微生物细胞的数量在人体最初认为是大约10倍以上的和我们自己的细胞( 1),这表明他们在人体丰富的重要性。最近的一项研究表明,这些数字的估计是不正确的,人类的数量之间的比例和微生物细胞在人体1:1 ( 2]。然而,这一发现不破坏了我们的微生物扮演积极角色的身体;相反,它意味着无论微生物细胞对人类细胞的比率,微生物是导致生理过程的能力。基于新一代测序平台( 3, 4),众所周知,微生物群落的组成变化在不同的解剖网站( 5, 6]。大多数微生物细菌、病毒和真菌驻留在我们的胃肠(GI)。这些一起构成了人类微生物组(bacteriome、virome fungome)。然而,有不同的微生物组成物种之间和同一物种内( 6, 7),主要归因于宿主遗传和环境因素,以及他们彼此的交流互动。人类疾病敏感性主要是受到基因-环境交互作用的影响,微生物是现在被认为是一个关键因素。不同微生物之间明显的病例和控制越来越多的人类疾病包括克罗恩氏病、2型糖尿病、自闭症,和慢性过敏( 5, 8, 9]。在过去的十年中,研究表明,干扰正常微生物群组成的影响癌症发展和进展,以及对治疗的反应。

微生物群组成随组织,这表明他们对炎症和致癌作用是组织的影响。微生物的个人间的变化 10)确定疾病发展和进展的关键差异。有证据的某些微生物在自发的肿瘤促进作用,驱动和carcinogen-induced癌症基因在不同的无菌动物的器官,例如,皮肤、结肠癌、肝癌、乳腺癌、和肺( 11- - - - - - 23]。在老鼠中,消耗肠道微生物群的使用抗生素减少癌症的发展在肝脏和结肠( 11, 23- - - - - - 30.]。尽管大多数的微生物群的研究显示肿瘤促进作用,抗肿瘤作用的外源性细菌感染也被观察到。19世纪末期,肉瘤患者抗肿瘤效果观察,细菌感染后后来发展为绿青鳕的毒素(heat-inactivated 酿脓链球菌和 粘质沙雷氏菌)。同样,40多年来,一个标准的治疗膀胱癌BCG(细菌提取物的混合物 卡介苗)[ 31日]。后来的研究表明,特定细菌组件,如toll样受体(TLR)和nod样受体(NLR)受体激动剂,负责许多抗肿瘤效果。这导致了概念激活先天免疫可能肿瘤宽容转化为抗肿瘤免疫反应( 30., 32- - - - - - 34]。微生物被多个模式识别受体(PRRs),监视微生物状态和屏障的完整性,并启动监管反应。这些PRRs不仅可以通过抗菌介质控制微生物群,从而抑制癌症也可以促进抵抗细胞死亡并引发促进炎症。此外,微生物释放致癌的分子,如genotoxins和肿瘤促进代谢物 35]。微生物的识别模式,通常是一个强大的促炎的刺激和先天免疫的主要效应( 36]。完善,microbe-associated分子模式(mamp)和通常促进致癌作用。TLR4、革兰氏阴性细菌细胞壁的受体组件有限合伙人,促进致癌作用在肝脏,胰腺,结肠,和皮肤,减少肿瘤的发展 Tlr4有缺陷的小鼠( 37- - - - - - 40),并增加小鼠的肿瘤负荷表达持续激活组件,如肽聚糖和lipoteichoic酸促进胃癌( 41]。下游的一个关键的促进作用TLR信号包括感应核转录因子的激活——生存的途径 κB (NF - κB)和STAT3 ( 17, 34, 39]。

人类virome健康的成分和作用是可以理解的。一个完全新途径的研究涉及人体病毒存在于改变了病毒被看。噬菌体是一种已知的病毒感染只有原核细胞,而不是与真核细胞。人体有大量的这些噬菌体主要填充区域的血液、淋巴,和器官。然而,采用的机制噬菌体跨越上皮屏障和获取人体的器官尚未确定。最近的一项研究报告称,有apical-to-basal transcytosis与每一种噬菌体调查不同细胞系。然而,paracellular运输在一个完整的上皮屏障不存在的可能机制transcytosis [ 42]。这项研究还显示,噬菌体获得成的囊泡和细胞溶质。进一步的调查显示,噬菌体被发现在所有真核细胞的亚细胞分数通过高尔基体与胞内运输可能走私( 42]。

