心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi 10.1155 / 2019/4128682 4128682 评论文章 微生物群的作用在糖尿病外周动脉疾病 http://orcid.org/0000 - 0001 - 7449 - 657 x Biscetti 费德里科• 1 2 纳德拉 伊丽莎白。 1 2 切 安德里亚·达·芬奇 1 2 http://orcid.org/0000 - 0002 - 7913 - 8576 血小板 拉斐尔 1 3 Flex 安德里亚 1 2 3 弗里茨 Jorg 1 基金会亲自到大学a Gemelli IRCCS U.O.C.我们正在e Malattie Vascolari 罗马 意大利 policlinicogemelli.it 2 意大利Cattolica del Sacro库雷 实验室的血管生物学和遗传学 罗马 意大利 unicatt.it 3 意大利Cattolica del Sacro库雷 罗马 意大利 unicatt.it 2019年 8 5 2019年 2019年 04 01 2019年 01 04 2019年 14 04 2019年 8 5 2019年 2019年 版权©2019费德里科•Biscetti et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

血管并发症的糖尿病代表一个主要公共卫生问题。尽管许多步骤已经定义的原因和找到最好的治疗方法,这一问题仍然是至关重要的。近年来,越来越多的证据定义微生物群之间的联系和起始,晋升,在糖尿病和动脉粥样硬化疾病的演变,甚至场景。有一个紧急发展现代医学的知识对肠道微生物群之间的联系及其宿主的代谢途径,这将有助于理解和解释个人间的多样性临床疾病的糖尿病血管并发症,即使取得了优化药物治疗或在年轻患者中高血压、血脂异常、糖尿病不能证明动脉粥样硬化过程的快速进步。目前的审查的目的是收集所有可用的最佳证据在这方面和定义一个新角色的微生物群在这个领域,从生物标志物可能的治疗目标。

 1。2型糖尿病:一种慢性低度炎症性疾病

2型糖尿病(T2DM)病人体内是一种慢性代谢性疾病的特点是由于胰腺胰岛素相对不足 β在靶器官细胞功能障碍和胰岛素抵抗,顺向高血糖。它已成为一个全球性的公共卫生问题,因为全球流行的进展,也造成越来越流行的肥胖和久坐不动的生活方式( 1]。事实上,2型糖尿病是一种慢性低度炎症疾病由长期免疫系统失调,代谢综合征,和/或营养过剩 2]。

紧急证据支持炎症过程的含义与异常的细胞因子和炎症信号通路的激活在代谢性疾病的发展 3- - - - - - 6]。在1990年代初,格等人描述增加的肿瘤坏死因子(TNF) α在脂肪组织,相反,一种改进的边缘与中和TNF -葡萄糖吸收 α在肥胖和糖尿病的动物模型 7, 8]。这一发现标志着一个新时代的理解,亚临床炎症过程引发胰岛素抵抗和代谢障碍,这之前2型糖尿病。进步在这个领域公认的组件的先天和适应性免疫反应调节炎症过程( 9]。甚至,蔡等人推测,2型糖尿病可能被认为是一种自身免疫性疾病 10]。此外,2型糖尿病显然是与宏观和微血管并发症有关,被认为是炎症过程的表达( 11]。特别是,动脉粥样硬化是一个复杂的过程产生的炎症反应损伤与许多细胞类型之间的相互作用和脂质条纹的形成,可能进步粥样斑块,斑块不稳定,和斑块破裂 12]。内皮功能障碍是这个过程的早期事件,确定血管内稳态的改变,它刺激促炎细胞因子的生产( 12]。慢性高血糖条件加速动脉粥样硬化的进展,因为生产过剩的活性氧(ROS)的线粒体电子传递链,形成胞内先进的糖化结束产品、蛋白激酶C的激活,多元醇途径通量的增加( 13]。过量的活性氧还增加炎症和粘连因素的表达,氧化低密度脂蛋白的形成,和胰岛素抵抗通过激活泛素通路,抑制AMP-protein激酶的活化和脂联素,减少内皮一氧化氮合酶活性( 12]。

1.1。在糖尿病患者下肢动脉疾病

糖尿病与加速动脉粥样硬化疾病影响大脑,心脏,下肢( 14]。因此,糖尿病患者有更高的风险中风,心肌梗死,截肢( 15]。特别是,外周动脉疾病(PAD),定义为下肢动脉粥样硬化闭塞性疾病,是一种最严重的二型糖尿病患者的状况。如今,垫是一个公共卫生问题与医疗和高经济负担[产生重大影响 12]。超过2亿人受到影响与下肢动脉疾病在世界范围内( 13),及其与二型糖尿病的患病率,发病率增加的一个主要危险因素( 16]。此外,垫有特殊特性和糖尿病患者比非糖尿病的患者预后差( 17]。临床常表现为危重肢体缺血发作和坏疽,先进的典型表现疾病阶段,由于缺乏症状的患者在疾病的早期阶段和他们减少疼痛感的说法与相伴出现周围神经病变( 18]。因此,糖尿病患者下肢截肢的风险比那些没有糖尿病( 6, 19- - - - - - 21]。此外,糖尿病患者垫,与之相比,糖尿病患者没有垫,也心血管疾病的风险更高( 22- - - - - - 25]。尽管其严重性,垫仍是研究最少比其他糖尿病血管并发症( 26]。

