心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi 10.1155 / 2019/7652014 7652014 评论文章 肺部和肠道微生物群的潜在隐藏的司机在肺癌免疫治疗疗效 卡伯恩 胭脂 1 2 Piro Geny 1 2 Di无聊 Vincenzo 1 2 D 'Argento 埃托雷• 1 2 个人简历 埃 1 2 费拉拉 米利亚姆·葛拉齐亚 1 2 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2229 - 4874 Pilotto 莎拉 3 Milella 米歇尔 3 https://orcid.org/0000 - 0002 - 3626 - 6148 Cammarota 乔凡尼 2 4 https://orcid.org/0000 - 0003 - 4863 - 6924 Gasbarrini 安东尼奥 2 4 Tortora Giampaolo 1 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 2333 - 704 x Bria 埃米利奥 1 2 Piccirillo 西里科。。。 1 综合癌症中心 基金会亲自阿戈斯蒂诺•Gemelli大学 IRCCS 罗马 意大利 istitutotumori.na.it 2 意大利Cattolica del Sacro库雷 罗马 意大利 unicatt.it 3 部分医学肿瘤学 医学系的 维罗纳大学和大学医院的信任 维罗纳 意大利 ospedaleuniverona.it 4 消化系统疾病中心 亲自到大学阿戈斯蒂诺•Gemelli IRCCS 罗马 意大利 policlinicogemelli.it 2019年 11 11 2019年 2019年 22 05年 2019年 12 09年 2019年 26 09年 2019年 11 11 2019年 2019年 版权©2019胭脂痈等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肺癌是最致命的武器之一,世界上最常见的恶性肿瘤,占癌症治疗的最大挑战之一。免疫疗法是快速变化的标准治疗晚期恶性肿瘤患者的进度和结果。然而,一些正在进行的研究还试图阐明生物标记,可以预测治疗反应以及新的策略来改进抗肿瘤免疫系统反应改善免疫治疗疗效。复杂的细菌、真菌等微生物,称为微生物群,住在主人的上皮屏障,参与发起,发展,和传播癌症。微生物群的功能作用最近吸引了注意积累。事实上,它已经表明,共生的微生物需要成熟,教育,和功能的免疫系统调节免疫疗法在抗癌的功效反应。在这次审查中,我们讨论的一些主要结果描述细菌看门人至关重要的免疫反应对肿瘤及其作为司机在肺癌的免疫治疗疗效特别注重肠道微生物群和肺部的独特作用在免疫疗法治疗的疗效。

 意大利Cattolica del Sacro库雷 d1 - 2018 - 2019 Associazione Italiana / la Ricerca Cancro 20583年搞笑 18599年搞笑 21052 x1000 1。介绍

小(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)肺癌(称为“信用证”以后)是世界上最致命的恶性肿瘤之一。美国癌症协会估计,2019年116440年和111710年新LC与每年24%和23%的死亡病例为男性和女性,分别为( 1]。在过去的几十年里,研究遗传学的LC改进机会选择病人可能受益于最新的免疫治疗策略 2- - - - - - 8]。

几个临床试验建立在不同的肿瘤免疫治疗的疗效将批准这个新的治疗方案。017年临床试验将军,将军057年和010年主题证明了单克隆抗体(mab)对程序性细胞死亡1 (PD-1) nivolumab [ 9]和pembrolizumab [ 10)显著提高总生存期(OS)在非小细胞肺癌患者中2例失败后之前以铂为基础的化疗。同样,橡树试验表明,atezolizumab [ 11),一个anti-PD-ligand 1 (PD-L1)马伯,产生一种生存受益人口与多西他赛相比,在相同的非小细胞肺癌。在细节,抗治疗PD - (L) 1块绑定PD-1的配体(PDL-1)恢复“筋疲力尽”T细胞的功能,导致肿瘤收缩 12]。immunoblocking PD-1和激活细胞毒性T淋巴细胞(ctl),和PD-L1和肿瘤细胞之间,在不同类型的癌症表现出显著的临床疗效,目前批准用于治疗肿瘤,包括晚期非小细胞肺癌( 13]。一致,nivolumab pembrolizumab显示令人印象深刻的效果也在SCLC ( 14]。

