微生物群在糖尿病外周动脉疾病中的作用

摘要

糖尿病的血管并发症是一个重大的公共卫生问题。虽然前锋已经作出了许多步骤来定义的原因，并找到最好的治疗方法，问题仍然是至关重要的。近年来，越来越多的证据已经定义微生物和启动，促进和动脉粥样硬化的发展之间的联系，即使是在糖尿病的情况。There is an urgency to develop the knowledge of modern medicine about the link between gut microbiota and its host’s metabolic pathways, and it would be useful to understand and justify the interindividual diversity of clinical disease presentation of diabetic vascular complication even if an optimization of pharmacological treatment has been made or in the case of young patients where hypertension, dyslipidemia, and diabetes are not able to justify a very quick progress of atherosclerotic process. The aim of the present review is to gather all the best available evidence in this regard and to define a new role of the microbiota in this field, from biomarker to possible therapeutic target.

1. 2型糖尿病：慢性低级炎症疾病

2型糖尿病（T2DM）代表慢性代谢疾病，其特征是由于胰腺引起的相对胰岛素缺乏β- 靶器官中的功能障碍和胰岛素抵抗力，随后的高血糖症。由于全世界的流行进步，它已成为全球性的公共卫生问题，也是由于肥胖和久坐生活方式的普遍普遍增加了[1］．事实上，T2DM被认为是一种慢性、低级别炎症性疾病，由长期免疫系统失衡、代谢综合征和/或营养过剩决定[2］．

射证据支持炎症性过程的含义与反常细胞因子的产生和炎症信号传导途径的活化在该代谢疾病的发展[3.-6.］．在20世纪90年代初，Hotamisligil等人。描述了肿瘤坏死因子 - （TNF-）的增加α在脂肪组织中，反之，TNF-的中和改善了外周葡萄糖摄取α在肥胖和糖尿病的动物模型中[7.那8.］．这一发现标志着一个新时代的理解，亚临床炎症过程触发胰岛素抵抗和代谢功能障碍，在T2DM之前。该领域的进展已经认识到在调节炎症过程中先天免疫应答和适应性免疫应答的组成部分[9.］．甚至，Tsai等人。假设T2DM可以被视为自身免疫疾病[10］．此外，T2DM明显与宏观和微血管并发症相关的，所述微血管并发症被认为是炎症过程的表达[11］．特别地，动脉粥样硬化是由炎症反应的复杂过程，该过程是由于许多细胞类型的相互作用和脂肪条纹的相互作用而导致，可以对麦芽斑，斑块稳定化和斑块破裂的抗斑块的脂肪条纹。12］．内皮功能障碍是该过程的早期事件，确定血管稳态的改变，刺激促炎细胞因子的产生[12］．由于线粒体电子运输链产生过量的活性氧(ROS)、细胞内晚期糖基化终末产物的形成、蛋白激酶C的激活和多元醇途径通量的增加，慢性高血糖状况加速了动脉粥样硬化的进展[13］．过量的ROS还通过激活泛素途径，抑制amp蛋白激酶和脂联素的激活，降低内皮型一氧化氮合酶活性，从而增加炎症因子和粘附因子的表达，氧化低密度脂蛋白的形成和胰岛素抵抗[12］．

1.1。糖尿病患者下肢动脉疾病

糖尿病与动脉粥样硬化疾病加速有关，影响大脑、心脏和下肢动脉[14］．因此，糖尿病患者有中风，心肌梗死和截肢[风险较高15］．特别是，外周动脉疾病（PAD），定义为下肢动脉粥样硬化闭塞性疾病，是在2型糖尿病患者的最严重的条件之一。如今，PAD代表对医疗保健和较高的经济负担[一个显著影响的公共卫生问题12］．超过200万人受到影响下肢动脉疾病全球[13[其患病率随着T2DM的患病率而增加，其中一个主要的风险因素[16］．此外，糖尿病患者的PAD有其特殊性，其预后较非糖尿病患者差[17］．临床发作的特征往往严重肢体缺血和坏疽，先进的疾病阶段典型现象，由于这些患者中的过程中疾病的早期阶段和有关的周围神经病变的伴随其存在降低的疼痛感觉有症状的进展差[18］．因此，糖尿病患者处于下肢截肢的风险比没有糖尿病的高[6.那19-21］．此外，糖尿病患者的PAD，糖尿病患者无PAD相比，也有心血管疾病的风险较高[22-25］．尽管病情严重，但与其他糖尿病血管并发症相比，PAD仍是研究最少的[26］．

2.微生物群：最古老的客人

人的机体有几种代谢途径来对抗炎症过程，炎症过程是由外界环境、病原体和内源性氧化因子的不断暴露所决定的[27］．感染导致局部和全身主要炎症的促进因子之一[28］．在后一种情况下，交叉模拟过程的作用[28-31]来自局部原点的系统性血流易位[30.那32-34]已经被证明是远离最初定植或感染部位的系统性炎症负担的起始和促进事件[35］．

