件基因工程小鼠模型(GEMM)，作者证明了共生细菌刺激IL-1的产生β通过MyD88依赖性途径来自骨髓细胞的IL-23。该事件导致组织居民的增殖和激活γδ随后的T细胞随后增加了效应分子的产生，例如IL-17，以促进炎症和肿瘤细胞增殖[60]．然而，该研究没有深入研究负责肺肿瘤发育的肺部微生物的特定菌株组成。

许多努力一直专注于发现LC的细菌诊断生物标志物[61，62]．

这些生物标志物发现研究经常使用唾液，痰，支气管镜样品或支气管肺泡灌洗液而不是直接肺活检，这不是对健康受试者进行的。然而，肺组织仍然是研究肺部微生物组的最准确的样本[63]．评估唾液微生物群的研究表明，与来自对照受试者的人相比，LC患者的细菌谱显着改变。特别是，Capnocytophaga.，月形单胞菌属， 和韦永氏球菌属在肺鳞状细胞癌和腺癌患者中发现更为丰富，而奈梅里亚比控制在不那么丰富[64]．

另一项研究比较了24名LC患者和18名健康对照者的癌变部位和对侧非癌变部位的支气管刷牙样本。作者证明lc相关的微生物群与在健康受试者中发现的微生物多样性显著下降的微生物群极为不同。更有趣的是，单侧肺叶LC患者的微生物菌群组成的改变延伸到对侧非癌变部位，提示整个肺微环境的深度改变，这与LC的发生有关[65]．

虽然越来越多的证据突出了共生微生物群在肿瘤 - 免疫系统互动和治疗反应中的关键作用，但主要努力集中在肠道微生物群上。较少熟知肺部微生物会如何影响抗肿瘤免疫和免疫治疗反应。

有证据表明，操纵局部菌群组成可能会影响宿主产生免疫反应的能力，从而提高局部和远端抗肿瘤保护反应，改善免疫治疗的疗效。

到目前为止，有几项有趣的临床试验试图研究肺微生物群对免疫治疗LC疗效的作用(见表)1）.

正在进行的观察性临床试验(NCT03688347目前，美国爱荷华州人类遗传学研究所(Iowa Institute of Human Genetics, Iowa, US)正在招募晚期或复发性LC(和其他实体肿瘤)患者，这些患者启动了新的免疫治疗系列，或单独或联合化疗、靶向治疗或其他免疫治疗药物。

最近，Stevenson等人进行了分离和鉴定肠球菌Gallinarum.MRx0518是一种共生的革兰氏阳性菌，在包括LC在内的不同实体瘤小鼠模型中证明了该菌株的抗肿瘤功效。MRx0518，更具体地说是其鞭毛蛋白，作用于先天性和适应性免疫系统，显示出强的免疫刺激特性。其失活导致完全abrTLR5介导的NF激活的抑制-κB (66，67]．

基于这些令人兴奋的结果nct03934827该研究是一项单中心开放标签临床试验，旨在研究MRx0518联合派姆单抗在LC和其他实体肿瘤患者中的应用(位于美国德克萨斯州休斯顿的MD Anderson癌症中心)。本研究将通过收集不良事件来评估MRx0518联合派姆单抗的安全性、耐受性和临床效益。

此外,NCT03168464康奈尔大学威尔医学院（纽约，美国）的介入临床审判旨在评估ORR在NSCLC患者中患者的转移性疾病中的微生物组的变化，患有至少一种先前治疗。

虽然这些研究仍然在他们的初期阶段，但他们将在确切地确定局部微生物群对免疫治疗剂的反应的确切确定的有效贡献，另一方面，将提供新的预后生物标志物和强大的替代工具调制患者结果。

5.Gut-Lung微生物群轴

肠道微生物群和肠道黏膜中的宿主细胞之间的相互作用以多种方式发生。病原菌相关分子模式(PAMPs)由肠道微生物提供，作为肠道上皮细胞(iec)表面不同toll样受体(TLRs)的配体。来自不同微生物来源的PAMPs，如来自细菌的脂多糖(LPS)或CpG ODN，或病毒的双链RNA，或来自寄生虫和真菌的毒素，都可以激活TLR先天适应免疫[68，69]（图1）.同样，革兰氏阳性细胞壁的主要成分脂磷壁酸(LTA)似乎具有与LPS激活途径类似的信号传导功能，具有强效免疫激活剂的功能。