实际上,五个单克隆抗体针对免疫检查站已经通过美国食品和药物管理局(FDA)癌症治疗单独或结合以铂为基础的化疗( 9),尽管正在进行的研究试图发现新的治疗反应预测生物标志物以及新的策略来提高免疫治疗疗效,包括anti-PD - (L) 1和anti-Cytotoxic T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)代理 15, 16]。

几项研究表明,肠道微生物调节免疫治疗的力量可能刺激抗癌免疫反应(了 17])。

共生的微生物需要成熟,教育,和免疫系统的功能。紧,连续与微生物相互作用的免疫细胞允许学习共生体的区别和致病菌。事实上,nonhaematopoietic造血细胞的先天免疫系统战略位于host-microbiome界面和丰富的模式识别受体(PRRs),微生物的存在感 18]。这种关系会导致人类哺乳动物共生功能体的概念产生的平行进化host-eukaryotic和microbe-prokaryotic元素。

胃肠道主机是最丰富和多样化的微生物种群。肠道微生物群是由1013到1014微生物的基因组是集体至少人类基因组的100倍( 19]。此外,在肠道上皮细胞,细菌在其他专业表皮表面像外分泌器官和呼吸道的导管系统。

人类呼吸道的主要门户条目众多的微生物。有趣的是,肠道微生物群和肺连接由一个复杂的双向轴通过淋巴( 20.)和血液循环,和修改的粘膜间可以直接影响遥远的粘膜网站( 21]。

最近最高深度宏基因组测序技术已经改变了我们的理解复杂的微生物生态系统使个别菌株的鉴定和量化和特定微生物资产之间的相关性和疾病状态。更有趣,现在广泛的努力集中在如何在这些人口变化可能影响免疫疗法。

在这次审查中,我们讨论的一些主要结果描述细菌看门人至关重要的免疫反应对肿瘤及其作为司机的免疫治疗肺癌的疗效。

 2。共生的细菌在癌症免疫治疗反应的作用

在人生的早期,免疫系统与第一次接触广泛的刺激在胃肠道和肺部微生物屏障( 22]。这个主要的微生物接触产生持久影响免疫细胞的功能( 23]。

越来越多的证据支持动态免疫细胞之间的相互作用,微生物群,肿瘤微环境。肿瘤的基因表达分析antibiotic-treated老鼠的基因差别显示对这些与炎症有关,吞噬作用,抗原表达,和适应性免疫反应。此外,微生物群破坏损害CpG-oligonucleotide免疫疗法的疗效影响myeloid-derived细胞功能在肿瘤微环境 24]。

此外,它已被证明口服 双歧杆菌属提高应对anti-PD-L1抗体在小鼠模型的癌症通过诱导树突状细胞的功能和增加CD8+T细胞积聚在肿瘤微环境 25]。微生物群组成也有一个关键的角色在细胞毒性的免疫刺激性影响早期抗原4 (CTLA-4)封锁。在细节,拟杆菌物种影响白介素(IL) 12-dependent Th1免疫反应促进小鼠和患者的肿瘤控制( 26]。

最近的一项研究分析了基线来自42个转移性黑色素瘤患者的粪便样本免疫疗法治疗前展示丰富的 双歧杆菌longum, Collinsella aerofaciens, 肠球菌都有效在回应的病人。粪便移植无菌鼠的粪便从反应患者改善anti-PD-L1疗法的疗效增加免疫介导的肿瘤控制通过诱导T细胞反应( 27]。

