IL-17与IL-10通过STAT3基因的表达呈负相关肺炎- 感染的小鼠

抽象的

背景．肺炎肺炎（PCP）仍然是免疫抑制个体的常见机会主义感染。目前的研究表明，多种免疫细胞和细胞因子参与了主管防御肺炎(电脑)。然而，IL-17和IL-10在PCP发生发展中的作用尚未阐明。方法．通过ELISA检测来自PCP小鼠的血清中的IL-10和IL-17水平。B10细胞，IL-10的百分比⁺巨噬细胞和IL-10⁺来自IL-17的肺中的T细胞PCP小鼠Th17细胞和IL-17⁺γδIL-10中的T细胞通过流式细胞术检查PCP小鼠。此外，还进行抗体中和检查以阐明PCP模型中IL-17和IL-10的关系。结果．我们注意到感染小鼠血清中IL-17和IL-10水平升高肺炎.此外，IL-17或IL-10的缺乏可能导致延迟清除肺炎还有更严重的肺损伤。我们的数据还表明，IL-17缺乏可提高血清IL-10水平和B10细胞、IL-10百分比⁺巨噬细胞和IL-10⁺PCP小鼠肺部的T细胞。有趣的是，我们也注意到血清、Th17细胞和IL-17水平的升高⁺γδ来自IL-10的肺部百分比卡式肺囊虫肺炎小鼠。使用抗体中和实验，我们发现Stat3基因可能在PCP中的IL-17和IL-10的相互作用中发挥关键作用。结论．综上所述，我们的结果表明IL-17和IL-10在PCP的进展中发挥了保护作用，其负相关可能是由STAT3介导的。

1.介绍

肺炎肺炎(PCP)是全世界艾滋病毒阳性患者肺部感染的主要原因[1那2］．最近，新的免疫抑制剂和化学治疗剂对具有自身免疫性条件，移植和血液学恶性肿瘤的患者的使用借给了PCP的发展。此外，HIV阴性PCP宿主往往具有更高的死亡率，并且具有更令人兴奋的介绍，具有大量呼吸困难，发烧和寒意。此外，HIV阴性患者更有可能需要机械通气[3.-6.］．免疫系统会对肺炎并导致宿主肺损伤。最近的研究表明，多种免疫细胞和细胞因子参与了PCP的发展。这些包括巨噬细胞，Th1细胞，Th2细胞，Th17细胞，B细胞和其他免疫细胞。然而，PCP的发病机制尚未阐明。

肺泡巨噬细胞（AMS）是第一行主体防御肺炎．AMs的关键作用在于能够直接杀死滋养体和包囊，导致适应性免疫应答[7.那8.］．CD4.⁺证明T细胞通过募集和激活效应细胞来在记忆细胞功能中发挥关键作用[9.］．多项研究表明Th1、Th2、Th17细胞在宿主炎症反应中起保护作用。越来越多的干扰素-γ可以衰减肺部伤害肺炎来华的老鼠(10］．Th2细胞缺乏导致PCP小鼠中的持续嗜酸性嗜酸性渗透[11］．在PCP主机中注意到Th17细胞的增加;但是，Ripamonti等人。发现IL-17忍不住消除了肺炎囊肿(12那13］．如今，累积证据表明B细胞可能发挥促进CD4的增殖和激活的重要作用⁺T细胞期间肺炎感染(14］．我们之前的研究也证明了B10细胞在PCP模型中调控Th1/Th17细胞免疫应答[15］．

IL-17是一种组织信号传导细胞因子，可利用保护屏障器官，例如皮肤，肺和胃肠系统[16］．它是重要的促炎细胞因子之一，与多种疾病相关[17那18］．IL-17由Th17细胞分泌，γδT细胞，Inkt细胞和第3组ILC [19］．IL-10是在传染病和癌症期间产生的最重要的抗炎细胞因子之一[20.］．期间肺炎感染，IL-10在降低对病原体的免疫应答，缓解肺部损伤和介导PCP主持人中的B细胞保护需求血缺陷时发挥保护作用[21那22］．一些研究表明，IL-10可以抑制多种疾病的免疫反应[23-25］．然而，未明确阐明IL-17和IL-10的角色。