事实上，免疫系统通过浆细胞和IgA分泌进入肠腔，进而调节微生物种群[70]．此外，共生细菌及其代谢产物(如丁酸、丙酸、乙酸等短链脂肪酸)直接刺激iec调节免疫细胞。SCFAs可能通过调节g蛋白偶联受体(GPRs)和组蛋白去乙酰化酶来调节免疫系统[71[调节上皮细胞和免疫细胞功能。其他细胞类型也被出现为SCFA的靶标，包括单核细胞，树突细胞，T细胞和肠上皮细胞[72]．

在树突状细胞中，用丁酸SCFA治疗可降低促炎细胞因子IL-12和IFN的表达-γ和Th2细胞因子的表达增加[72]．有些证据表明丁酸盐可能调节树突状细胞呈现抗原和素T细胞的能力[73]．

胃肠道和呼吸道，虽然在物理上是遥远的器官，但却是一个共享的粘膜免疫生态系统的一部分，称为肠-肺轴[74]．Gut Microbiota脱敏在几种肺病中涉及。实际上，在小鼠的肠道中恢复微生物群导致肺炎的严重程度减少[75]．

它已经假设在两个微生物群落实体之间的双向串扰，这意味着一个隔间的改变可能会影响另一个。

该概念通过肠道移植等肠道移植，间接改性肺部细菌组合物，其代表物理接近肺肿瘤微环境的人群。

两室之间的动态串扰通过从一个到另一个地点的直接易位或通过释放到血流和细菌衍生的免疫调节分子的淋巴系统中，影响系统性免疫力[75–80]．

肠-肺轴的微生物群与其在炎症和肺部感染中的决定性作用之间的大量相互作用可能为新的治疗和免疫策略提供了新的思路。

6.结论

微生物群和宿主上皮屏障之间的直接相互作用是影响宿主健康的免疫系统的成熟、培养和功能所必需的，也是免疫治疗增强抗癌反应的力量。肠道和肺部微生物群与抗癌免疫调节之间的分子串扰代表一个新的研究领域。微生物群可能通过释放促炎细胞因子、代谢物或核酸来调节并最终增强免疫反应，从而允许基于微生物群选择可从特异性免疫治疗中获益的患者。

然而，微生物群组合物根据宿主遗传学和种族特征以及饮食和饮食习惯而不同。这些变量与地理位置密切相关，因此表明需要更深入的临床研究研究，看着种族多样性以及饮食习惯和环境相关因素。

这些不同研究人群的基础微生物组成部分的大量分歧问题是基于微生物组的调查结果的普遍性，并建议考虑更多地理上定制的方法[81]．由于这一研究领域仍处于起步阶段，需要作出新的努力来确定微生物群在免疫治疗药物反应中的作用，并全面阐明肠-肺轴及其意义。

利益冲突

E.B.获得了来自MSD、Astra-Zeneca、Celgene、辉瑞、赫尔辛基、礼来、BMS、诺华和罗氏的酬金或演讲费;E.B.还获得了与提交的研究无关的I.A.S.L.C. (International Association for the Study of Lung Cancer)、L.I.L.T. (Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori)、Fondazione Cariverona、Astra-Zeneca、Roche和Open Innovation的研究资助。S.P.报告了来自Astra-Zeneca、Eli-Lilly、BMS、Boehringer Ingelheim、Roche、MSD和Istituto Gentili的个人费用。G.T.报告了来自Celgene、诺华、罗氏、Incyte和默克雪兰诺的拨款，以及来自Fondazione Cariverona的拨款。剩下的作者没有什么可透露的。

作者的贡献

Giampaolo Tortora和Emilio Bria分享了最后一个合著者。

致谢

C.C.，G.P.，V. DI N.，E.D'a。E.V.，M.G.F.，S.P.，G.T.和E.B.目前支持Associazione Italiana Ricerca Cancro（Airc 5x1000 21052，Ig 18599和Ig 20583）。E.B.目前由大学的机构资金支持CutsitàCattolicadel Sacro Cuore（UCSC-Project D1-2018-2019）。

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