具体来说，一些研究加强了两者之间的明显相关性幽门螺杆菌动脉粥样硬化和，被称为斑块炎症过程[28那30.那31那36］．此外，人殖民化微生物的遗传片段（幽门螺杆菌和牙周微生物)已在颈动脉样本中发现[28那37那38]的影响PAD患者，表明粥样硬化斑块定植。此外，其它细菌或病毒已发现定植在粥样硬化斑块（如Chryseomonas那veillonella.那链球菌那巨细胞病毒，人类免疫缺陷病毒，分枝杆菌那Porphyromonas Gingivalis.那Aggregatibacter放线杆菌那Tannerella连翘那fusobacterium核心术，和变形链球菌)[28那39-49］．在间接[隐含的微生物的例子30.那40那41那50.-63.]和免疫系统确定所述动脉粥样硬化斑块负荷的直接活化正在不断增加[30.那64.-67.]确认真正的必要性深刻理解这一主题，因此弥补了对微生物症在动脉粥样硬化中的基本机制的实际知识[68.-71.］．

最近的研究支持感染在炎症负荷基础上的主要作用，这些炎症载荷的基础关注下肢垫中实际可用治疗溶液的结果，例如血管内血运重建程序和主要血管手术。已经在几种不利的结果中证明了细菌活性的影响，例如动脉血管成形术后的再狭窄[41那50.那71.-77.或任何主要的不良心血管事件（MACE）[30.那59.那78.]，是下肢外周动脉疾病患者退出的首要原因[79.］．有人提出了一种有趣的可能解释，即在血管成形术创伤诱导的局部炎症之后，细菌动脉粥样硬化斑块定植作为炎症负担的额外促进因素的作用[80-83.］．两种刺激的总和决定了细胞因子的增加，内皮功能障碍，泡沫细胞的诱导，血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，血小板的动力趋势，以及促炎行为血管外脂肪组织（PVAT）[30.那40那41那51.-58.那60.那62.那63.那84.-86.］．

2．1.的微生物

最近的假设支持微生物群作为人体生物组成部分的互补作用，而不是来自我们周围环境的不可避免和休闲的殖民化。通过增加的研究突出，突出了突出了微生物组，微生物基因组的集合以及完成了基因组特征的可塑性的增加，刚刚介绍并部分地理解了这种互补性并部分地理解。64.］．微生物组是在特定组织中整个微生物群的遗传表征[87.］．它与免疫系统的相声调节和调节针对宿主的免疫反应[88.］．特别是，肠道微生物组在这种调制中起着基本作用，因为它的位置和微生物群。肠道微生物群落主要由phyla组成伯曲面那责任那放线菌那变形菌门，和VerrucoMicrobia［89.]，以不同的比例。Interidividiviarigatiation是通过微生物组的差异和环境因素的差异决定，例如生活方式，饮食，抗生素和药物使用[90那91］．这些大量的遗传数据在调节我们的代谢途径和我们的疾病(如肥胖)中发挥着尚未探索的作用[64.那92那93]及糖尿病[64.那94-99］．在后一种情况下，不同的地理原点会影响肠道微生物组，显示为类似的梅毒群，可以编码呈现不同标记的微生物物种组合物的类似功能[64.那99］．微生物组的可塑性直接受到宿主自身的影响因素的影响，如分娩时新生儿通过阴道通道的定植，或完全独立于宿主的因素，如饮食的变化从母体母乳引入固体食物，每个人出生以来所接触到的卫生水平不同，以及一生中抗生素治疗的使用情况[64.那One hundred.］．

虽然微生物群在大约三年的宿主中变得明确和成人样，但[64.那101[Microbiome仍然通过内源性和外源性因素诱导的表观遗传机制来改变[64.］．

3.2型糖尿病的微生物群和微生物组

动物和人类模型的证据支持肥胖和2型糖尿病与深层肠道失调有关的假设。营养过剩可能是局部改变肠道微生物群和通过粘膜屏障启动全身炎症过程的主要起点之一[102那103］．Qin等人。在T2DM中使用来自T2DM患者的粪便样本进行了第一次偏心组合研究[98］．他们发现T2DM患者只有中度肠道细菌脱泻症。然而，功能注释分析表明丁酸盐产生的下降罗斯氏肠和FACALIBARABARTIUM PRAUSNITZII.，这可能对代谢有益，并增加几种条件致病菌水平。另一项关于2型糖尿病的宏基因组相关研究在欧洲进行，研究对象为绝经后正常、受损或糖尿病血糖调节的女性患者[99］．在这项研究中，Karlsson等人。发现了罗斯氏肠和FACALIBARABARTIUM PRAUSNITZII.受到高度判别，2型糖尿病，而相比之下，中国的队列。作者认为，这两项研究是很大的不同，不仅为不同的测序技术使用，但也为民族和饮食的影响。此外，先前的小型研究发现，2型糖尿病患者表现出更高水平的乳酸菌与非糖尿病患者比较的物种[94，这在中国和欧洲的研究中得到了证实。此外，Zhang等人发现正常人不同于前驱糖尿病患者FACALIBARABARTIUM PRAUSNITZII.和副流感嗜血杆菌T3T1，而Verrucomicrobiaceae.那akkermansia muciniphila.，和梭菌属的sp。SS3 / 4不那么丰富[104］．最后的结果与Qin等人的发现不同，后者描述了减少akkermansia muciniphila.在中国糖尿病患者。但这些结果，建议2型糖尿病患者有肠道微生态失调的证据。对偏差的原因可通过各种混杂因素，例如不同的研究群体，使用不同的测序技术，以及不同的饮食和药物一起使用来确定[105］．