噬菌体的主要储层在人体消化道。这些噬菌体与肠道细菌的协同进化我们的生活,和他们有可能防止病原攻击主机。噬菌体的存在在整个人体很好记录。不幸的是,文章的问题上健康和疾病的微生物,以及微生物的作用与免疫系统的相互作用和肠道粘膜,很难解释噬菌体的作用[ 43]。然而,噬菌体已发现有抗肿瘤作用在黑色素瘤小鼠模型 44]。

如前所述,微生物也包含大量的真菌已集体评为mycobiome或fungome [ 45]。尽管mycobiome的潜在意义,只有很少有研究分析其成分。伟大的个人间的变化mycobiome和机会性感染易感性由于这个变化已经提出的许多研究[ 46]。许多真菌物种包括 假丝酵母, 曲霉属真菌, 隐球菌发现了居住和影响人体感染( 46]。有研究表明在敌对的关系 毕赤酵母属和 假丝酵母物种不同的机制( 47]。此外,之间的负相关 假丝酵母和 弯曲杆菌在感染艾滋病毒的病人也被报道在这项研究中,而在健康受试者,没有相关性 假丝酵母和细菌物种被发现 47]。念珠菌属的物种是一个著名的口腔真菌病原体,研究表明,感染这个物种可以显著提高整体和个别癌症的风险,例如,头部和颈部,胰腺,皮肤,甲状腺癌( 48]。结直肠癌病人的一项研究揭示了在mycobiome失调的特点是真菌组成和生态的变化,这表明肠道mycobiome的重要作用也在CRC ( 49]。

几个与小鼠模型提供数据报告,肠道微生物群的构成是由饮食调制( 50]。微生物群的构成与个体生活在不同的地理区域和长期饮食( 50]。平衡微生物成分可以通过共生,通过均衡饮食的消费 50]。失调,饮食不均衡造成的,扰乱microbe-immune交互使主机容易受到炎症和疾病( 50]。然而,这仍然是一个缺乏了解微生物的组成是由饮食调制( 50]。

宿主和微生物之间的共生发展的关键因素是微生物的解剖分离实体层从主机箱内的维护良好的物理屏障。干扰在这些障碍导致炎症和疾病,包括癌症( 37]。障碍包括一个完整的上皮衬里,充当一个传感系统检测和消除入侵的细菌,围绕肠道的粘膜层,低pH值在皮肤和胃。此外,细菌的数量和位置进行特定的细胞类型:如在肠道,Paneth保护免疫系统细胞通过分泌抗菌分子内腔,杯状细胞分泌黏液润滑肠道的内容和保护上皮、皮肤,角质细胞调节的微生物分泌的抗菌肽( 51, 52]。在肠道中,分泌免疫球蛋白(IgA)提供了额外的保护和限制访问的肠道微生物抗原的循环和有潜在危险的细菌物种的入侵 53]。胃肠道(GI)束被认为是人体最大的免疫器官发挥重要的作用在调节免疫内稳态。上皮细胞之间的相互作用、免疫细胞和微生物影响免疫系统介质,从而影响肠道屏障( 54]。降低肠内壁包含卫星传回的预测,叫做绒毛增加粘膜表面形成结构。潜在的上皮、固有层包含了重要的抗原递呈树突状细胞,调节体液和细胞免疫( 54]。紧密连接,或者zonula occludens,与不同的蛋白与胞内域和规范水泡进出口( 55]。他们促进小分子离子和水溶性的通道通过paracellular空间和防止抗原的流逝,微生物及其毒素( 55]。除了主机控制机制,自然宿主肠道菌群培养腔的功能障碍( 56)通过维护上皮细胞营业额和生产黏蛋白,以及争夺资源,抑制病原微生物的生长。共生微生物群保护作用的一个典型的例子是机会性感染 ,梭状芽胞杆菌只会引发疾病,当正常居民肠道微生物群是由抗生素抑制。这种感染可以通过移植治愈健康个体的微生物群( 57]。同样,无菌鼠会增加对感染的易感性病原体( 58]。细菌素的生产是另一种方式的自然微生物群限制病原微生物的生长( 59]。失败的控制机制,有缺陷的障碍,免疫抑制,dysbiosis-have伴随着microbe-driven致癌作用。这些监管机制密不可分,和失败的典型扰乱整体平衡。例如,感染 幽门螺旋杆菌不仅伤害宿主细胞,也改变了胃环境和障碍,从而增加炎症和扰乱微生物群( 60]。