 2。微生物群:最古老的客人

人类有机体拥有多个代谢途径来对抗炎症过程由连续博览会外部环境和病原体和内源性氧化因素( 27]。感染的结果作为一个本地和系统性主要有助改善炎症因素[物损伤你的心脏 28]。在后一种情况下,cross-mimicry过程的作用[ 28- - - - - - 31日)和系统性的血液从本地起源[易位 30., 32- - - - - - 34)已经证明是启动和推广活动的系统性炎症负担远离原殖民或感染的网站 35]。

具体地说,一些研究增强之间存在明确的相关性 幽门螺杆菌和动脉粥样硬化斑块炎症过程( 28, 30., 31日, 36]。此外,human-colonizing微生物的基因片段( 幽门螺杆菌和牙周微生物)在颈动脉样品发现了 28, 37, 38)的患者受到垫,他展示了一个动脉粥样硬化斑块殖民。此外,其他细菌或病毒被发现殖民动脉粥样硬化斑块(例如, Chryseomonas, 韦永氏球菌属, 链球菌, 巨细胞病毒人类免疫缺陷病毒, 分枝杆菌, Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Tannerella连翘, 梭菌属nucleatum, 变形链球菌)[ 28, 39- - - - - - 49]。微生物在间接暗示的例子( 30., 40, 41, 50- - - - - - 63年)和直接激活免疫系统的确定斑块动脉粥样硬化负担不断增加( 30., 64年- - - - - - 67年),确认真正的需要深入理解这个话题所以弥补实际缺乏知识的基本机制的微生物群在动脉粥样硬化中的作用 68年- - - - - - 71年]。

最近的研究支持的主要作用感染炎症的基础负荷集中在结果的实际可用的治疗方案在下肢外周动脉疾病,如血管内血管再生过程和主要血管手术。细菌活动的影响已经证明在一些不利的结果,如动脉血管成形术后再狭窄( 41, 50, 71年- - - - - - 77年)或任何主要不良心血管事件(MACE) [ 30., 59, 78年),它表示出口的第一原因的患者下肢外周动脉疾病(影响 79年]。提出了一个有趣的可能的解释,定义细菌殖民化动脉粥样硬化斑块的作用作为额外的负担促进炎症因子,在血管成形术后伤害引起炎症( 80年- - - - - - 83年]。两个刺激之和决定了细胞因子的增加产量,内皮功能障碍,泡沫细胞,诱导的血管平滑肌细胞的增殖和迁移(VSMCs),血小板聚集的动力倾向,血管周围脂肪组织的促炎的行为(PVAT) [ 30., 40, 41, 51- - - - - - 58, 60, 62年, 63年, 84年- - - - - - 86年]。

2.1。的微生物

最近假说作为本构组件支持互补作用的微生物群的人类有机体,而不是一个不可避免的从我们周围的环境和休闲殖民。这种互补性刚刚介绍和部分理解的增加研究试图突出微生物,微生物基因组的收集,完成我们的基因组功能的可塑性( 64年]。微生物是整个微生物群的遗传特征在一个特定的组织( 87年]。与免疫系统调节和控制的串扰对宿主的免疫反应( 88年]。特别是,肠道微生物起着基本的作用在这个灯的位置和微生物群。肠道微生物群落是由主要的类群 拟杆菌, 厚壁菌门, 放线菌, 变形菌门, Verrucomicrobia( 89年),在不同的比例。个人间的变化是由不同微生物和环境因素,如生活方式、饮食、抗生素和药物使用( 90年, 91年]。这个数量的基因数据已经发挥着未知的调制作用的代谢途径和在我们的病态,如肥胖( 64年, 92年, 93年)和糖尿病( 64年, 94年- - - - - - 99年]。在后一种情况下,不同的地理起源影响肠道微生物组显示类似基因组可能编码类似的功能呈现不同的标记微生物物种组成( 64年, 99年]。微生物可塑性是直接影响主机本身的影响因素,如产时新生儿通过阴道交通殖民,或者完全host-independent因素,如饮食的变化从孕产妇牛奶固体食物的引入,卫生水平不同的每个人自出生以来一直暴露,和抗生素疗法的使用寿命期间( 64年, One hundred.]。