最近的研究表明，乙酸、丁酸、丙酸等短链脂肪酸以及肠道厌氧菌群发酵膳食纤维的最终产物可能是肠道菌群与全身炎症性疾病之间的联系。特别是丁酸盐似乎对胸腺外抗炎调节性T细胞的发育有直接作用[106］．Trompette等。证明喂养高纤维饮食的小鼠具有改变的微生物群，受到过敏气道炎症的保护[107］．它们表明，丙种株调节过敏性炎症，骨髓血液和树突细胞功能。这些发现表明，肠道微生物群产生的代谢物影响肺部血液缺陷和免疫应答。因此，这些微生物消毒剂衍生的产品可能是局部和全身免疫/炎症产生的重要参与者。根据之前提到的研究，在T2DM患者中观察到SCFA的生产，特别是丁酸盐的改变可能在低级炎症的发展中具有关键作用[105］．

在代谢综合征的发展的另一个重要作用已被证实为模式识别受体，如Toll样受体5（TLR5），有助于抵御感染[在肠粘膜表达的先天免疫系统的一个组成部分，一个108］．TLR5缺陷小鼠表现出褐斑，发育高脂血症，高血压，胰岛素抵抗和肥胖，以及改变的微生物群。有趣的是，将肠道微生物群从TLR5缺乏小鼠转移到无菌小鼠导致代谢综合征。这些数据与先天免疫系统支持肠道微生物瘤的串扰，并表明该联系的改变对于代谢综合征的发展至关重要。此外，研究表明，肠道衍生的内毒素 - 脂多糖（LPS）-Might参与在T2DM中观察到的慢性炎症。Cani等人。描述了高脂肪饮食（HFD）增加了肠道微生物群的LPS含量，并导致代谢内毒血症[95］．他们观察到皮下注射LPS小鼠的胰岛素抵抗和肥胖情况与喂食高脂食物后相似。肠道菌群失调可能增加革兰氏阴性菌LPS的产生，导致代谢内毒素血症和低水平炎症，这可能导致胰岛素抵抗和T2DM的发展[12］．

3.1。动脉粥样硬化中的微生物群

已经观察到微生物在非特异性炎症机制中的明显促进作用，支持微生物群在人体的全身代谢过程中的积极参与。在该碱基的“炎症”的基础上，存在几种方法，例如水生介质过量介质（C-反应蛋白（CRP）;白细胞介素18（IL18），IL1β、白细胞介素6;和肿瘤坏死因子-α)，黏附分子(血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1)的过度刺激表达[28那30.那40那41那50.那85.那109]生长因子和PVAT衍生的adipokines的合成和释放，ROS，激素（皮质类固醇和性激素）和游离脂肪酸，以及对自主神经系统的细胞因子相关的直接影响[28那60.那62.那63.］．后一种现象被称为神经内分泌 - 免疫串扰，最终引起稳态不平衡，引发和促进高血压，胰岛素抵抗，糖尿病，低密度脂蛋白，血浆甘油三酯，血浆甘油三酯，高密度脂蛋白的改变水平- （HDL-）胆固醇[28那110-112]和确定LDL-胆固醇氧化的氧化分子的升高，随着动脉粥样硬化斑块不稳定性和进展的恶化[28那113那114］．

血管壁的细菌定植/感染可能通过激活局部，最终系统性免疫应答的动脉粥样硬化的发病机制[115］．这一过程可累及每一血管壁层(内膜、中膜和外膜)[28］．内膜层上的可能的感染的主要作用是血管内皮功能障碍的诱导与血管舒缩功能，血栓性并发症，以及起始和动脉粥样硬化进展[所得失调28］．有几行的证据表明，细菌感染激活由上冯维勒布兰德因子具有刺激作用的因子VIII的血小板的结合和与纤维蛋白原血症状态相关联[116那117］．

中膜层感染可影响VSMC功能及参与血压调节、血管腔、剪切应力调节的结缔组织[84.］．外膜层由外膜致密和外膜脂肪，上述PVAT [的118］．PVAT最近被定义为最广泛的内分泌组织，人类拥有的[62.］．它产生脂肪因子、激素(皮质激素和性激素)、细胞因子(TNF-α， IL6, IL8)，生长因子(内脏脂肪素，血小板衍生生长因子- bb，转化生长因子-β），和其他物质，例如ROS，一氧化氮（NO），硫化氢（H₂S)、游离脂肪酸和纤溶酶原激活物抑制剂1型[28］．这些物质调节炎症，血管反应性，和血管平滑肌细胞的生长，增殖和迁移在脉管系统中的相邻层[84.］．细菌感染可改变PVAT功能[28］．