癌症患者和健康人之间的不同的微生物群组成不仅展示了特殊的微生物病原体的诊断和预后势在癌症但还建议微生物群的操作可能是一个有效的方法来更好的治疗反应,作用于药物疗效或增强免疫系统(下面讨论)。

粪便微生物群移植(FMT)(即。,the transfer of fecal bacteria from a donor into a recipient) that has been applied to clinical practice for the treatment of Clostridium difficile infection [ 28),溃疡性结肠炎 29日- - - - - - 31日),和肠易激综合症 32]演示效果也在系统性免疫反应,尤其是在免疫监视的机制与LC (Routy等)。Routy和他的同事证明,一个特定的宿主肠道微生物群可能导致患者免疫治疗反应。Antibiotic-induced改变肠道微生物群的免疫疗法治疗抑制了病人对治疗。有趣的是,患者敏感的FMT免疫疗法能够恢复难治性患者的免疫反应。这些发现导致有趣的假说,肠道微生物群的修改通过FMT可以提高反应也在抗肿瘤免疫治疗。

这些研究的总体结果打开大道提出多参数预测模型集成常规参数,如肿瘤基因改变,与微生物群评估选择病人最有可能对免疫疗法。

 3所示。肠道微生物群对LC的影响

人类肠道微生物的作用被越来越多的接受。从2015年至今,158多名高影响力论文期刊发表和几个研究小组表明肠道微生物在不同疾病的作用特别强调癌症( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=(肺% 20癌症% 20微生物)% 20 20(%和% 222015% 2 f01 % 2 f01 % 5 bdate % 20 - 22% % 20出版3 a % % 5 d % 20% 20% 223000% 22% 5 bdate % 20 - % 20出版% 5 d)。

100万亿多寄生在人类肠道细菌( 33]。肠道微生物群之间的串扰和免疫系统导致宿主的健康状况。这个概念在肿瘤学领域的应用尤为重要,和最近的一些论文强调了肠道微生物群的作用作为一个影响肿瘤增殖和监管因素的免疫环境癌症,因此决定治疗的疗效与免疫抑制剂检查站。肠道微生物群的特定角色支持癌症发展和增长还不清楚。然而,有令人信服的证据的肠道微生物群作用在调节先天和适应性免疫反应以及这如何影响肿瘤生长和免疫逃避 34]。此外,肠道微生物群能够调节宿主免疫同时在本地和远端站点( 35)调节T细胞数量的扩张和分化。简而言之,其分子模式(pamp)肠道中的微生物是公认的Toll-like-receptors通常在肠道上皮细胞的膜。通常会导致激活的激活信号级联,最终结果的刺激免疫细胞在固有层。树突状细胞和巨噬细胞,激活在肠系膜淋巴结(MLN), '天真的B和T细胞成熟分化,产生,因此,IgA。T细胞分化假设的Th1和/或Th17促炎细胞激活附加效应细胞,中性粒细胞或抗炎细胞控制免疫反应( 36- - - - - - 43]。此外,高肠道微生物的多样性支持M1巨噬细胞和Th1淋巴细胞分化、辅助/细胞毒性T细胞活化,upregulation PD-1表达的淋巴细胞( 44]。

所有这些研究强调了潜在的肠道微生物群操纵在癌症治疗,尤其是在肿瘤免疫治疗目前采用LC和黑色素瘤等在临床实践中。

在黑素瘤,PD-1抑制剂在30 - 40产生持久的反应患者的百分比。然而,这些药物不工作在其他60 - 70的黑色素瘤患者有多种原因,包括不正确的微生物在肠道条件称为“肠道失调。”同样,几个第三阶段LC的临床试验显示,immunoblockade治疗导致只有大约20%的患者的总体目标响应(可怜),平均响应时间显著异构( 45- - - - - - 47]。最近的研究表明,肠道微生物群可以调节免疫反应。事实上,等肠道共生的 亚种或 b . fragilis是anti-CTLA-4治疗的预测因素在小鼠黑色素瘤模型( 26]。