虽然微生物群变得明确,成人在宿主在3岁左右( 64年, 101年),微生物还通过表观遗传机制变化所诱导的内源性和外源性因素( 64年]。

 3所示。2型糖尿病的微生物群和微生物

证据在动物和人类模型支持的假设肥胖和2型糖尿病与深肠道失调有关。营养过剩可能代表的一个主要出发点改变肠道微生物群在本地和启动系统性炎症过程通过粘膜屏障( 102年, 103年]。秦等人执行第一个metagenome-wide协会研究从中国患者2型糖尿病(2型糖尿病使用粪便样本 98年]。他们发现T2DM病人只有中等程度的肠道细菌生态失调。功能注释的分析,然而,表明butyrate-producing下降 Roseburia intestinalis和 Faecalibacterium prausnitzii,这可能是新陈代谢有益的,和一些投机取巧的病原体的增长水平。另一个metagenome-wide协会研究2型糖尿病患者和在欧洲进行的绝经后女性正常,葡萄糖调节受损或糖尿病( 99年]。在这项研究中,Karlsson等人发现 Roseburia intestinalis和 Faecalibacterium prausnitzii是高度判别为2型糖尿病,与中国人群。这两项研究的作者建议大大不同,不仅为不同的测序技术也用于民族和饮食的影响。此外,前一个小型研究发现,2型糖尿病患者表现出更高水平的 乳酸菌物种相比,刻意( 94年),所显示的中国和欧洲的研究。此外,张等人发现正常人不同于前驱糖尿病患者更高水平的 Faecalibacterium prausnitzii和 嗜血杆菌56T3T1,而 Verrucomicrobiaceae, Akkermansia muciniphila, 梭菌属的sp。SS3/4不太丰富 104年]。最后的结果不同于发现秦et al .,描述了一种减少 Akkermansia muciniphila在中国糖尿病患者。然而,这些结果表明,肠道失调的患者2型糖尿病有证据。差异的原因可能是由各种混杂因素决定的,如不同的研究群体,不同的测序技术,不同的饮食和药物使用 105年]。

最近的研究表明,短链脂肪酸(SCFAs),如醋酸、丁酸和丙酸,以及最终产品的膳食纤维的厌氧发酵肠道微生物群,可能构成微生物群之间的联系和系统性炎性疾病。特别是,丁酸似乎直接参与的发展extrathymic抗炎调节性T细胞( 106年]。Trompette等人表明,老鼠高纤维饮食改变微生物群和保护从过敏性气道炎症 107年]。他们表明,丙酸调节变应性炎症,骨髓造血,树突状细胞的功能。这些发现表明,肠道微生物群产生的代谢物影响肺的造血和免疫反应。因此,这些microbiota-derived产品可能是重要的球员在一代的局部和全身性免疫/炎症。根据前面提到的研究,改变生产SCFAs,尤其是丁酸,观察2型糖尿病患者,可能有一个关键的角色在慢性炎症的发展( 105年]。

另一个重要的角色在代谢综合征的发展已经证明了模式识别受体如toll样受体5 (TLR5),先天免疫系统的一个组成部分,表达了在肠道粘膜,帮助抵御感染( 108年]。正常小鼠表现出食欲过盛和发达高脂血症、高血压、胰岛素抵抗、肥胖、以及一个改变微生物群。有趣的是,正常小鼠肠道菌群的转移到无菌鼠导致代谢综合症。这些数据支持肠道微生物群的串扰与先天免疫系统的改变表明这个链接是代谢综合征的发展的关键。此外,研究表明,gut-derived endotoxin-lipopolysaccharide (LPS)可能参与了慢性炎症中观察到的2型糖尿病。Cani等人描述,高脂肪饮食(HFD)肠道微生物群的有限合伙人内容增加,导致代谢内毒素( 95年]。他们观察到皮下输液的有限合伙人确定胰岛素抵抗和肥胖小鼠喂养一个HFD后相似。肠道失调可能增加有限合伙人生产由革兰氏阴性细菌,导致代谢内毒素和低级炎症可能导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展( 12]。

3.1。动脉粥样硬化的微生物群

明显促进作用的微生物在一个非特异性炎症机制一直观察支持微生物群的积极参与系统性的人体代谢过程。底部的“inflammasome”,有几个流程,如proatherogenic介质的生产过剩(c反应蛋白(CRP);白介素18 (IL18),摘要意思 β、白细胞介素6;和肿瘤坏死因子- α),将其粘附分子的表达(血管细胞粘附分子1和细胞间粘附分子1)( 28, 30., 40, 41, 50, 85年, 109年),合成和释放的生长因子和发病PVAT-derived, ROS,激素(糖皮质激素和性激素),和游离脂肪酸,cytokine-related直接影响自主神经系统( 28, 60, 62年, 63年]。后者称为neuroendocrine-immunitary串扰现象,最后导致一个稳态不平衡,启动和促进高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、改变水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、血浆甘油三酯、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL) ( 28, 110年- - - - - - 112年],增加氧化分子确定氧化低密度脂蛋白胆固醇,恶化的动脉粥样硬化斑块的不稳定和发展 28, 113年, 114年]。

细菌殖民化/血管壁感染可能导致动脉粥样硬化的发病机制的激活当地,并最终系统性,免疫反应( 115年]。这个过程可能涉及的每一个血管壁层(内膜、媒体和动脉外膜) 28]。可能感染的主要作用在内膜层诱导内皮功能障碍导致血管舒缩功能失调,血栓性并发症,与动脉粥样硬化的发生和发展 28]。有一些证据表明细菌感染对血管性血友病因子通过刺激激活血小板影响绑定和VIII因子与hyperfibrinogenemia状态( 116年, 117年]。