在本研究中，我们重点研究了IL-17和IL-10的功能及其相互作用肺炎- 摄取的个体。

2。材料和方法

2．1.老鼠

野生型（WT）C57BL / 6小鼠和严重组合免疫缺陷（SCID）小鼠购自北京重要河实验动物科技有限公司（中国北京）。IL-10.老鼠(股票没有。002251)， C57/BL6背景，购自Jackson实验室(Bar Harbor, ME, USA)。IL-17C57BL/6背景小鼠由Iwakura博士(东京大学，东京，日本)提供。实验用小鼠为6-8周龄雌性。它们是在北京朝阳医院动物护理中心的通风笼子中饲养的。所有动物实验均经首都医科大学动物保护与使用委员会批准。

２.２.PCP模型和样品加工

Pneumocystis murina维持在CB17 Scid小鼠中，并使用肺匀浆来获得肺炎上文所述的囊肿[15那26］．使用差异快速（Baxter，McGaw Park，IL）染色肺匀浆后，肺炎囊肿被显微测定。通过脑内接种来制备PCP模型 100年囊肿μPBS的l。感染后连续时间处死小鼠。肺定期酸甲胺银染色证实肺炎感染（补充图。1）.肺炎通过如前所述的实时PCR检测肺部的负担。引物和探针P.．穆拉纳RNA在在线补充中进行了描述。

２.３.流式细胞术

来自组织和血液的细胞与先天细胞特异性的B细胞特异性和特异性面板染色，如前所述[15]，并使用FACSCanto II（BD Biosciences，San Jose，CA，USA）进行分析。在线补充中描述了抗体面板。

２.４.实时聚合酶链反应

STAT3、STAT5、ROR mRNA表达γt，ifn-γ来自感染小鼠的肺中的STAT1，GATA3和IRF4通过实时PCR（RT-PCR）测定。在线补充中描述了引物和探针。

2．5．酶联免疫吸附试验

PCP患者和小鼠的血液离心1000 g获得血清。血清样本中的IL-10和IL-17A根据制造商说明使用ELISA试剂盒(eBioscience, San Diego, CA, USA)检测。

2.6。IL-17和IL-10在体内的中和

C57BL / 6小鼠每周接种两次腹腔内接种两次μg of anti-mouse IL-17A clone 17F3 (Bio X cell, West Lebanon, NH) [27]或200 μg抗小鼠IL-10克隆1b1.3a（生物X细胞，西黎巴嫩，nh）[28］．对照组接受等量的PBS。感染后2周处死小鼠。

2.7。统计分析

采用Prism 5.0 (GraphPad Software, San Diego, CA)进行统计学分析。数据描述为 ．我们通过学生进行统计分析 -测试两组比较。所有假设试验均按0.05级统计学意义进行。

结果

3.1。IL-17A / IL-10水平增加肺炎- 感染的小鼠

ELISA数据显示PCP小鼠的IL-17A水平显著高于WT小鼠的相应血清( vs. 那 那数字1（a））.此外，Th17细胞的百分比来自肺部增加肺炎-感染的小鼠比未感染的小鼠( vs. 那 那数字1（b）).此外，γδPCP小鼠的T细胞比WT小鼠表达更多IL-17A ( vs. 那 那数字1（c））.

我们还指出，来自PCP小鼠的血清中的IL-10浓度高于来自WT小鼠的血清（ vs. 那 那数字2（一种））。FACS数据显示IL-10产生B细胞的显着增加（ vs. 那 那数字2（b）），巨噬细胞（ vs. 那 那数字2（c））和T细胞（ vs. 那 那数字2（d） ）在肺中的百分比肺炎-此外，我们检测了小鼠血液中表达IL-17和IL-10的单核细胞的百分比。结果表明，小鼠血液中几乎没有产生IL-17和IL-10的细胞。此外，我们没有注意到这些细胞百分比的显著差异PCP小鼠和WT小鼠血液中的s（补充图。2）.同时，我们通过气管内接种囊肿建立PCP模型，在我们之前的研究中观察到小鼠肺部严重感染[15］．根据这些结果，我们集中在小鼠肺中的免疫细胞肺炎在下一个实验中感染。

３．２．IL-17、IL-10与清除率相关肺炎囊肿

IL-17老鼠和il - 10用小鼠实验观察IL-17和IL-10在清除率中的作用肺炎．肺炎IL-17来华的和IL-10于感染后1-5周处死小鼠。通过RT-PCR，我们发现在感染3周后，肺炎WT小鼠的负担开始减少。然而,IL-17老鼠和il - 10小鼠表现出延迟清除肺炎在肺部（数字3(一个)和3 (b)）.我们对IL-17进行了肺匀浆染色的血毒素和曙红（H＆E）染色PCP小鼠和IL-10PCP小鼠在2周发射。与WT PCP小鼠相比，IL-17PCP小鼠和IL-10PCP小鼠表现出更严重的肺泡出血和肺部炎症细胞浸润(图)3 (c)和3 (d)）.

