微生物组在调节癌症免疫反应中的作用

抽象的

基因和环境之间复杂的相互作用在疾病的易感性和进展中起着重要的作用。受这种基因-环境相互作用影响的慢性疾病之一是癌症。然而，我们对这些环境因素的了解仍然有限。居住在我们身体里的微生物最近被认为是一个至关重要的环境因素，我们经常暴露在其中。研究表明，与对照组相比，癌症病例中某些微生物的相对丰度存在显著差异。有报道称，正常肠道菌群组成的改变可以通过多种机制增加/减少癌症易感性和进展，包括但不限于炎症——众所周知的致癌标志。微生物群也会影响包括免疫治疗在内的各种治疗的反应。微生物组-免疫-癌症轴将继续提供深入了解癌症发生的基本机制。在这篇综述中，我们简要了解微生物群影响癌症发展、进展和治疗的机制。

1.介绍

最初，人们认为人体内微生物细胞的数量大约是我们自身细胞总数的10倍[1]，表明他们在人体中的丰富的重要性。最近的一项研究表明，这些数字的估计不是真实的，并且人体中的人体和微生物细胞数之间的比率为1：1 [2]．然而，这一发现丝毫没有破坏我们的微生物群在体内发挥的积极作用;相反，这意味着无论微生物细胞与人体细胞的比例如何，微生物组都能够对生理过程做出贡献。基于下一代测序平台[3.，4]，已知不同解剖部位的微生物群落组成不同[5，6]。大多数微生物是居住在我们胃肠道（GI）内的细菌、病毒和真菌。它们共同构成人类微生物组（细菌组、病毒组和真菌组）。然而，物种之间和同一物种内的微生物组组成存在差异[6，7]，主要归因于宿主遗传学和环境因素，以及它们彼此的互动。人类疾病的易感性主要受基因环境相互作用的影响，现在据信微生物组是一个关键因素。在包括克罗恩病，2型糖尿病，自闭症和慢性过敏的病例和对照组中，微生物组的差异是显而易见的，包括人类疾病，包括2型糖尿病，患有2型糖尿病和慢性过敏[5，8，9]．在过去的十年中，研究表明，正常微生物群的组成紊乱会影响癌症的发展和进展，以及对治疗的反应。

2.微生物群在癌症中的作用

微生物群的组成因组织而异，表明它们对炎症和癌变的影响是组织特异性的。微生物群落的个体间变异[10]确定疾病发展和进展的关键差异。有证据表明，在无菌动物的不同器官中，例如皮肤、结肠、肝脏、乳腺和肺，某些微生物在自发、遗传驱动和致癌物诱导的癌症中具有促瘤作用[11- - - - - -23]．在小鼠中，使用抗生素的肠道微生物群耗尽降低了肝脏和结肠癌的癌症的发展[11，23- - - - - -30.]．虽然大多数研究表明肿瘤促进微生物群的影响，但也观察到外源细菌感染的抗肿瘤作用。在十九世纪末，在肉瘤患者中观察到抗肿瘤效应，后来被视为梭菌的毒素（热灭活酿脓链球菌和Serratia marcescens.)类似地，40多年来，膀胱癌的标准治疗方法之一是卡介苗（卡介苗的细菌提取物混合物）卡介苗） [31]．后来的研究表明，特定的细菌成分，如toll样受体(TLR)和nod样受体(NLR)激动剂，是许多抗肿瘤作用的原因。这引出了先天免疫激活可能将肿瘤耐受转化为抗肿瘤免疫反应的概念[30.，32- - - - - -34]．微生物由多个模式识别受体（PRR），其监测微生物状态和屏障的完整性，并发起监管响应识别。这些模式识别受体不仅可以控制通过抗菌介质，从而抑制癌细胞的微生物，但也可促进细胞死亡和触发促癌炎症性。此外，微生物释放出致癌物分子，如基因毒素和肿瘤促进代谢物[35]．tlr对微生物模式的识别是一种强大的促炎刺激和先天免疫的主要效应[36]．很好地确定了微生物相关的分子模式（MAMPS）和TLR促进致癌作用。TLR4，革兰阴性细菌细胞壁组分LPS的受体，促进肝脏，胰腺，结肠和皮肤中的致癌，如肿瘤发育所示所示Tlr4- 缩义小鼠[37- - - - - -40]，并增加表达肽聚糖和脂磷壁酸等组成性激活成分的小鼠肿瘤负荷，促进胃癌[41]．TLR信号的关键促癌下游作用包括通过激活核因子-诱导生存途径κ..B（NF-κ..B)及STAT3 [17，34，39]．