延长的研究证明是牙周细菌的关联，例如Porphyromonas Gingivalis.那Tannerella连翘那普氏菌媒介物那Aggregatibacter放线杆菌那Treponema德尼西拉那普氏菌nigrescens那fusobacterium核心术那eikenella腐烂那Parvimonas micra.，和弯曲杆菌rectuS和心血管疾病[33那34那119］．通过Tapashetti等人所进行的研究。显示出更高的CRP血浆水平和更大的平均颈动脉内膜 - 中膜厚度（C-IMT）在慢性牙周炎的患者比健康牙龈[值119］．Kosaka等人。发现较高水平的唾液炎性细胞因子与牙周病有关。其中，更高的唾液IL6和TNF-α与牙周病和颈动脉粥样硬化的强度呈正相关[120］．在陈等人进行的病例对照研究中，牙周性细菌是由主动脉吸毒和/或股骨头造质症闭塞病患者获得的25（52％）动脉粥样硬化样品中的13个[121］．这些结果证实，牙周炎增加有PAD的五倍的风险，并增加血清IL-6和肿瘤坏死因子相关α浓度。

的微生物的重要性，新的证据多方面人体代谢网络中不断发现作为证明的减少的患病率真细菌和Roseburia在已经进行了动脉粥样硬化的患者的肠道微生物群中，具有相反的流行模式Colinsella［28那64.］．此外，在受糖尿病影响的患者中发现了不同的肠道微生物A组合物[98]和动脉粥样硬化，给基础假设由一个可能的肠道菌群生态失调引起的动脉粥样硬化过程[28那122］．在喂食高脂饮食的小鼠中观察到动脉粥样硬化斑块的尺寸和脂质含量增加[111那123是由定殖微生物作用介导的脂质修剪失衡的一个有趣的例子。Chen等人已经证明幽门螺杆菌在c-IMT增加的受试者中，免疫球蛋白G (IgG)和血清IL18显著升高[85.］．这一证据表明两者之间存在积极的联系幽门螺杆菌il - 18介导的亚临床颈动脉粥样硬化。此外，慢性心脏病伴Cag a阳性感染患者的冠状动脉粥样硬化幽门螺杆菌由脂质代谢与LDL-胆固醇氧化负担之间的不平衡有关的感染解释，其加重证明了动脉粥样硬化斑块的进展和不稳定性[28那124］．根据其微生物组合物，通过在特定患者中观察到的微生物症和宿主代谢之间这种优雅串扰的重要性。的确，存在Chlamydia肺炎这些患者的血液和斑块被定义为高胆固醇血症诱导的动脉粥样硬化的启动子[111这可能是血管成形术后再狭窄的一个原因[28那125那126］．对预后的微生物影响的另一个例子可能是脑卒中严重程度的证据Chlamydia肺炎c-IMT增加的血清阳性患者[124那127那128］．

几个数据表明，由牙周或肠道微生物引起的感染对我们的内分泌系统直接影响PVAT，对垂体 - 寄生作用，具有可引起高血压，胰岛素的自主交感神经系统和代谢稳态的可能导出的失衡。外周抗性，T2DM，LDL-胆固醇和甘油三酯的增加，随着ROS过产的氧化负担和再狭窄现象的降低，降低了HDL胆固醇，以及再狭窄现象[28那84.］．此外，泄漏的肠道现象，允许细菌片段的血流易位和直接动脉粥样硬化斑块殖民化[28那64.可以促进几个过程，包括神经免疫串音[28那40那41那51.-56.那58.，巨噬细胞特异性逆向胆固醇转运过程调控[28那129-131]，以及许多疾病的发展，如肥胖和2型糖尿病[28那64.］．

此外，观察到，糖尿病患者的LPS基线血浆水平高于健康对照组，丁酸盐的细菌的低普及率（例如，Roseburia和粪便杆菌SPP。）以抗炎能力而闻名[64.那98那99］．

粥样硬化斑块过氧化是促进巨噬细胞，这成为泡沫细胞内LDL-胆固醇积累必不可少的。这些细胞促进创建inflammasomes的上调细胞因子的过量产生[111那132和黏附分子的过度表达[111那133］．具体而言，它已被记录在内Porphyromonas Gingivalis.在促进低密度脂蛋白氧化和金属蛋白酶引起的斑块不稳定和破裂中起主要作用，是过氧化的启动和促进因子[111］．Porphyromonas.也参与了腹主动脉瘤的进展[28那134]，并通过细胞因子和金属蛋白酶的全身性炎症状态诱导内皮激活或功能障碍[111那135-140］．为了支持这一证据，有一个暗示实验表明了效果Porphyromonas Gingivalis.用高脂质饮食喂养的小鼠注射，其中观察到动脉粥样硬化斑块厚度和其脂质含量的增加[111那123］．同样，在注射后发现了一种高胆固醇血症诱导的动脉粥样硬化过程Chlamydia pneumophila.［111那141］．