3.3。IL-17和IL-10彼此反向相关肺炎- 感染的小鼠

进一步探索IL-17的作用肺炎感染后，我们检测了IL-17肺组织中B细胞、T细胞和巨噬细胞的百分比PCP小鼠和WT PCP小鼠在2 WK Postinfection。结果没有显示出WT PCP小鼠和IL-17之间这些细胞百分比的显着差异PCP小鼠(补充图。3.）.然而，流式细胞术数据显示IL-17产生的B细胞的显着增加（ vs. 那 那数字4.（a）），巨噬细胞（ vs. 那 那数字4.(b))和T细胞( vs. 那 那数字4.（c））来自IL-17的肺部PCP小鼠比野生型PCP小鼠的存活率高。还有T细胞，B细胞和γδ在WT-PCP小鼠和IL-10中检测到T细胞PCP小鼠，我们注意到B细胞减少和增加γδIL-10中的T细胞PCP小鼠(补充图。4.）.接下来，我们进行了实验，研究IL-10是否影响PCP模型中IL-17的产生。和我们在IL-17中发现的相似PCP小鼠，我们指出了CD4⁺T细胞( vs. 那 那数字4.（d））和γδT细胞( vs. 那 那数字4.(e))肺中IL-17的表达高于IL-10PCP小鼠比WT PCP小鼠。

3.4。在PCP小鼠中的IL-17相关基因表达

由于IL-10的肺部，由于IL-17表达的B细胞，巨噬细胞和T细胞显着增加PCP老鼠，我们探讨了IL-10是否会对IL-17相关基因产生影响。RT-PCR数据表明，IL-10的肺部IL-17和STAT3基因表达明显增加PCP小鼠比野生PCP小鼠在2周后的存活率要高肺炎感染。ror的表达γT在IL-10中下调卡式肺囊虫肺炎小鼠。其他相关基因如STAT5、STAT1、GATA3、IFN-无明显差异γ，IRF4，NFκB和IL-6之间PCP小鼠和WT PCP小鼠（图5.（a）和5.（b））。上述数据表明IL-10缺乏可能通过Stat3基因促进IL-17表达。

接下来，我们阐述了IL-17肺组织中IL-10表达和IL-17相关基因的变化卡式肺囊虫肺炎小鼠。我们的数据显示IL-17在肺中上调IL-10和STAT3基因PCP小鼠与26K感染后的WT-PCP小鼠相比肺炎（数字5.(c))。然而,RORγt，stat1，IRF4，IL-6和IFN-γ基因在IL-17中下调此外，白细胞介素-17在其他基因上并没有显著差异PCP小鼠和WT PCP小鼠。因此，STAT3可以在IL-10和IL-17的相互作用中发挥重要作用肺炎s-infected小鼠模型。

3.5。Stat3在PCP模型中的IL-17和IL-10的相互作用中发挥了作用

由于Stat3可以在PCP模型中的IL-17和IL-10的相互作用中发挥作用，我们进行了IL-17和IL-10抗体中和实验肺炎-受感染小鼠（图6.（a） ）。我们在WT PCP小鼠中去除IL-17和IL-10。结果显示，注射抗IL-17单克隆抗体后，表达IL-10的B细胞（图6.（b）），巨噬细胞（图6.（c））和T细胞（图6.（d））在PCP小鼠中显着诱导。此外，在注射抗IL-10 mAb后，STAT3的表达增加和Th17细胞（图6.（e））和IL-17⁺γδT细胞（图6.(f)受感染小鼠肺部的百分比较高。同时，RT-PCR数据显示IL-17和IL-10的缺失均促进了STAT3的表达(图)6.（G））。

因此，STAT3可能在IL-17和IL-10的相互作用中发挥重要作用肺炎来华的老鼠。

4.讨论

越来越多的证据表明，在接受免疫抑制治疗的非艾滋病患者中，PCP仍然是最具破坏性的疾病之一[1］．在PCP主机中研究了多种免疫细胞和细胞因子;然而，难以结论PCP的细胞和分子发病机构。我们的目前的研究侧重于IL-17和IL-10的免疫调节作用肺炎肺炎。