人类病毒群的组成和在健康方面的作用还有待研究。一种涉及人体病毒的全新研究途径改变了人们对病毒的看法。噬菌体是一种已知只感染原核细胞而不与真核细胞相互作用的病毒。人体有大量的这种噬菌体，主要分布在血液、淋巴和器官的区域。然而，噬菌体通过上皮屏障进入人体器官的机制尚未被确定。最近的一项研究报告，在不同的细胞系中，每一种类型的噬菌体都存在根尖到基底的胞吞作用。然而，通过完整的上皮屏障的细胞旁运输并不是胞吞作用的可能机制[42]．本研究还发现噬菌体可以进入膜结合的囊泡和胞质。进一步的研究表明，噬菌体存在于真核细胞的所有亚细胞组分中，胞内运输可能通过高尔基体进行[42]．

人体中噬菌体的主要宿主是胃肠道。在我们的生命历程中，这些噬菌体与肠道细菌共同进化，它们有可能防止病原体对宿主的攻击。遍布人体的噬菌体有很好的文献记载。不幸的是，关于微生物组在健康和疾病中的问题，以及微生物与免疫系统和肠道黏膜相互作用的作用的文章，几乎没有解释噬菌体的作用[43]．然而，已发现噬菌体在黑色素瘤的小鼠模型中具有抗肿瘤作用[44]．

如前所述，微生物组也由大量的真菌组成，这些真菌被统称为真菌组或真菌组[45]．尽管真菌群具有潜在的意义，但只有少数研究分析了它的组成。许多研究已经提出，菌丝体组的个体间存在很大的变异，并且由于这种变异易导致机会性感染[46]．许多真菌物种包括念珠菌，曲霉属真菌,隐球菌已被发现寄生于人体并影响感染[46]．有研究表明拮抗关系匹赖和念珠菌通过不同的机制物种[47]．此外，两者之间存在负相关关系念珠菌和弯曲杆菌在这项研究中也报告了HIV感染患者，而在健康受试者中，两者之间没有相关性念珠菌和细菌物种被发现[47]．念珠菌是一种众所周知的口腔真菌病原体，研究表明，感染念珠菌可以显著增加整体和某些个体的癌症风险，例如，头颈部、胰腺、皮肤和甲状腺癌症[48]．大肠癌患者的一项研究揭示了生态失调在mycobiome特点是真菌组成和生态，这表明肠道mycobiome的重要作用，也是CRC [变化49]．

一些关于小鼠模型的报告提供了以下事实的数据:肠道菌群的组成是由饮食调节的[50]．生活在不同地理区域和长期饮食的个体，其微生物群的组成是不同的[50]．通过通过均衡饮食消耗发生的共生来实现平衡的微生物组合物[50]．由不平衡的饮食引起的生态失调扰乱了微生物与免疫的相互作用，使宿主易受炎症和疾病的影响[50]．然而，仍然缺乏的是如何微生物组组成，通过饮食调节的理解[50]．

3.Host-Microbiota交互

在宿主和微生物之间发展共生关系的一个关键因素是，微生物实体从宿主室的解剖分离，通过层层维护良好的物理屏障。对这些屏障的干扰会导致炎症和疾病，包括癌症[37]．这些障碍包括一个完整的上皮细胞衬充当感测系统检测并消除入侵的细菌，周围肠道粘膜层，并且低pH值在皮肤和胃。此外，细菌数量和位置由特定的细胞类型监测：如在肠中，帕内特细胞通过分泌抗微生物分子进入管腔保卫免疫系统，杯状细胞分泌的粘蛋白，以润滑肠内容物和保护上皮，并在皮肤，角化细胞通过分泌抗菌肽[调节微生物51，52]．在肠道内，分泌的免疫球蛋白A (IgA)提供了额外的保护以抵御微生物，并限制了肠道抗原进入循环和潜在危险细菌种类的入侵[53]．胃肠（GI）道被认为是人体最大的免疫器官发挥调节免疫稳态中显著的作用。上皮细胞，免疫细胞，以及微生物影响免疫系统介导，从而之间的相互作用影响了肠道屏障[54].下肠的衬里包含手指状突起，形成称为绒毛的结构，增加粘膜表面。固有层上皮下含有重要的抗原呈递树突状细胞，调节体液和细胞免疫[54]．紧密的交叉点或Zonula occludens，与其细胞内域不同的蛋白质相互作用，并调节囊泡进出口[55]。它们促进小离子和水溶性分子通过细胞旁空间，并阻止抗原、微生物及其毒素通过[55]．除了从主机控制机制，天然宿主微生物培育的官能管腔屏障[56通过维持上皮细胞的周转和产生粘蛋白，以及通过竞争资源来抑制致病微生物的生长。共生菌群保护作用的一个经典例子是机会性感染Clostridium艰难岩，当抗生素抑制正常的常规肠道微生物群时，只会引起疾病。这种感染可以通过从健康个体的微生物群移植治愈[57]．同样，无菌小鼠对病原体感染的易感性增加[58]．细菌素的生产是通过使天然微生物群限制病原微生物的生长[另一种方式59]．这些控制机制的失败——即屏障缺陷、免疫抑制和生态失调——与微生物驱动的癌变有关。这些调控机制是紧密联系在一起的，其中一个机制的失效通常会扰乱整体平衡。例如，感染幽门螺旋杆菌不仅可破坏的宿主细胞，但也改变胃环境和屏障，这增加了炎症和扰乱菌群[60]．