媒体层的感染可能影响VSMC功能和结缔组织,参与调节血压、血管腔,调制的剪切应力 84年]。动脉外膜层由外膜致密部和外膜的脂肪,上述PVAT [ 118年]。PVAT最近被定义为最大的内分泌组织,人类自己的( 62年]。发病它产生,激素(糖皮质激素和性激素),细胞因子(TNF - α、白细胞介素6、IL8),生长因子(visfatin、血小板源生长factor-BB和转化生长因子- β),和其他物质如ROS、一氧化氮(NO)、硫化氢(H2S)、游离脂肪酸和纤溶酶原激活物抑制剂1型( 28]。vasoreactivity,这些物质调节炎症和血管VSMC生长,增殖,迁移相邻层的脉管系统( 84年]。细菌感染可能修改PVAT功能( 28]。

越来越多的研究证据牙周细菌、协会等 Porphyromonas gingivalis, Tannerella连翘, 普氏菌媒介物, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, 梅毒denticola, 普氏菌nigrescens, 梭菌属nucleatum, Eikenella corrodens, Parvimonas微米, 弯曲杆菌rectu年代,和心血管疾病( 33, 34, 119年]。Tapashetti等人的研究表明高c反应蛋白血浆水平和更大的意思是颈动脉内膜中层厚度(c-IMT)值在慢性牙周炎患者患者牙龈健康( 119年]。小坂等人发现,更高水平的唾液炎性细胞因子与牙周疾病相关。其中,更高的唾液白细胞介素6和TNF - α是积极与牙周疾病和颈动脉动脉粥样硬化强度( 120年]。在病例对照研究中由陈et al .,牙周细菌是在13个25(52%)动脉粥样硬化患者样本来自aortoiliac和/或femoropopliteal闭塞性疾病( 121年]。这些结果证实,牙周炎增加五倍的风险有垫,增加血清白细胞介素6和TNF - α浓度。

新证据的重要性多方面的人类代谢网络中发现的微生物群不断的证明降低患病率 真细菌和 Roseburia肠道微生物群的病人已经有动脉粥样硬化症状事件,相反的流行模式 Colinsella( 28, 64年]。此外,不同的肠道微生物群组成是影响糖尿病患者中发现 98年)和动脉粥样硬化,使基础假设一个动脉粥样硬化的过程可能引起的肠道微生物群失调( 28, 122年]。的发现增加了维度和动脉粥样硬化斑块中脂质含量与hyperlipid饮食的老鼠( 111年, 123年)是一个有趣的例子,脂质减少失衡由殖民微生物的作用。陈等人已经证明的水平 幽门螺杆菌免疫球蛋白G(免疫球蛋白)和血清IL18明显高于在科目增加c-IMT [ 85年]。这个证据表明积极的联系 幽门螺杆菌感染和亚临床颈动脉动脉粥样硬化由IL18。此外,冠状动脉粥样硬化的病人受感染的慢性心脏病Cag积极 幽门螺杆菌取决于感染与脂质代谢之间的不平衡和低密度脂蛋白胆固醇氧化负担,恶化的证明和不稳定的动脉粥样硬化斑块进展 28, 124年]。这优雅的微生物群之间的串扰的重要性和宿主代谢明显增强了更积极的疾病表型观察到一个特定的组患者,根据他们的微生物组成。事实上,的存在 衣原体肺炎在这些患者血液和斑块被定义为一个启动子hypercholesterolemia-induced动脉粥样硬化( 111年),血管成形术后再狭窄的可能原因( 28, 125年, 126年]。microbiotal对预后影响的另一个例子可能是引起中风的严重程度的证据 衣原体肺炎血清反应阳性的患者增加c-IMT [ 124年, 127年, 128年]。

一些数据表明,牙周感染而导致的肠道微生物直接影响我们的内分泌系统,在PVAT pituitary-suprarenal行动,有可能衍生自主交感神经系统的不平衡和代谢平衡,可能诱发高血压、胰岛素外周阻力,2型糖尿病,增加低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯,降低高密度脂蛋白胆固醇相关的一个更加ROS的过剩生产氧化负担,和再狭窄现象 28, 84年]。此外,一个肠漏现象,允许血液的细菌易位片段和直接殖民(动脉粥样硬化斑块 28, 64年)可以促进几个流程,包括神经免疫相声( 28, 40, 41, 51- - - - - - 56, 58),macrophage-specific反向胆固醇运输过程调制( 28, 129年- - - - - - 131年),和许多疾病的发展,如肥胖和2型糖尿病( 28, 64年]。

此外,它是观察到糖尿病患者基线血浆LPS水平高于健康对照组和低患病率butyrate-producing细菌(例如, Roseburia和 Faecalibacteriumspp)以抗炎能力。 64年, 98年, 99年]。