IL-17是炎症细胞因子家族的创始成员之一，IL-17信号转导与免疫病理学和自身免疫性疾病有关[17］．IL-17的促炎作用在许多慢性炎症疾病中对病原体进行宿主防御[18］．IL-17A和IL-17F在各种免疫细胞上起作用，增加产量的促炎细胞因子，如TNF-α, il - 1β，IL-6和粒细胞 - 巨噬细胞菌落刺激因子（GM-CSF）[29］．根据先前的研究，IL-17有两个相反的贡献：其缺陷导致对感染的控制丧失，而其过量生产可能导致一些慢性炎症性疾病[18］．Yen等人的研究。证明了IL-17小鼠更容易感染金黄色葡萄球菌[30.］．Awasthi和Kuchroo发现了IL-17Candida albicans感染的小鼠表现出皮肤病变的更高的真菌负担[31.］．然而，Th17细胞和CD8水平较高⁺IL-17⁺来自患者的血液中的血液中发现T细胞[32.]同时，IL-17在克罗恩病中的作用尚不清楚；在一些研究中，IL-17的产生导致肠道炎症，但在其他研究中也可能起到保护作用[33.那34.］．因此，这些数据表明，IL-17可能在慢性炎症疾病的宿主防御病原体中发挥双重作用。

目前已有多篇关于IL-17在PCP模型中的免疫功能的研究，但这些研究结果并没有明确IL-17的确切免疫调节作用。本研究发现感染PCP小鼠2周后血清中IL-17浓度升高，肺部免疫细胞表达IL-17增多。我们的数据与其他研究者的一些研究一致:Carmona等人发现β-Glucan表面组分肺炎驱动IL-23 / IL-17轴的激活，从而刺激受感染小鼠的Th17细胞免疫力[13];使用裸鼠模型，胡等人。验证了IFN-的缺陷γ促进Th17细胞和IL-17的分化对于PCP中的炎症反应至关重要[35.];Ripamonti等人注意到IL-17⁺γδT细胞和CD4细胞⁺肺中的T细胞在肺炎免疫活性小鼠感染。然而，本研究的数据还证明了IL-17A不是控制的肺炎感染(12]，这与我们现在的研究不一致。我们发现清除了肺炎被推迟在IL-17中与野生型小鼠相比。同样，IL-17的耗尽也不能为真菌驱动的可诱导支气管相关淋巴组织(iBALT)的形成提供实验模型，而iBALT负责炎症反应肺炎受感染小鼠肺部的负担[36.］．本研究重点是在PCP宿主中IL-17的免疫调节作用，结果表明，IL-17在感染的个体升高的水平，并且在清除中是必不可少的肺炎．同时，我们发现在PCP模型中IL-17的消耗导致IL-10的诱导。

白细胞介素-10 (IL-10)长期以来被认为是重要的抗炎细胞因子之一，在感染、炎症甚至癌症的各种模型中已明确确立[20.那37.］．IL-10.小鼠可以发展慢性炎症性肠病[23］．在转基因模型中，IL-10降低了小鼠的能力，将显着的T-或B细胞应答对卵烧，李斯特里亚单核细胞生成和Leishmania进行了抗答：24］．此外，IL-10表达构成抗病毒免疫损害的关键因素[25］．根据这些结果，越来越明显表明IL-10可能在炎症性疾病中具有关键作用。期间肺炎感染后，IL-10下调WT小鼠对病原体的免疫应答，在控制肺损伤中发挥重要作用[38.］．此外，IL-10被证明是在PCP主机中介导的B细胞保护 - 需求血缺陷中发挥作用[22］．在我们以前的研究中，我们注意到B10细胞可以在感染的小鼠中发挥Th1和Th17细胞反应的免疫调节作用[15］．在本研究中，我们进一步研究了IL-10的免疫调节作用。我们注意到IL-10缺乏增加了IL-17水平的比例。这些结果表明，在肺炎感染，IL-17与IL-10相反。在与我们的数据的一致性中，一些调查人员还注意到IL-17和IL-10在炎症免疫中的相互作用。发现缺乏B10细胞的小鼠产生加剧疾病，并存在增加的Th17细胞百分比[39.］．抑制IL-13可以以IL-10依赖方式抑制Th17产生[40]Mavropoulos等人发现产生IL-10的B细胞在银屑病关节炎中受损，并与IL-17和IFN呈负相关-γ生产[41.］．汉森等人。注意到IL-10受到博罗纹Burgdorferi感染后的关节炎IL-17反应[42.］．这些结果表明，IL-10可能在免疫控制中发挥重要作用，并调节其他细胞因子的免疫应答肺炎感染。