微生物群形状先天和适应性免疫显著,尽管错综复杂的细节仍然是未知的( 61年]。微生物菌群的发展在出生时影响免疫系统的成熟和发展的宽容和控制微生物感染( 62年, 63年]。它贯穿生命通过信号受体的先天免疫细胞,通过抽样微生物群的适应性免疫反应,并且通过生成代谢的产品( 64年, 65年]。例如,数据从无菌和antibiotic-treated小鼠表现出明显减少CpG刺激在癌症免疫治疗的设置 66年]。Upregulation通常的有限合伙人和其他微生物产品可以激活NF - κB, c-Jun /物,JAK / STAT3通路,扮演的角色在细胞增殖和免疫抑制 67年, 68年]。总的来说,抗生素,尤其是在免疫抑制,可能会干扰有效抗癌免疫反应( 69年]。

除了细菌,噬菌体的存在在大量人体自然引发的问题是否这些仅仅是观众的细菌种类和免疫系统之间的相互作用。噬菌体的潜在作用存在于胃肠道的特殊利益团体。有研究报道,当管理这些肠道噬菌体可能有免疫抑制特性 在活的有机体内,抑制体液免疫和细胞免疫系统 70年, 71年]。因此,肠道噬菌体不仅可以帮助消除有害的细菌,并减少共生的细菌物种的数量,从而减少细菌负荷沉重的局部粘膜,但也可能抑制局部免疫反应( 43),例如,抑制树突状细胞和NF - κB ( 43]。这种抑制起着至关重要的作用在维护免疫内稳态。因此,噬菌体似乎有一个保护作用在健康人肠道炎症的发展,和噬菌体的任何干扰成分打破phage-mediated公差( 43]。这种故障可能促进炎性肠道疾病的发展和其他机会性感染( 43]。

环磷酰胺(一种免疫刺激性烷化剂用于治疗固体肉瘤)改变自然微生物群小鼠的小肠,引起某些革兰氏阳性细菌易位,主要 乳酸菌johnsonii和 肠球菌hirae,进入二级淋巴器官( 72年]。这些细菌刺激特定子集的一代Th17和Th1细胞(产生IL-17和干扰素- γ),强调特定的微生物组成存在于肠道流明如何调节Th的极性反应环磷酰胺治疗。此外,改变肠道微生物群影响免疫的功效检查点阻滞剂(ICB)。免疫疗法已在癌症治疗的最新进展,特别是银行独立委员会的出现。这些抑制剂函数重新激活T细胞呈现无效的肿瘤微环境,从而使他们再次回应,肿瘤抗原( 37]。到目前为止,两个检查点的封锁单克隆抗体已成功:细胞毒性T lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) /细胞程序性死亡配体1 (PD-L1) [ 8]。最近的研究显示,CTLA-4抗体的免疫刺激性和抗肿瘤效果取决于不同的肠道细菌物种( 73年]。anti-CTLA-4单克隆抗体被发现失去治疗效果对肉瘤、黑色素瘤、结肠癌在无菌或antibiotic-treated老鼠(图 1)。