动脉粥样硬化斑块的过氧化反应是至关重要的促进巨噬细胞细胞内低密度脂蛋白胆固醇积累,成为泡沫细胞。这些细胞促进inflammasomes upregulation由生产过剩的细胞因子( 111年, 132年)和一个超表达粘附分子( 111年, 133年]。具体地说,它已被记录 Porphyromonas gingivalis扮演一个主要角色在促进低密度脂蛋白氧化和斑块不稳定和破裂引起的金属蛋白酶,作为启动和促进因素的过氧化反应 111年]。 Porphyromonas还参与腹主动脉瘤的发展( 28, 134年)和诱导内皮细胞激活或功能障碍通过系统性炎症细胞因子和金属蛋白酶(状态 111年, 135年- - - - - - 140年]。支持这个证据,暗示实验演示的效果 Porphyromonas gingivalis在与hyperlipidic饮食的老鼠注射,增加厚度和动脉粥样硬化斑块的脂质含量已经观察到( 111年, 123年]。类似地,hypercholesterolemia-induced动脉粥样硬化进程注入后被发现 衣原体瞭解( 111年, 141年]。

最后,肥胖,一个日益严重的问题在现代社会,其发病机理和自然历史的一部分股票host-colonizing微生物群,找到几个点会见微生物代谢的影响。一个特征 厚壁菌门/ 拟杆菌比被发现在肥胖患者比例惊人的恢复正常或像比例,一旦患者体重的损失( 64年, 92年]。

几个证据扩大我们的知识和信仰对微生物群的不可避免的影响及其代谢物在我们的新陈代谢系统,和理解的复杂网络是绝对优先引入新的治疗手段和预防解决方案减缓甚至阻止动脉粥样硬化的进展及其临床表现,如下肢PAD的强烈禁用等疾病。

 3.2。经皮血管成形术后再狭窄:微生物群的可能角色

血管成形术是一种最有效的医学治疗糖尿病下肢PAD,获得船舶的错误信念在支架后血管腔扩大,而不是一个简单的球囊成形术手术。最近的一项研究表明腔扩大的损失造成的动脉血管内治疗血管支架植入血管内膜增生,逐渐降低了血管腔,并确定治疗血管再狭窄的段( 80年]。

支架内再狭窄中的这种增生的现象的影响,当地的一个过程和低引起的肾小球内细胞凋亡率( 142年]。

这个证据值得引人注目的科学共振,因为根据收集的数据,gut-related系统性炎症负担可能涉及血管内膜增生,可能参与了支架内微生物殖民作为进一步推动因素( 142年]。

此外,不同的先天anatomic-functional动脉样本来自不同的身体特征的地区(例如,冠状动脉和髂内动脉)已经观察到,建议紧急必要性新的有针对性的血管内血管再生过程和主要血管手术PAD-affected人口,而不是翻译知名的医学治疗冠状动脉区完全不同的场景作为垫( 72年, 143年, 144年]。

最后,越来越多的细菌,相关的炎症在动脉粥样硬化过程中底部的再狭窄机制,被发现(例如, 幽门螺杆菌, 衣原体瞭解)。这个证据可以引入新的治疗方案对支架内再狭窄,如添加microbe-specific抗生素已经使用抗因素添加到支架设备(例如,雷帕霉素) 28, 76年]或邻近的血管外的组织抗生素注射治疗预期的预防支架内再狭窄中的新生内膜增生,因此( 28, 71年]。

 4所示。浪费的代谢物:生物标志物

以来医学研究人员都集中在人类代谢产品的多层殖民影片微生物群,提出了一个新的有趣的场景。代谢物在炎症过程中调制的作用,必然地,在动脉粥样硬化临床表现垫被定义更重要,比生产微生物本身的 145年, 146年]。

越来越多的研究丰富了知识肠道代谢组研究色氨酸(trp)、犬尿氨酸/色氨酸(kyn / trp)比,吲哚磺酸盐,p-cresyl磺酸盐(pc)、马尿酸(HA), indole-3-carboxaldehyde (i3a),吲哚3-proprionic (i3p), H2年代,phenylacetylglutamine及其影响动脉粥样硬化现象( 147年),像垫在患者严重的动脉粥样硬化,影响优质终末期疾病特点是颈动脉的血流动力学狭窄动脉内膜切除术,禁用跛行或危重肢体缺血发生血管内血管再生过程或“demolitive”手术截肢nonsolvable垫( 145年]。具体来说,色氨酸损耗决定的overactivation压力的信号转导通路( 145年, 148年)和一个高价值的kyn / trp比率在炎症性语句,包括感染证明积极与权杖。此外,低价值的kyn / trp比率在无菌鼠已经观察到一个有趣的相反趋势的第一殖民关系,以防使用相同的老鼠( 145年, 149年, 150年]。数据对肠道微生物的代谢产品不断发展的几个例子对宿主体内平衡的影响;例如,吲哚磺酸盐已被观察到有一个积极的角色在VSMC功能障碍,血管钙化和动脉增厚 145年, 151年]。已经证明电脑有积极与心血管死亡( 145年],HA对postvascular手术心脏事件和有影响作用也部分演示与踝肱指数(ABI)正相关,一个公认的高质量的近似PAD-affected患者动脉粥样硬化的 145年]。