最后，肥胖，现代社会中不断增长的问题，与宿主殖民聚类微生物生物分享其发病机制和自然历史的一部分，发现几个患有微生物代谢影响的会议点。一个特征责任/伯曲面在肥胖患者中发现，一旦患者经历了体重减轻，他们会惊奇地恢复到正常比例或瘦样比例[64.那92］．

一些证据正在扩大我们关于微生物群及其代谢组对我们的代谢系统不可避免的影响的知识和信念，理解这一复杂的网络是引入新的治疗手段和预防方案，以减缓甚至阻止动脉粥样硬化及其临床表现的进展，如下肢PAD等强致残性疾病的绝对优先事项。

３．２．经皮血管成形术后再狭窄:微生物群的可能作用

血管成形术被证明是治疗糖尿病性下肢PAD的最有效的非医学治疗方法之一，人们错误地认为通过支架动脉获得血管腔扩大而不是简单的球囊血管成形术。最近的一项研究表明，血管内血管重建支架植入术治疗的动脉管腔扩大的损失是由血管内膜增生引起的，这种增生进行性地减少了血管管腔，并决定了治疗的血管段再狭窄[80］．

这种增生现象的影响是支架内再狭窄，这是一个由细胞过多和低凋亡率引起的局部过程[142］．

这种证据值得一个值得注意的科学共鸣，因为根据收集的数据，肠道相关的全身炎症负担可以涉及新内膜增生，可能涉及含有支架的微生物殖民，作为进一步的促进因子[142］．

In addition, different innate anatomic-functional characteristics of the arterial samples obtained from different body districts (e.g., the coronary artery and internal iliac artery) have been observed, suggesting an emergent necessity for new target-specific endovascular revascularization procedures and major vascular surgery for the PAD-affected population, rather than a translation of nonmedical treatments from the better-known coronary district to a totally different scenario as PAD [72.那143那144］．

最后，越来越多的细菌，在再狭窄机制的基础相关联的炎症在动脉粥样硬化过程中，被发现（例如，幽门螺杆菌那Chlamydia pneumophila.）.这一证据可能引入针对支架内再狭窄的新治疗方案，如在已使用的添加到支架内的抗增殖因子(如雷帕霉素)的基础上添加微生物特异性抗生素[28那76.]或邻近的血管外组织抗生素注射治疗，以期预防内膜增生和支架内再狭窄[28那71.］．

4.代谢物：从废物到生物标志物

由于医学研究人员关注人体多层定殖微生物菌群膜的代谢产物，提出了一个新的有趣的场景。代谢产物在调节宿主炎症过程，进而在PAD等动脉粥样硬化临床表现中的作用被定义为比产生微生物本身更为重要和深刻[145那146］．

越来越多的研究通过研究色氨酸（TRP），昆仑素/色氨酸（Kyn / TRP）比，吲哚磺酸盐，对甲酚磺酸盐（PCS），海鲜酸（HA），吲哚-3-来丰富关于肠道代谢物的知识羧甲醛（I3a），吲哚3-普遍（I3P），h₂S，苯乙酰谷氨酰胺及其对动脉粥样硬化现象的影响[147]，如患者受到高级别严重动脉粥样硬化的患者的垫子，其特征在于颈动脉血流动脉静脉室狭窄，其针对胚胎切除术，丧失跛行或临时肢体缺血进行血管内血运重建程序或“消解”手术截肢在非吞噬垫中[145］．具体来说，色氨酸的消耗决定了应激途径转导信号的过度激活[145那148在炎症陈述中发现了kyn / trp比率的升高值，包括验证与术说明的感染。此外，在无菌小鼠中观察到kyn / trp比率的低值，其在用于第一个同一小鼠的第一次定殖的情况下具有这种关系的有趣相反的趋势[145那149那150.］．关于肠道微生物代谢产物的数据正在不断发展，有几个例子表明它们对宿主稳态的影响;例如，已观察到吲哚磺酸在VSMC功能障碍、血管钙化和动脉增厚中发挥积极作用[145那151.］．已经证明，PCS与心血管死亡呈正相关[145]，而HA对血管手术后心脏事件有影响作用，并与踝肱指数(ABI)部分显示正相关，ABI是pad患者高级别动脉粥样硬化的公认近似值[145］．

为了支持表明数据，显示肠道微生物代谢物在启动和促进垫过程中的越来越作用，吲哚，TRP，I3P和I3a之间的负关系以及高等级的颈动脉狭窄，致残跛行和临界肢体缺血（CLI）已被定义[145］．与此同时，在晚期动脉粥样硬化组中，3-羟基蒽醌的基线血药浓度和kyn/trp比值均较高。明确表明血浆色氨酸浓度如何极大地降低疾病进展到晚期的易感性和风险[145］．同样，在ABI指数较高的患者中也可检测到吲哚、i3p、i3a和HA水平的升高，而另一方面，ABI指数与高水平的3-羟基氨基苯甲酸和高kyn/trp比值之间存在负相关[145］．