开创性的研究报道,对银行独立委员会可以提高通过改变肠道微生物组的老鼠( 74年]。数据的许多不同类型的癌症患者被检查。有些患者在抗生素治疗常规原因像牙科疼痛或尿路感染之前或之后不久开始PD-1药物。它是发现,某些属的细菌 拟杆菌和 洋葱负责微生物的抗肿瘤效应( 74年)(图 1)。Interleukin-12释放以应对这些 细菌种类,这可能帮助触发免疫反应通过刺激T细胞( 74年]。确认结果,微生物被转移到老鼠没有肠道细菌,通过喂养它们与微生物或给他们 拟杆菌丰富一些ipilimumab-treated患者的粪便。在这两种情况下,这些细菌物种的发展提高了响应检查点抑制剂( 74年]。之后,研究肠道细菌的差异反应者和nonresponders透露的存在 Akkermansia muciniphila,肠道的细菌种类与粘液衬里可能提供预防肥胖和糖尿病。无菌鼠的肠道细菌的反应更好PD-1阻滞剂在收到应答者粪便移植,而老鼠收到nonresponders粪便。在喂它们 答:muciniphila, p可怜的反应可以变成老鼠反应( 75年]。

研究也发现,肠道微生物群组成的差异可以解释为什么老鼠从不同的供应商购买显示不同的反应PD-1阻滞剂( 76年)(图 1)。在最近的一项研究中,据报道,肠道微生物组显著影响黑色素瘤患者接受PD-1阻滞剂( 77年]。像其他研究中,老鼠粪便移植收到反应显示更好的应对药物相比,老鼠接到nonresponders粪便移植。在这个报告中,主要是细菌物种 Faecalibacterium和梭菌的 77年)(图 1)。

之间的串扰自然宿主肠道菌群和免疫系统调节局部和全身性炎症反应,致癌信号和肿瘤恶化。microbiome-induced先天和适应性免疫反应影响免疫治疗的疗效。因此必须揭示潜在的免疫机制,找到通道分子与主人的个人影响免疫反应的微生物群。人们已经表明,移植的某些微生物在慢性疾病状态,恢复生态平衡,减少微生物生态失调引起的炎症。窄谱抗生素时,可用于目标基因毒性或把细菌。因为主人的饮食影响正常微生物群,自然恢复共生体通过食物,帮助他们茁壮成长可以减少慢性疾病的有害影响。转基因品种的微生物群表达或缺乏特定的酶( 73年]随着匹配饮食可以用来实现更高水平的肿瘤抑制作用或更低水平的肿瘤促进作用或抑制肿瘤促进细菌的生长 37]。针对被激活的炎症通路内进行细菌物种可能会减少炎症和减缓肿瘤生长和/或增强某些免疫治疗策略的有效性。

针对细菌genotoxins和酶,促进癌症可能是有用的。了解微生物群的繁杂机制促进致癌作用将开辟新的途径来识别诊断,预防和治疗方法。继续自然微生物群的解体及其变更期间感染,抗生素治疗,多样的饮食可能导致生物标记的识别决定逃离阶段的异常细胞免疫压力。Intratumor异质性和对治疗的反应也可以解释基于微生物组成的差异。因此,结合抗癌疗法可能与某些微生物可以提供保护,免受癌症可能会考虑在未来。某些微生物肽有抗癌作用。例如,azurin,分泌的 铜绿假单胞菌,被发现与肿瘤( 78年]。因此,生化分析微生物肽与潜在抗癌活动可能有所帮助。进一步了解microbiome-immune相互作用可能有助于预防癌症疫苗的发展。培养条件支持经济增长的大部分微生物存在于人体,尤其是厌氧细菌驻留在我们的消化道深处,需要建立。这些研究应结合流行病学数据,全基因组关联研究,代谢组学。有必要文化特定的细菌在小鼠模型中,分析其功能作用的微生物被排除在外或其组合。改进的益生菌/生命起源以前的策略来预防疾病可能发达。免疫治疗可能改善基于微生物的知识,影响其功效。由于微生物群的变化在不同的组织,它可以提供的信息因素导致某些癌症更咄咄逼人。微生物签名可以开发在不同癌症研究个性化医疗。