支持示范数据显示肠道微生物代谢物的越来越重要的角色在发起和推动板过程中,吲哚之间呈负相关,trp, i3p, i3a和优质的颈动脉狭窄,禁用跛行,危重肢体缺血(CLI)定义( 145年]。同时,高基线3-hydroxyanthranilic酸的血浆浓度和高kyn / trp比率一直在跟踪先进的动脉粥样硬化组,主要接受人群受到CLI接受下肢截肢,清楚地表明如何原生质的浓度的极大地减少了倾向和风险发展高级阶段的疾病( 145年]。同样,水平的提高吲哚、i3p i3a,和HA检测患者ABI指数更高,而另一方面,一个负相关观测之间的ABI指数和高水平的3-hydroxyanthranilic酸和高kyn / trp比率[ 145年]。

三甲胺N-oxide (TMAO)值得一个特定的描述和焦点。最近,它被定义为一个独立的危险因素梅斯( 129年, 152年- - - - - - 157年]。三甲胺(TMA)是一种肠道微生物群代谢物源自微生物胆碱代谢,发现在许多种类的食物一样自由胆碱或几种化合物的一部分,如甜菜碱、左卡尼汀来自食品( 152年, 153年),和ergothioneine蘑菇、豆类、和动物的肝脏和肾脏 152年]。从肠道吸收后腔一旦在血液中循环,TMA到达宿主肝,肝黄素一氧化物酶产生TMAO [ 152年]。这种代谢物的利息来源于观察到高水平的积极关系TMAO和显著增加动脉粥样硬化的风险 129年, 152年- - - - - - 154年, 158年, 159年]。TMAO受饮食影响的原生质的水平更高的血浆浓度的elevated-fat-content饮食,西方的饮食,食用红肉( 152年, 153年, 160年- - - - - - 168年]。另一方面,较低的决心已经被慢性肾脏疾病患者中发现影响那些尊重低蛋白饮食 152年, 169年]。肾小球滤过率行为的决定因素TMAO血浆浓度的比例;因此,增加TMAO水平减少肾的过滤能力和肾移植后病人恢复健康水平( 152年]。

它已经证明了许多人类gut-colonizing细菌能够产生TMA增加TMAO血浆浓度( 链球菌肝病杂志, 脱磷孤菌属alaskensis, 脱磷孤菌属desulfuricans, 不动杆菌, 沙雷氏菌属, 大肠杆菌, 枸橼酸杆菌属, 肺炎克雷伯菌, Providencia, 志贺氏杆菌, Achiomobacter, Sporosorcine属于 厚壁菌门门, 放线菌( 152年, 170年])。相比之下,属于细菌 拟杆菌门不能生产TMA ( 152年, 166年]。

TMAO证明的特点提高我们知识的重要性代谢物。事实上,一些职责描述了创建一个主机内稳态失衡,如内皮功能障碍、应激状态提升,促炎细胞因子的过度表达,和积极的与炎症标志物升高,发病率的2型糖尿病,慢性肾脏疾病( 152年]。

此外,TMAO似乎必不可少的解释的部分脂质平衡和清道夫受体的增加(CD36和1型清道夫受体A (SR-A1)),导致泡沫细胞内的脂肪积累的崛起,动脉粥样硬化斑块进展的一个基本事件( 129年, 152年, 171年]。Flavin-containing单氧酶3 (FMO3)已经宣布最活跃的肝酶转换TMA TMAO,及其相关活动积极TMAO的原生质的水平更高。FMO3激活和派生的高水平的TMAO严格与反向胆固醇运输的变更( 152年, 172年),促进高血糖和高脂血症(定义为水平的提高极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白胆固醇)( 152年, 159年, 172年),TNF -超表达 α、白细胞介素6、c反应蛋白( 162年, 167年)和胰岛素抵抗 152年, 159年),最后为促进动脉粥样硬化( 129年, 152年- - - - - - 154年, 158年, 159年]。因此,TMAO已被证明是一个独立的主机之间的不平衡影响因素代谢和炎症过程。此外,它被定义为传染性动脉粥样硬化易感性因素( 160年]。

进行进一步的研究来理解TMAO的临床意义。事实上,这种代谢物的原生质的水平升高的预测作用的5年稳定患者的全因死亡率影响垫( 161年]。这些证据可以在建立一个新的预后结果本质上可测量的血液指标改善分层评估的患者通过检测人是特定的饮食补充或药物治疗( 152年, 153年, 173年- - - - - - 175年]。

此外,TMAO已经是一个相当精确的预测未来的权杖的风险因素和中风的发病率增加,心肌梗死和死亡( 129年, 152年- - - - - - 156年, 160年, 176年- - - - - - 178年]。这种代谢物也有正相关与语法成绩I和II(血管造影评分工具来确定冠状动脉疾病的复杂性,高值是与心脏相关的死亡率和在病人接受多支权杖,具体来说,无保护左主干经皮冠状动脉介入)即使调整传统危险因素( 160年]。

 5。治疗干预

已经提出的第一个治疗建议,在临床实践中应用口服耐受诱导的自体抗原能够减少炎症造成的负担cross-mimicry现象( 72年, 179年, 180年]。另一个有趣的提议,这是更大的成功,在于immune-modulator膳食补充,抗炎,和antiangiogenetic分子包含食物,如儿茶素和epigallocatechine-3-gallate绿茶中发现的。令人惊讶的是,减少 Porphyromonas gingivalis相关细胞因子的生产受到牙周炎患者已经公布,给离散希望在新的治疗选择预防和减少动脉粥样硬化过程( 181年- - - - - - 185年]。