4.微生物组在免疫调节

微生物群显著地塑造了先天免疫和适应性免疫，尽管复杂的细节仍然未知[61]．在出生时微生物植物的发展影响了免疫系统的成熟以及耐受性和遏制微生物感染的发展[62，63]．通过通过自同质性免疫应答，通过微生物群的采样来通过先天免疫细胞的受体来通过信号传导，通过产生代谢产物来延续整个生命。通过产生代谢产物[64，65]．例如，来自无菌和抗生素治疗的小鼠的数据显示出对CPG刺激在癌症免疫疗法的情况下显着降低的反应[66]．通过LPS和其他微生物产品的TLRs的上调可以激活NF-κ..B，c-Jun的/ JNK，和JAK / STAT3通路，其在细胞增殖和免疫抑制[发挥作用67，68]．总的来说，抗生素，特别是在免疫抑制期间，可能会干扰有效的抗癌免疫反应[69]．

除细菌外，人体中巨大数量的噬菌体的存在自然地触发了这些是细菌物种与免疫系统之间整个相互作用的观众的问题。胃肠道中噬菌体的潜在作用具有特殊兴趣。研究报告说，这些肠道噬菌体在施用时可能具有免疫抑制性质体内，抑制体液和细胞介导的免疫[70，71]．因此，肠道噬菌体不仅有助于清除有害细菌，减少共生菌种的数量，从而减轻局部黏液膜上的重菌负荷，还可能抑制局部免疫反应[43，如抑制树突状细胞和NF-κ..B (43]．这种抑制在维持免疫稳态中起着至关重要的作用。因此，噬菌体似乎在健康人肠道炎症的发展中具有保护作用，任何对噬菌体组成的干扰都会破坏噬菌体介导的耐受[43]．这种崩溃可以促进炎症性肠病和其他机会主义感染的发展[43]．

5.菌群在调节免疫

环磷酰胺（一种用于治疗实体肉瘤的免疫刺激烷基化剂）改变小鼠小肠中的自然微生物群，并导致某些革兰氏阳性细菌的易位，主要是乳酸菌johnsonii和肠球菌hirae，进入次级淋巴器官[72]这些细菌刺激Th17和Th1细胞（产生IL-17和IFN）的特定亚群的产生-γ.），强调微生物组分如何具体呈现在肠腔可以调节的Th应答到环磷酰胺治疗的极性。此外，肠道菌群的改变影响免疫检查点阻断剂（ICB）的功效。免疫治疗已在癌症治疗方面的最新进展中，特别是与国际商品机构的出现。这些抑制剂通过重新激活已经由肿瘤微环境中变得无效的T细胞，从而使它们的作用再次对肿瘤抗原[响应37]．到目前为止，单克隆抗体对两个检查站的封锁已经成功:细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)/程序性细胞死亡配体1 (PD-L1) [8]．最近的研究表明，CTLA-4抗体的免疫刺激和抗肿瘤作用依赖于肠道不同的细菌种类[73]．在无菌或抗生素治疗的小鼠中，anti-CTLA-4单克隆抗体已被发现对已建立的肉瘤、黑色素瘤和结肠癌失去疗效(图)1）.