因此需要从免疫疗法和识别患者将受益更多了解驱动电阻在病人没有反应。

Routy等人的研究表明,肠道微生物群中起关键作用的响应PD-1封锁,并可能在信用证有预后价值。此外,对免疫疗法的患者的肠道微生物群检查点抑制剂不同于那些不。特别是,作者发现了一个水平的增加 Akkermansia muciniphila( 答:muciniphila)的患者经历了再生存。他们表明,肠道微生物群不仅是响应的预测还监管anti-PD1在小鼠模型的有效性。事实上,响应者的粪便微生物群移植小鼠恢复PD-1封锁情感在同一个模型。有趣的是,作者表明,肠道微生物,特别是 答:muciniphila、影响疗效的PD-1-based免疫疗法对上皮肿瘤的存在增加tumor-infiltrated CCR9+CXCR3+CD4+通过IL-12-dependent T细胞信号通路( 48]。

最近的一篇论文使用的数据来自37个晚期非小细胞肺癌患者接受nivolumab参加临床试验的研究将军078 ( NCT02613507870)和将军( NCT03195491)表现出很强的相关性之间的肠道微生物多样性和anti-PD-1功效在中国先进的非小细胞肺癌患者。高患者的肠道微生物多样性(报告为良好的肠道微生物组)表现出增加记忆T和外周血NK细胞签名样本。这些研究结果为预测提供重要意义anti-PD-1免疫疗法的反应与非小细胞肺癌(中国人口 49]。

到目前为止,一个研究调查了协会在抗生素和免疫抑制剂检查站的功效。回顾性分析的数据从90年(13例)或未经治疗的NSCLC患者(77例)和抗生素nivolumab疗法作为第二个之前或之后的治疗,作者表明,抗生素治疗显著降低无进展生存(PFS)和操作系统。虽然,在多变量分析中,没有发现显著关联之间的生存和抗生素的使用之前,这一趋势对抗生素使用的负面影响是转达了。这些数据,但需要进一步的验证,证实肠道微生物群有一个重要的角色在形成系统性免疫反应( 50]。

波提切利和他的同事证明,一个特定的肠道微生物可能影响免疫治疗的反应。特别是,通过使用捷技术,作者表明,有较高水平的Rikenellaceae,普氏菌、链球菌、乳酸杆菌、拟杆菌也,Oscillospira,大便中肠杆菌科NSCLC患者比健康对照组。此外,患者应对nivolumab治疗减少了大量的 瘤胃球菌属bromii, Dialister, Sutterella种虫害比没有反应 51]。

免疫调节能力的概念也适用于化疗方案能够调节免疫系统。环磷酰胺抗肿瘤药和immunomodulating能力著称,是早期和晚期乳腺癌注册。在原地肺部致癌作用的转基因小鼠肿瘤模型,这烷化剂改变微生物群的构成在小肠诱导易位的革兰氏阳性细菌,包括 乳酸菌johnsonii(> 40%情况下增长), 乳酸菌murinus, 肠球菌hirae,进入二级淋巴器官( 52]。在这里,革兰氏阳性细菌刺激特定子集的一代“致病”T辅助17 (pTh17)细胞和记忆Th1免疫反应。在无菌或antibiotic-treated动物模型,缺乏这些细菌会导致减少pTh17反应和环磷酰胺抗肿瘤。pTh17细胞过继转移部分恢复环磷酰胺抗肿瘤功效。这些结果表明,肠道微生物群有助于塑造LC患者抗癌免疫反应( 53]。

 4所示。肺部微生物群对LC的影响

肺不断暴露于空气中的微生物和上呼吸道;因此,它不是一个“无菌”此前认为的。收购肺部微生物是一个至关重要的事件在新生儿防止肺损伤( 54]。肺组织举办一个独特的资产减少微生物多样性,相对于肠道,但同样受到药物的影响,疾病,和饮食习惯,可以创建一个选择性繁殖群体的压力。肺部微生物的特定成分的平衡结果三个现象:微生物移民、微生物消除,和其成员的相对生殖率( 55]。