另一个可能的新治疗可能是粪便移植或分散从精益健康人肠道菌群移植,描述的是一个充满希望的治疗降低了胰岛素抵抗和增加了丁酸盐生产微生物群( 64年, 186年]。

此外,考虑到数据关于TMAO,新的治疗方案可能包括一个多因子的减少TMAO原生质的水平,例如,通过针对肠道微生物群TMAO生产商( 152年)或FMO3酶活性,降低了TMA TMAO[的转换 152年]。另一种选择可能是饮食习惯的改变 152年, 187年),但它是不可能减少碱和胆碱摄入量根据其营养的重要性( 152年];因此,它可能是有用的,以鼓励消费的海洋鱼类富含心血管分子等 ω3-polyunsaturated脂肪酸(二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)涉及改善血糖受损的宽容,在减少脂肪tissue-induced炎症,减少的单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1 / CCL2),增加IL10 [ 152年, 165年]。

其他可能的解决方案是引入新的有效益生元(所有nondigestible食物,促进有益菌的生长)( 152年, 188年)和益生菌(管理等特定菌株 乳酸菌paracasei)[ 152年, 189年]。抗生素的使用旨在消除TMAO生产商微生物也被提出( 152年, 155年]。进一步的治疗选择是由口服不吸水的粘结剂去除TMAO管理或其前体( 35, 170年];TMA前体的抑制,例如,通过3 3-dimethyl-1-butanol (DMB)(包含在香醋、红酒、特级初榨橄榄油和葡萄籽油),这是一个模拟的竞争,抑制胆碱choline-TMA-lyase [ 152年, 190年];和酶参与TMA生物合成的抑制作用 152年使用膳食补充剂等) 绞股蓝皂( 168年)(一个在中国草药产品用于治疗高脂血症和肥胖相关联,减少TMAO水平)或Gancao(的根源 乌拉尔甘草)coadministered的导数 乌头carnichoelii根( 191年]。最后,它已经表明,卡托普利能促进肾排泄TMAO [ 152年, 175年]。

5.1。抗生素的作用

宿主生物体之间的紧密联系和殖民微生物群已经证明和科学界不断试图收集新的证据关于这个相声找出新的治疗方法和管理疾病的自然历史的结果。

迫切必要斗争上来说是疾病如垫的成就提出了新的挑战,如心血管治疗解决方案通过可用的来源。如今,肠道微生物群的使用可用的本地调节器,如抗生素、益生菌,已被证明是一种有效的生理的保护性因素不同的器官如心血管系统( 192年]。质谱可以研究这个革命政府的外生影响因素的微生物和派生的代谢物 192年, 193年)和许可之间的代谢模式/模式比较研究情况和无菌控制( 192年, 194年]。

口服抗生素,益生菌成为完全理解人类的角色的关键organism-colonizing微生物代谢途径。事实上,肠道微生物组成的直接调制可以间接地确定一个明显的心血管保护作用;另一方面,相同的局部注射抗生素无效心血管相关的冠状动脉循环的结果。支持的证据,审判期间林et al .,一群老鼠premedicated万古霉素单独或结合使用抗生素(链霉素、新霉素、杆菌肽和多粘菌素B)显示减少诱发冠状动脉缺血坏死心肌后,与对照组相比对待相同的药物,直接注射在冠状动脉循环。令人惊讶的是,美国政府的代谢物苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸,在足够的浓度恢复预处理血清水平,引起的损失定义的保护作用减少坏死组织区域的大小( 192年]。值得注意的是,使用抗生素不吸收,不能进入血流,确认完全间接心血管机制。直接影响肠道微生物成分减少 梭状芽胞杆菌的崛起 杆菌和 变形菌门vancomycin-treated组,它提出了一个减少 杆菌也没有影响 梭状芽胞杆菌和 变形菌门在混合抗生素治疗组( 192年]。这个证据生成一个新的假说:代谢物的心脏保护主要源于修改来自复杂的细菌组成和相互关系,而不是一个特定的 门。可能循环代谢产物之间的相互作用和细胞表面受体变异细胞生存的信号转导途径,导致严重心血管结果比检查治疗组,也可以是隐含在线粒体功能障碍日益恶化的不良事件的演变( 192年, 195年]。

令人鼓舞的数据来源于的理解可能涉及细胞信号通路,比如Jak2活动( 192年, 196年];在Src pyrazolopyrimidine家族蛋白激酶的作用[ 192年, 197年, 198年];的TGF β介导的反应( 192年, 199年];真菌代谢物的影响渥曼青霉素在哺乳动物雷帕霉素靶m - tor途径(),phosphatidylinositol-4成员5-bisphosphate 3-kinase (PI-3)激酶总科;和其他细胞转导路径/路径值得进一步的研究。