接下来，我们检测到IL-17中IL-17相关基因的表达和IL-10卡式肺囊虫肺炎小鼠。我们的数据显示IL-10中STAT3的表达上调卡式肺囊虫肺炎小鼠。有趣的是，IL-17相关基因均下调除了STAT3基因外的PCP小鼠。因此，我们建议通过STAT3基因调节IL-17和IL-10的反向相关性。STAT3是负责将细胞因子信号从蜂窝膜传递给核的重要转录因子之一，从而改变基因表达，例如IL-6，I型和II干扰素受体，IL-10家族受体和IL-12和IL-23家庭受体[43.］．STAT3活化是大量细胞因子通过多种受体类型的下游[44.那45.］．最近的证据表明STAT3在选择性维持前致癌性炎症微环境中发挥了重要作用[46.］．此外，据报道，STAT3在调节病毒介导的前炎症中发挥保护作用[47.]并与多种免疫缺陷的自身免疫疾病相关[48.］．Holland等人发现，在常染色体显性超ige综合征(AD-HIES)患者中发现了编码STAT3的基因突变。此外，这些患者的调节性T细胞和Th17细胞数量减少[49.那50.］．Tangye等也认为STAT3通过影响IL-17A、IL-17F、ROR编码基因的转录，在Th17细胞的发育过程中发挥了关键作用γt，和rorα[51.］．同时，STAT3的激活对IL-10的产生至关重要[52.］．这些数据和我们的结果都表示STAT3可能在PCP模型中的IL-17和IL-10的逆相关中发挥关键作用。

综上所述，IL-17和IL-10在PCP宿主中发挥着关键作用。IL-17和IL-10均可起到保护作用肺炎通过减轻肺损伤和协助清除病原体进行感染。此外，在PCP模型中，IL-17和IL-10彼此呈负相关。我们还注意到STAT3可能在感染期间IL-17和IL-10的相互作用中发挥中心作用，并且可能是未来治疗PCP的新靶点。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

恒莫荣和萧君钱同等贡献了这项工作。

致谢

基金资助:国家自然科学基金资助项目(no。81870004也没有。基金资助:北京市自然科学基金资助项目(KZ201910025031);DFL20150302)。

补充材料

1.补充图1：在2WK后染色的WT小鼠（A）（A）和WT-PCP小鼠（B）的肺的肺肺的定期酸银甲胺染色组织学特征的比较。2.补充图2. IL-17和IL-10血清中来自肺炎感染的小鼠的水平。Th17的代表性流式细胞仪术点和比较（CD4⁺IL-17⁺)细胞(A)和IL-17⁺γδT（γδT.⁺IL-17⁺）来自PCP小鼠和WT小鼠的血液中的细胞（B）。B10细胞的代表性流式细胞术点和比较（CD19⁺IL-10.⁺）（c）和IL-17⁺CD4.⁺T细胞(CD4⁺IL-10.⁺）（d）来自PCP小鼠和WT小鼠的血液。比较由学生的评估 -测试两组比较。 ．反对:控制;卡式肺囊虫肺炎:肺孢子菌肺炎。3.补充图3:IL-17缺乏并不影响CD4的百分比⁺CD8 T细胞,⁺来自PCP小鼠的肺中T细胞，B细胞和巨噬细胞。CD4的代表性流程点和比较⁺T细胞(CD3⁺CD8^-），CD8⁺T细胞(CD3⁺CD8⁺(A)、B细胞(CD3^-CD19⁺(B)和巨噬细胞(CD45⁺F4 / 80.⁺(C) WT PCP小鼠肺组织中IL-17的含量卡式肺囊虫肺炎小鼠。比较由学生的评估 -两组比较检验。4.补充图4:IL-10缺乏影响B细胞和γδPCP小鼠肺中的T细胞。典型的流点图和CD4的比较⁺T细胞(CD3⁺CD8^-），CD8⁺T细胞(CD3⁺CD8⁺(A)、B细胞(CD3^-CD19⁺) (B)和γδT细胞(CD3⁺γδT.⁺(C) WT-PCP小鼠肺组织中IL-10的含量卡式肺囊虫肺炎小鼠。比较由学生的评估 -两组比较检验。（补充材料）

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