肺部微生物生态系统失调和上皮完整性损失重度吸烟者可能最初在慢性阻塞性肺疾病引起的炎症和信用证 56]。比较分析142 LC患者和健康对照组33揭示了一个独特的肺部微生物组剖面与肿瘤组织( 57]。此外,流行病学证据表明显著延长抗生素暴露和LC(发病率之间的联系 58]。

慢性肺部疾病的发作与微生物群显示相关障碍的呼吸道。呼吸失调密切相关特异表达宿主的免疫系统,进而进一步影响肺微环境促进炎症( 59]。

另一方面,最近的一项研究声称,当地共生的微生物群或枯竭的封锁下游细胞/分子免疫介质抑制肺腺癌的发展。通过使用有条件的转基因小鼠模型(GEMM)肺腺癌,作者表明,il - 1的共生的细菌刺激生产 β通过Myd88-dependent通路和IL-23髓细胞。这个事件导致增殖和活化组织居民 γδT细胞随之增加产量的效应分子,如IL-17、促进炎症和肿瘤细胞增殖 60]。然而,这项研究没有深入调查的具体应变成分肺部微生物群负责肺肿瘤的发展。

许多努力都集中在细菌诊断生物标记物的发现LC ( 61年, 62年]。

这些生物标志物的发现研究常用的唾液、痰、支气管镜的样本,或支气管肺泡灌洗液直接肺活检,这不是对健康受试者执行。然而,肺组织仍然最准确的样本来研究肺部微生物交替( 63年]。一项研究评估唾液微生物群细菌谱显示,明显改变了LC患者与对照组相比。特别是, Capnocytophaga, 月形单胞菌属, 韦永氏球菌属被发现更丰富的肺鳞状细胞癌和腺癌患者而 奈瑟氏菌属更丰富的比控制( 64年]。

另一项研究比较支气管刷癌样本网站和侧非癌变的24 LC患者和18名健康对照组。作者证明LC-associated微生物群概要文件是非常不同的在健康受试者发现微生物多样性明显下降。更有趣的是,在单边叶改变微生物群的组成LC患者延伸到对侧的非癌变网站显示整个肺微环境的深刻变化,与信用证的发展( 65年]。

尽管越来越多的证据强调共生微生物群的关键作用,在肿瘤免疫系统相互作用和治疗反应,主要的努力集中在肠道微生物群。少即是在肺部微生物群会如何影响抗肿瘤免疫和免疫治疗的反应。

证据表明操纵当地植物的成分可能影响宿主产生免疫反应的能力,可以挂载本地和远端抗肿瘤保护性反应改善免疫疗法治疗的疗效。

到目前为止,几个有趣的临床试验正在试图研究肺部微生物群的作用在LC(表immunotherapy-based治疗的疗效 1)。

临床试验研究微生物群在肺癌患者接受免疫疗法。

ClinicalTrial.gov标识符 标题 条件 研究类型 干预和治疗 估计登记(病人) 主要的结果 二次结果
NCT03688347 微生物在肺癌和其他恶性肿瘤 肺癌及其他实体肿瘤 观察 鼻、皮肤和口腔拭子、粪便收集和微生物群分析 40 识别和比较细菌在给定样本通过一个标准的协议和16 s rRNA扩增子;关联数据样本与病人临床信息总体响应率 关联数据样本与病人临床信息总体响应率
NCT03934827 MRx0518固体肿瘤患者等待手术切除肿瘤 肺癌及其他实体肿瘤 第一阶段 MRx0518 vs。安慰剂胶囊 120年 的安全性和耐受性MRx0518确定通过收集的数量和严重性AEs,节约,生物化学的变化,血液学,尿液实验室结果,生命体征 MRx0518的反应决定了肿瘤标志物的测定;操作系统的患者接受MRx0518与安慰剂相比
NCT03168464 辐射和免疫检查站封锁在转移性非小细胞肺癌(BMS # ca209 - 632) 转移性非小细胞肺癌 阶段1、2 ipilimumab Nivolumab,放射治疗 45 提高组合的奥尔nivolumab / ipilimumab chemorefractory NSCLC和双ipilimumab / RT的奥尔,基于意图将从18%到36% 在外周血细胞剧目的变化与对治疗的反应;血清标记IFN-b CXCL11 sMICA sMICB水平/变化与患者的应对处理;PFS;操作系统;奥尔协会与肠道菌群的变化