三甲胺n -氧化物(TMAO)值得特别描述和关注。最近，它被定义为MACE的独立危险因素[129那152.-157.］．三甲胺（TMA）是源自胆碱的微生物代谢的肠道微生物群代谢物，并以许多种类的食物为自由胆碱，或作为几种化合物的一部分，例如甜菜碱，L-肉碱衍生自食物[152.那153.，以及在蘑菇、豆类和动物的肝脏和肾脏中发现的麦角硫氨酸[152.］．TMA从肠腔吸收后进入血液循环，到达宿主肝脏，肝黄素单加氧酶在此产生TMAO [152.］．这种代谢物的兴趣来自于高水平TMAO之间观察到的阳性关系，并显着增加动脉粥样硬化的风险[129那152.-154.那158.那159.］．TMAO的血浆水平是通过饮食具有在升高的脂肪含量的饮食，西方饮食的情况下的更高的血浆浓度，和红肉消费[影响152.那153.那160.-168.］．另一方面，在遵循低蛋白饮食的慢性肾病患者中检测到的检测结果较低[152.那169.］．肾小球过滤速率起到具有逆比例的TMAO血浆浓度的确定因子;因此，在肾移植后减少肾脏过滤能力和健康患者样含量的恢复的情况下，TMAO水平增加[152.］．

已经证明，许多人的肠道定殖细菌能够产生TMA增加TMAO血药浓度（链球菌Sanguinis.那Desulfovibiro Alaskensis.那Desulfovibirio Desurcuricans.那acinetobacter那沙雷氏菌属那大肠杆菌那citrobacter那肺炎克雷伯菌那普罗维登西亚那志贺氏杆菌那achiomobacter那Sporosorcine属于尺寸沉重那放线菌［152.那170.]）。相比之下，属于的细菌拟杆菌门不能产生TMA [的152.那166.］．

TMAO的特点是证明改善我们对这种代谢物知识的重要性。事实上，已经描述了若干关于产生宿主性失调的几项责任，例如内皮功能障碍，氧化应激状态促进，促炎细胞因子的过度表达，以及与炎症生物标志物的阳性关系，T2DM发病率和慢性肾病[152.］．

此外，TMAO对于解释部分脂质平衡和清道夫受体(CD36和清道夫受体A类1型(SR-A1))的增加似乎至关重要，有助于泡沫细胞内脂肪堆积的增加，这是动脉粥样硬化斑块进展的基本事件[129那152.那171.］．含有黄素的单氧基酶3（FMO3）已被声明在TMAO中转化TMA的肝酶最有效，其活性与TMAO的较高血浆水平正相关。FMO3激活和衍生的高水平TMAO与反向胆固醇运输的改变严格相关[152.那172.]，促进高血糖和高脂血症（定义为非常低密度脂蛋白 - （VLDL-）和LDL-胆固醇的水平增加）[152.那159.那172.]，TNF-α向的过表达α，IL6，CRP [162.那167.和胰岛素抵抗[152.那159.]，最后促进动脉粥样硬化[129那152.-154.那158.那159.］．因此，TMAO被证明是宿主代谢与炎症过程失衡的独立影响因素。此外，它被定义为可传播的动脉粥样硬化易感性因子[160.］．

进一步的研究已经进行，以了解TMAO的临床意义。事实上，这种代谢物的血浆水平升高对稳定PAD患者的5年全因死亡率具有预测作用[161.］．这方面的证据基本上可以导致建立一个新的预后可测量的血液标记通过检测，以提高患者的分层评估谁应该得到特殊的饮食补充剂或药物治疗[152.那153.那173.-175.］．

此外，TMAO被认为是MACE未来风险和卒中、心肌梗死和死亡发生率增加的一个相当精确的预测因素[129那152.-156.那160.那176.-178.］．这种代谢物也与语法分数I和II的正相关（血管造影分级工具，以确定冠状动脉疾病的复杂性，其高价值与经过多血管的患者的心脏死亡率和均匀，具体而言，无保护的左主要冠状动脉干预）即使在调整传统风险因素[160.］．

5.治疗干预措施

在临床实践中提出的第一个治疗建议之一是用自我抗原诱导口服耐受性，能够减少由交叉拟态现象引起的炎症负担[72.那179.那180.］．另一个有趣的提案，这更加成功，包括饮食补充免疫调节剂，抗炎和含有食物的抗血管生成分子，例如摄入的儿茶素和EpigallocateChine-3-gallated。令人惊讶的是，减少了Porphyromonas Gingivalis.- 受牙周炎影响的患者的细胞因子产生已亮相，在新的治疗方案中寄予离散希望，以预防和减少动脉粥样硬化过程[181.-185.］．