(一)

(b)

图1

（a）治疗无菌或抗生素治疗的小鼠肿瘤表明对免疫检查点阻断剂的反应不良。当对来自响应者的无菌或抗生素处理的小鼠进行粪便移植时，小鼠显示对同一免疫检查点阻断剂的改善的反应。（b）用正常微生物组的小鼠治疗肿瘤的肿瘤显示出对免疫检查点阻断剂的响应改善，并且普遍的微生物群地区包括类杆菌［74]，伯克德利亚［74]，akkermansia muciniphila.［75]，Faecalibacterium［77]和赛蒂利蒂利[77]．

一项开创性的研究报告说，通过改变小鼠的肠道微生物群，可以改善对ICB的反应[74]．检查了许多不同类型癌症患者的数据。这些患者中的一些患者患有抗生素治疗，常规导致牙科疼痛或起始PD-1药物之前或短暂的尿路感染。结果发现属的某些细菌类杆菌和伯克德利亚是微生物组抗肿瘤作用的主要原因[74)(图1).白细胞介素-12的释放是对这些反应的响应细菌种类，它可以通过刺激T细胞来帮助触发免疫反应[74]．为了证实这一结果，研究人员将微生物转移到没有肠道细菌的小鼠体内，方法是给它们喂食微生物或给它们喂食类杆菌-在这两种情况下，这些细菌的生长提高了对检查点抑制剂的反应[74]．后来，对有应答者和无应答者肠道细菌差异的研究发现了akkermansia muciniphila.，一种与肠道粘液衬里相关的细菌，可防止肥胖和糖尿病。与接受无应答者粪便的小鼠相比，无肠道细菌的无菌小鼠在接受应答者粪便移植时对PD-1阻滞剂的反应更好答:muciniphila，poorly响应小鼠也可以变成应答[75]．

研究还发现，肠道菌群组成的差异可以解释为什么从不同供应商购买的小鼠对PD-1阻滞剂的反应不同[76)(图1）.在最近的一项研究中，有报道称，接受PD-1阻滞剂的黑色素瘤患者的肠道微生物群显著影响[77]．与其他研究一样，接受有应答者粪便移植的小鼠与接受无应答者粪便移植的小鼠相比，对药物的反应更好。本报告中发现的细菌种类主要为Faecalibacterium和梭菌的77)(图1）.

6.结束语

天然宿主微生物组和免疫系统之间的串扰清楚地调节局部和全身炎症反应，致癌信号和肿瘤进展。微生物组诱导的先天和适应性免疫应答对免疫疗法的疗效产生影响。因此，揭示潜在的免疫机制是必须发现与宿主个人微生物群相关的可靶分子，这些分子影响免疫应答。已经表明，某些微生物移植恢复慢性疾病状态下的胃痛，这减少了微生物消化不良诱导的炎症。窄谱和非可吸收的抗生素可用于靶向遗传毒性或挥发性细菌。由于宿主饮食影响正常的微生物群，因此通过帮助他们茁壮成长的食物的自然恢复可以降低慢性疾病的有害影响。表达或缺乏特异性酶的遗传操纵物种[73与匹配的饮食一起，可以达到更高水平的肿瘤抑制作用或更低水平的肿瘤促进作用，或抑制促进肿瘤的细菌种类的生长[37]．靶向由漂移的细菌物种激活的炎症途径可降低炎症和减缓肿瘤生长和/或增强某些免疫疗法策略的功效。

针对细菌基因毒素和促进癌症的酶可能是有用的。了解微生物群促进癌变的多种机制将为确定诊断、预防和治疗方法开辟新的途径。在感染、抗生素治疗和不同饮食期间，自然微生物群的持续阐明及其变化可能导致生物标记物的识别，这些生物标记物决定了异常细胞从免疫压力的逃逸阶段。肿瘤内的异质性和对治疗的反应也可以根据微生物组成的差异来解释。因此，有可能在未来将抗癌治疗与某些已知的可提供癌症保护的微生物相结合。某些微生物多肽具有抗癌作用。例如，蓝蛋白，它是由铜绿假单胞菌，已被发现对肿瘤有效[78]．因此，对具有潜在抗癌活性的微生物肽进行生化分析可能会有所帮助。对微生物群-免疫相互作用的进一步了解可能有助于开发预防癌症的疫苗。需要建立支持大多数居住在人体中的微生物生长的培养条件，特别是居住在我们消化道深处的厌氧菌。这些研究应结合流行病学数据、全基因组关联研究和代谢组学。有必要培养特定的细菌，以分析它们在无菌小鼠模型中的功能作用，在无菌小鼠模型中，微生物被排除或其组成已知。改善益生菌/益生元预防疾病的策略可能被开发。基于对影响其疗效的微生物的了解，免疫疗法可能得到改进。由于微生物群在不同的组织中是不同的，它可以提供有关导致某些癌症更具侵袭性的因素的信息。不同癌症的微生物组特征可以用于个性化医学的研究。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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Microbiota和免疫系统串扰2019年健康与疾病

抽象的