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特殊的问题

炎症和纤维化的介质在肾疾病

把这个特殊的问题

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体积 2018年 |文章的ID 8739473 | https://doi.org/10.1155/2018/8739473

桑德拉Rayego-Mateos劳尔·Rodrigues-Diez Jose Luis Morgado-Pascual Floris Valentijn, Jose m . Valdivielso Roel Goldschmeding,玛尔塔Ruiz-Ortega, ”表皮生长因子受体(EGFR)的作用及其配体在肾脏炎症和损伤”,炎症介质, 卷。2018年, 文章的ID8739473, 22 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/8739473

表皮生长因子受体(EGFR)的作用及其配体在肾脏炎症和损伤

桑德拉Rayego-Mateos,1 劳尔Rodrigues-Diez,2 Jose Luis Morgado-Pascual,3 Floris Valentijn,4 Jose m . Valdivielso,1 Roel Goldschmeding,4 和 玛尔塔Ruiz-Ortega3

1血管和肾转化研究集团基于de Recerca Lleida研究所(IRBLleida) Lleida 25198年,西班牙

2IdiPAZ,马德里,西班牙

3肾脏疾病的细胞生物学实验室,马德里自治大学IIS-Fundacion吉梅内斯·迪亚兹,马德里,西班牙

4乌得勒支大学医学中心,荷兰乌得勒支

学术编辑器:Lappas玛莎
收到了 2018年5月31日
修改后的 2018年10月29日
接受 2018年11月07
发表 2018年12月23日

文摘

慢性肾脏疾病(CKD)的特征是持续的炎症和进行性纤维化,最终导致终末期肾病。尽管许多研究已经调查的因素参与肾功能进行性恶化,目前治疗策略只是延缓疾病进展,留下一个未满足的需要有效的治疗干预措施针对炎症过程背后的原因,可能减缓或逆转CKD的开发和发展。表皮生长因子受体(EGFR) (ERBB1),膜酪氨酸激酶受体表达在肾,肾损害后被激活,临床研究已证明其潜在的治疗目标CKD疗法。到目前为止,七个官方描述了表皮生长因子受体配体,包括表皮生长因子(EGF)(标准配体)、转化生长因子-αheparin-binding表皮生长因子、amphiregulin betacellulin epiregulin, epigen。最近,结缔组织生长因子(CTGF / CCN2)被描述为一种新颖的表皮生长因子受体配体。的直接活化表皮生长因子受体的配体可以产生不同的细胞反应,根据特定的配体,组织,和病理状态。在所有表皮生长因子受体配体,CTGF / CCN2 CKD的特殊相关性。这种生长因子,通过绑定EGFR和下游信号通路激活,调节肾脏炎症、细胞生长和纤维化。表皮生长因子受体也可以“transactivated”细胞外刺激,包括几个关键因素参与肾脏疾病,如血管紧张素ⅱ、转化生长因子β(TGFB),和其他细胞因子,包括肿瘤坏死因子超家族的成员,参与肾病理显示另一个重要机制。本综述的目的是总结的贡献EGFR通路激活在实验肾脏损害,特别注意规定的炎症反应和一些在这个过程中表皮生长因子受体配体的作用。更好的见解表皮生长因子受体信号在肾脏疾病肾病理可以改善我们目前的知识有助于治疗的慢性肾病发展策略和发展。

1。介绍

慢性肾脏疾病(CKD)是一种具有破坏性的进行性疾病,影响5 - 7%的世界人口。慢性肾病已成为公共卫生优先由于2型糖尿病发病率的增加,高血压,肥胖和衰老1]。CKD的特点是多样的侮辱,从而引发炎症的持续,纤维化的发展,以及肾功能的损失最终导致终末期肾病。如今,治疗慢性肾病的治疗协议应用有效性强调的重要性有限开发新的分子诊断方法和治疗目标是预防或延缓肾脏疾病的进展。