vs。:和;AEs:不良事件;节约:严重不良事件;操作系统:总体存活率;非小细胞肺癌:非小细胞肺癌;奥尔:总体响应率;RT:放射治疗;识别:T细胞受体;PFS:无进展生存。

一个持续的观察临床试验( NCT03688347)爱荷华州人类遗传学研究所(爱荷华州,美国)目前正在招募晚期或复发性LC患者(和其他实体肿瘤)启动一个新行免疫治疗,单独或与化疗相结合,有针对性的治疗,或其他免疫治疗药物。

最近,史蒂文森等人隔离和标识 肠球菌gallinarumMRx0518,同桌的革兰氏阳性物种,显示这种细菌菌株的抗肿瘤功效不同的实体肿瘤小鼠模型,包括信用证。MRx0518,更确切地说它的鞭毛蛋白作用于先天和适应性免疫系统显示immunostimulating强劲的属性。的失活导致完全废除TLR5-mediated激活NF - κB ( 66年, 67年]。

基于这些激动人心的结果, NCT03934827,一个单一的中心,开放标签的临床试验,旨在研究MRx0518结合pembrolizumab LC患者和其他实体肿瘤(MD安德森癌症中心的休斯顿,德克萨斯州,美国)。本研究将评估和临床安全性和耐受性的好处MRx0518结合pembrolizumab通过收集不良事件。

此外, NCT03168464介入临床试验在康奈尔大学威尔医学院(美国纽约)旨在评估协会或者与微生物的变化在非小细胞肺癌转移性疾病患者治疗之前失败了至少一个。

虽然这些研究仍处于初级阶段,他们将提供一个有效的检测作用的贡献当地响应中的微生物群免疫治疗药物,另一方面,将提供新的预后生物标记和一个强大的替代工具调节病人的结果。

 5。Gut-Lung微生物群轴

肠道微生物群与宿主细胞之间的交互肠道粘膜发生在几个方面。提供的分子模式(pamp),其肠道微生物群,作为不同的toll样受体配体(通常)在肠道上皮细胞的表面(iec)。pamp不同microbiomal起源,如脂多糖(LPS)或CpG ODN从细菌,或双链RNA病毒,或从寄生虫和真菌毒素可能激活TLR innate-adaptive免疫( 68年, 69年)(图 1)。以类似的方式,也lipoteichoic酸(LTA),革兰氏阳性细胞的主要成分墙似乎函数作为强有力的免疫激活类似LPS激活的信号通路。

越来越多的证据支持的想法之间的动态影响宿主和微生物群。人类健康和疾病之间的细线(绿色)可以由朋友或敌人(红色)微生物群。我们报道的主要细菌,可以负责从一个健康过渡到病理状态。共生的微生物需要成熟,教育,和免疫系统的功能。紧,连续与微生物相互作用的免疫细胞允许学习共生体的区别和致病菌可能影响免疫治疗的治疗。