额外的新治疗可能是粪便移植或来自贫肠的肠道微生物生物移植，其被描述为一种降低胰岛素抗性的有希望的治疗，并增加丁酸丁酯的微生物液[64.那186.］．

此外，考虑到有关TMAO的数据，新的治疗方案可能包括多因素降低TMAO血浆水平，例如，通过靶向TMAO产生菌的肠道微生物[152.或降低TMA向TMAO转化的FMO3酶活性[152.］．另一种选择是改变饮食习惯[152.那187.]，但不可能根据它们的营养重要性来减少肉碱和胆碱的摄入量[152.];因此，鼓励食用富含心脏保护分子的海鱼是有用的，比如ω3 - 多不饱和脂肪酸（己酰亚苯甲酸（EPA）和十二碳六烯酸（DHA）），其涉及血糖耐受性受损的改善，在减少脂肪组织诱导的炎症中，减少单核细胞化学蛋白-1（MCP）-1 / ccl2），并且在IL10的增加[152.那165.］．

其他可能的解决方案是引入新的有效益生元素（所有刺激有益细菌生长的不可遗传的食物）[152.那188.]和益生菌（促使特定的细菌菌株如乳酸菌paracasei)[152.那189.］．也有人建议使用抗生素来消除产生氧化三甲胺的微生物[152.那155.］．进一步的治疗方案是使用口服非吸收性粘合剂去除氧化三甲胺或其前体[35那170.];TMA前体的抑制，例如，通过3,3-二甲基-1-丁醇（DMB）（含有醋酸醋，红葡萄酒，特级初榨橄榄油和葡萄籽油），这是竞争的胆碱的类似物并抑制胆碱-TMA-lyase [152.那190];以及对TMA生物合成酶的抑制[152.使用膳食补充剂，例如吉诺斯蒙奇媒体［168.]（在中国用于治疗高脂血症和肥胖症关联到一个还原TMAO电平的草药产品）或甘草（根乌拉尔甘草）与衍生物的共施用乌头carnichoelii根 [191.］．最后，已经表明，Enalapril能够促进TMAO的肾脏排泄[152.那175.］．

5.1。抗生素的作用

寄主生物和定殖微生物之间的紧密联系已经被证实，科学界不断地试图收集关于这种相声的新证据，以发现新的治疗方法和管理疾病自然史的结果。

迫切需要战斗垫子如垫子，如垫子呈现出新的挑战，例如通过可用来源实现心脏保护治疗溶液。如今，已经证明了使用肠道微生物的可用局部调节剂，例如抗生素和益生菌，这是生物学不同器官（如心血管系统）的有效保护因素[192.］．质谱法允许研究微生物的外源性影响因素和衍生代谢组的革命性管理[192.那193.]和代谢范例/图案被检查的情况下和无菌控制[之间比较许可证192.那194］．

抗生素和益生菌的口服给药成为充分理解人体微生物在我们代谢途径中的作用的关键。事实上，直接调节肠道微生物组成可以间接决定心血管保护作用的显著性;另一方面，在冠状动脉循环中局部注射相同的抗生素与无效的心脏保护结果有关。这些证据的支持,在林的审判et al .,一群老鼠premedicated万古霉素单独或结合使用抗生素(链霉素、新霉素、杆菌肽和多粘菌素B)显示减少诱发冠状动脉缺血坏死心肌后,与对照组相比相同的药物治疗,直接注入冠状动脉循环。令人惊讶的是，从苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸中提取的代谢物，在足够的浓度下恢复预处理血清水平，会导致心肌保护作用的丧失，而心肌保护作用的定义是坏死组织面积的缩小[192.］．值得注意的是，使用的抗生素未被吸收并且无法到达血液，确认完全间接的心脏保护机制。对肠道微生物组成的直接影响导致减少Clostridia和一个崛起Bacilli.和变形菌门在万古霉素治疗组中，虽然它提出了减少Bacilli.没有影响Clostridia和变形菌门在用抗生素混合物治疗的组中[192.］．这一证据产生了一个新的假设:心脏保护主要来自于由复杂的细菌组成和相互关系衍生的代谢组的修改，而不是特定的门。循环代谢物和细胞表面受体之间的相互作用可能突变细胞存活途径的转导信号，导致较差的心血管结果而不是所检查的治疗组，或者它们可以在线粒体功能障碍中暗示恶化不良事件的演变［192.那195］．

令人鼓舞的数据来自对可能的牵连细胞信号传导途径的理解，例如JAK2活动[192.那196];吡唑嘧啶在Src家族蛋白激酶中的作用[192.那197那198];的TGFβ介导的反应(192.那199];真菌代谢物Wortmannin对雷帕霉素（M-TOR）哺乳动物靶标，磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸三磷酸三酶（PI-3）激酶超家族的乳腺靶效果;和其他值得进一步研究的细胞转导迹线/路径。