口服抗生素在远程管理建立保护作用的器官如心血管系统演示了一个有效的减少再狭窄的风险或缩小血管与血管成形术治疗,支架或者搭桥贪污。生产短链脂肪酸的结肠细菌发酵纤维用饮食影响VSMCs的功能、原则负责血管再狭窄现象( 142年]。未来将依赖于标准化的抗生素或益生菌管理作为治疗和保护性因素对血管内血管再生过程的失败实际上仍然是主要的治疗选择垫的下肢。

此外,口服万古霉素影响宿主的肠道微生物群组成,在最小的成本系统的吸光度,显示属于革兰氏阳性细菌的相对减少 厚壁菌门门和减少的原生质的水平丁酸钠( 142年, 200年, 201年),呈现一种增加的 拟杆菌门/ 厚壁菌门比和革兰氏阴性的上升 变形菌门( 142年]。丁酸钠革兰氏阳性的结果是一个相对减少生产者,与预期的证据主要血管内膜增生观察vancomycin-treated组和一个废除这个同样的效果如果血浆的丁酸钠的浓度将已经恢复饮食补充,虽然万古霉素与随之而来的政府。这证实了丁酸钠的抗增殖和antimigratory属性VSMC [ 142年]。

 5.2。益生菌在糖尿病垫

益生菌可以获得一个重要的角色在糖尿病的治疗。使用背后的基本原理是基于微生物的口服补充剂的影响显示的直接修改肠道微生物群组成,这可能是一个进一步干预对失调发现在这种患者( 68年]。

益生菌是展现了抗生素治疗的补偿的行动保护殖民微生物组合的选择。事实上,他们的系统性影响出现有效地改善血脂失调通过减少胆固醇原生质的水平,增加LDL-lipoprotein抵抗氧化,并导致减少胰岛素抵抗的发病的糖尿病控制( 202年- - - - - - 204年]。

当代管理 ω3脂肪酸进一步授权益生菌对宿主代谢的影响与一个优秀的结果在脂质控制,胰岛素抵抗,和炎症反应 202年, 205年- - - - - - 207年]。

许多替代品已经被认为是一个可能的益生菌疗法,尤其是益生菌:# 3(佛罗里达州劳德代尔堡:制药有限公司),特别是有趣。它包含三个菌株 双歧杆菌( b . longum, b .对象, b .谕令),4株 乳酸杆菌( l .嗜酸的, l . paracasei, l . delbruceckii无性系种群。 bulgarius, l .杆菌),一株 链球菌salivaris无性系种群。 termophilus。结果中观察到的使用:# 3证实有用的介绍的药理治疗垫,以进一步授权获得的有益影响 ω3脂肪酸作为膳食补充剂。政府的益生菌:# 3,有趣的调节宿主代谢被描述,如摘要意思,适度降低TNF - α,主要负责细胞因子白细胞介素6的炎性动脉粥样硬化。此外,增加高密度脂蛋白胆固醇水平;减少甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白(VLDL水平;降低空腹glycaemia和动脉粥样硬化指数;和一个标记修改的微生物在粪便样本还演示了( 202年]。

一个有效的风险因素控制糖尿病的医疗管理的底部垫,和膳食补充益生菌可以表现为一个新的手段修改这个长期的自然历史,禁用,进步的疾病。它是必要的,然而,发现新的补充微生物组合,关注他们的有益的属性系统的新陈代谢。尊重的选择也很重要的物种中含有益生菌,因为不存在一个有效的微生物菌株代谢轮廓调制能力,等 乳杆菌, 乳酸菌酵母, 嗜酸乳杆菌,所有这些已观察到的无效的血清脂质控制的改进( 202年, 208年- - - - - - 210年]。

此外,添加益生元前面描述的益生菌治疗进一步提出了有趣的结果,如减少血浆的胰岛素的间接改善胰岛素抵抗,降低总和低密度脂蛋白胆固醇的水平,降低甘油三酯,伴随着海拔血清高密度脂蛋白水平。此外,改善炎症状态被描述由于c反应蛋白的减少,摘要意思 β和肿瘤坏死因子- α血浆的浓度。此外,在共生集团补充益生菌和生命起源以前的处理,计数的 乳酸杆菌高,计算的 大肠杆菌和粪便大肠杆菌较低 211年]。

总结的直接和间接效应物参与肠道菌群与板之间的连接图 1。

肠道菌群的不同组件(左)能够加重动脉粥样硬化的底部糖尿病垫通过直接(上)和间接(底部)效应器。

 6。结论

近年来,越来越多的证据记录肠道菌群与糖尿病之间的关系。抗生素的使用非常频繁的影响2型糖尿病患者和垫,因为他们经常遭受感染的下肢溃疡。这可能是第一类型的干预:抗生素的选择疗法可以调节,以一种方式或另一种方式,肠道微生物群代表一个重要的目标。此外,还使用益生元、益生菌,用于修改微生物群的组成和生产有害的代谢产物,代表了一个进一步的研究领域。最后,考虑精密医学、个性化治疗的研究基于抗生素、益生元、益生菌、和有针对性的饮食可能提供一种新的治疗手段治疗糖尿病。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

看报纸和所有的作者都同意,可以发表。

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