事实上,免疫系统通过浆细胞和IgA分泌腔的肠道可以调节微生物群人口( 70年]。此外,共生的细菌及其代谢产物(即。,short-chain fatty acids (SCFAs) like butyrate, propionate, and acetate) directly stimulate IECs regulating immune cells. SCFAs might regulate the immune system through regulation of G-protein-coupled receptors (GPRs) and histone deacetylase [ 71年),调节上皮细胞和免疫细胞的功能。其他细胞类型也成为SCFAs的目标,包括单核细胞、树突状细胞、T细胞和肠道上皮细胞( 72年]。

在树突细胞,治疗SCFA丁酸与减少促炎细胞因子il - 12和干扰素的表达式 γ和增加Th2细胞因子的表达 72年]。一些证据表明丁酸可能调节树突细胞的抗原和' T细胞( 73年]。

胃肠道和呼吸道,虽然身体上遥远的器官,是共同粘膜免疫系统的一部分叫gut-lung轴( 74年]。肠道微生物群失调已经涉及到几种肺部疾病。事实上,恢复肠道微生物群的老鼠导致降低肺炎的严重程度( 75年]。

它假设两个微生物群实体之间的双向相声这意味着改变一个隔间可以影响另一个。

这个概念打开可能间接修改肺部细菌组成,代表人口的身体接近肺肿瘤微环境,通过肠道微生物群的修改策略,如粪便移植。

动态串扰两节车厢之间通过直接发生易位的细菌从一个到另一个网站或通过释放进入血液和淋巴系统的bacteria-derived免疫调节分子,影响系统性免疫( 75年- - - - - - 80年]。

大量的微生物群之间的串扰gut-lung轴及其决定性的作用在炎症和肺部感染可能会打开新的治疗和免疫策略。

 6。结论

微生物群和宿主上皮屏障之间的直接交互所需的成熟,教育,和功能的免疫系统影响宿主的健康还免疫治疗的力量来提高抗癌的回应。分子的肠道微生物群和肺之间的串扰和抗癌免疫调节代表一个新颖的研究领域。可能,微生物群可以调节,最终加强免疫反应的促炎细胞因子的释放,代谢物,或核酸,允许microbiota-based选择患者可能受益于特定的免疫疗法的治疗。

然而,根据主机遗传学和微生物群组成广泛不同种族特性以及饮食和饮食习惯。这些变量是与地理位置密切相关,因此需要更深入的临床研究,观察民族多样性以及饮食习惯和环境因素。

这些巨大的差异在不同的基底微生物成分研究人口问题的普遍性microbiome-based发现和推荐考虑更多的地理位置定制的方法( 81年]。因为这个研究领域还处于起步阶段,新的努力是必要的,以确定微生物群的作用在响应免疫治疗药物,并全面说明gut-lung轴及其含义。

 的利益冲突

E.B.收到酬金或扬声器的费用从MSD, Astra-Zeneca, Celgene公司,辉瑞,Helsinn,礼来公司,百时美施贵宝,诺华和罗氏公司;E.B.也收到I.A.S.L.C.研究经费(国际研究协会的肺癌),L.I.L.T.(北方联盟党Italiana每拉许多复样我的肿瘤),基金会Cariverona, Astra-Zeneca,罗氏,开放创新,而不是提交相关工作。从Astra-Zeneca……报告个人费用,礼来公司,百时美施贵宝,勃林格殷格翰的发言,罗氏,默沙东公司,和史Gentili,在提交工作。G.T.拨款和其他Celgene公司报道,诺华,罗氏,Incyte,默克公司Serono和赠款基金会Cariverona外提交的工作。其余作者没有披露。

 作者的贡献

去年coauthorship Tortora和埃米利奥Bria分享。

 确认

贝,G。P。,V。di N., E.D’A. E.V., M.G.F., S.P., G.T., and E.B. are currently supported by the Associazione Italiana Ricerca Cancro (AIRC 5x1000 21052, IG 18599, and IG 20583). E.B. is currently supported by the Institutional Funds of the Università Cattolica del Sacro Cuore (UCSC—Project D1-2018-2019).

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