口服给药抗生素对诸如心血管系统等偏远器官的既定保护作用表明，有效降低血管成形术，支架或旁路与移植物处理的血管的风险。通过饮食中的纤维结肠细菌发酵的短链脂肪酸的生产影响了VSMC的功能，该原理负责血管再狭窄现象的原理[142］．未来将依赖于标准化的抗生素或益生菌给药作为治疗和止血血管内血运重建程序失败的保护因素，其实际上仍然是下肢垫中的主要治疗选择。

此外，口服万古霉素影响宿主的肠道菌群组成，以最小的系统吸光度为代价，显示所属革兰氏阳性菌相对减少尺寸沉重并减少丁酸钠的血浆水平[142那200.那201.的增加拟杆菌门/责任和革兰氏阴性的上升变形菌门［142］．结果是丁酸钠的革兰氏阳性产生物相对减少，证明万古霉素治疗组中预期的主要内膜增生，如果通过饮食补充恢复丁酸钠的血浆浓度，则消除了同样的效果，尽管同时给药万古霉素。这证实了丁酸钠在VSMC上的抗增殖和抗迁移特性[142］．

5.2。益生菌在糖尿病性PAD中的作用

益生菌在糖尿病外周动脉疾病的治疗中具有重要作用。使用它们的基本原理是基于口服微生物补充的效果，它显示了肠道微生物组成的直接改变，这可能是针对这类患者中发现的生态失调的进一步干预[68.］．

益生菌被揭示在定殖微生物的保护组合的选择的抗生素治疗的互补作用。事实上，他们的全身影响出现有效改善由降低胆固醇血浆水平的血脂紊乱，增强抗氧化LDL-脂蛋白阻力，诱发糖尿病的控制[胰岛素抵抗的发病下降202.-204.］．

当代管理ω3脂肪酸进一步赋予益生菌对宿主代谢的影响，以脂质对照，胰岛素抵抗和炎症反应的优异结果[202.那205.-207.］．

许多替代方案已经被提出作为可能的益生菌治疗，特别是益生菌VSL＃3（VSL Pharmaceuticals Inc.，劳德代尔堡，FL），这是显着的有趣的。它包含三个菌株双歧杆菌（b . longum那b .对象，和B. Breve.），四种菌株乳酸杆菌（l .嗜酸的那L. parac醛酶那l . delbruceckii无性系种群。Bularius.，和L. plantarum.）和一个菌株链球菌唾液酸唾液酸无性系种群。termophilus。在使用VSL＃3期间观察到的结果证实了其在垫的药理治疗中引入的有用性，进一步赋予了添加所获得的有益效果ω3脂肪酸作为膳食补充剂。通过益生菌VSL＃3的给药，已经描述了对宿主代谢的有趣调制，例如IL1，TNF-的适度降低αil - 6是炎性动脉粥样硬化的主要相关细胞因子。此外，高密度脂蛋白胆固醇水平增加;降低甘油三酯、低密度脂蛋白和VLDL脂蛋白水平;空腹血糖和动脉粥样硬化指数降低;粪便样本中微生物的显著改变也被证明[202.］．

有效的危险因素控制是糖尿病性PAD医疗管理的基础，而在膳食中添加益生菌可能成为改变这种慢性、致残性和进行性疾病的自然史的新手段。然而，有必要发现补充微生物的新组合，关注它们对系统代谢的有益特性。尊重益生菌中所含物种的选择也很重要，因为有一些微生物菌株在代谢谱调节中没有表现出有效的能力，例如Lactobacillus rhamosus那乳酸杆菌Fermentum，和嗜酸乳杆菌，均被观察到对改善血脂控制无效[202.那208.-210.］．

此外，添加益生元，以先前描述的益生菌治疗的呈现进一步有趣的结果，如血浆胰岛素的减少与胰岛素抵抗的相应改善，降低总胆固醇和LDL胆固醇水平，并且减少甘油三酯，伴有HDL的血清水平的升高。此外，炎症状态的改进已经描述由于CRP，IL1的降低β和肿瘤坏死因子-α血浆浓度。此外，在共生基团中，益生菌和益生元补充的人，计数乳酸杆菌较高，数量大肠杆菌粪便大肠菌群较低[211.］．

图中报道了涉及肠道微生物群和垫之间的连接的直接和间接效果的概述1。

6。结论

近年来，越来越多的证据记录了肠道微生物群和糖尿病垫之间的关系。受T2DM和垫影响的患者中使用抗生素的使用非常频繁，因为它们经常遭受下肢的受感染溃疡。这可以代表第一类干预：以一种方式选择抗生素疗法，以一种方式调节肠道微生物群代表一个重要目标。此外，还使用益生元和益生菌的使用，可用于改变微生物群的组成和有害代谢物的产生，代表了另一个研究领域。最后，考虑到精确药物，研究基于抗生素，益生元，益生菌和靶向饮食的个性化治疗可以为治疗糖尿病垫提供新的治疗仪器。

利益冲突

提交人声明他们没有竞争利益。

作者的贡献

所有作者都阅读了这篇论文并同意可以发表。

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2019年健康与疾病中的微生物群和免疫系统相声

摘要