许多临床研究表明,表皮生长因子受体(EGFR)可能是一个潜在的肾疾病的治疗目标,我们将审查。表皮生长因子受体信号通路的激活与几个细胞反应的规定,包括细胞增殖、炎症过程,细胞外基质的监管都是他们参与肾损害的发病和进展。如今,有七个官方表皮生长因子受体配体,包括以下几点:EGF(正则配体),转化生长因子-α(TGFA) heparin-binding EGF-like生长因子(HBEGF) amphiregulin(沙土荒漠)betacellulin (BTC) epiregulin (EPR),和epigen (EPGN) [2- - - - - -7]。最近,结缔组织生长因子(CTGF / CCN2)被描述为一种新颖的表皮生长因子受体配体(7]。中表皮生长因子受体配体,CTGF一直视为治疗目标和人类肾疾病的潜在生物标志物8- - - - - -15]。本综述的目的是总结的贡献EGFR通路激活在实验肾脏损害,特别注意规定的炎症反应和一些在这个过程中表皮生长因子受体配体的作用。

1.1。表皮生长因子受体的激活途径

绑定的神经递质、激素或生长因子(配体)的膜受体细胞内产生生物化学变化,导致一个特定的初始刺激反应。有不同组的膜受体,所有定义的信号转导机制;这些包括ionotropic受体G protein-coupled受体(GPCRs)和受体酪氨酸激酶(RTK)活动。表皮生长因子受体(也称为HER1;ERBB1)是一种跨膜糖蛋白1186 aa (180 KDa)属于酪氨酸激酶受体,ERBB家族的成员组成,如HER2 / neu (ERBB2) HER3 (ERBB3)和HER4 (ERBB4)。表皮生长因子受体包括cysteine-rich细胞外域(负责配体绑定),一个跨膜域和一个胞内域与酪氨酸激酶地区(激活域)16]。在大多数情况下,表皮生长因子受体被激活直接或间接,EGFR transactivation。

第一步直接表皮生长因子受体激活始于绑定特定的配体的受体。七个官方表皮生长因子受体配体被广泛研究和共享一个通用的结构参与EGF绑定(17,18),但这部小说描述了配体的信息,如CTGF、稀缺。表皮生长因子受体配体激活这个途径以不同的方式:(1)直接由可溶性配体激活,(2)juxtacrine模式,当配体固定在细胞膜,(3)自分泌信号中表皮生长因子受体激活发生在同一单元格中,(4)如果作用于邻近的细胞旁分泌形式(19),(5)extracrine形式相结合的特点自分泌、旁分泌,可能和juxtacrine信号以及内分泌信号,由于EGFR和沙土荒漠中可以检测到人血浆液(20.)(图1)。


图1
类型的信号通过表皮生长因子受体(EGFR)配体:(一)自分泌形式如果表皮生长因子受体激活发生在相同的细胞;(B) juxtacrine形式,当配体固定在细胞膜;(C) extracrine形式,结合自分泌、旁分泌,可能和juxtacrine信号以及内分泌信号;和(D)如果代理在邻近细胞旁分泌的形式。改编自辛格et al . 2016。

可以找到所有的表皮生长因子受体配体可溶性蛋白质,但他们中的一些人也存在生物活性前体固定在等离子体膜,包括HBEGF TGFA, AR, BTC。表皮生长因子受体配体的释放的细胞膜是表皮生长因子受体transactivation过程中一个很重要的问题21- - - - - -25]。有趣的是,EGFR transactivation会引起生理和nonphysiological刺激。生理刺激能带来这种效应包括趋化因子、黏附分子和生长因子之前,需要交互的特定受体(GPCRs与否)。表皮生长因子受体transactivation nonphysiological进程如hyperosmolarity,氧化应激,机械应力,紫外线,γ辐射是由某些磷酸酯酶的失活,对抗内在受体激酶活性,从而使表皮生长因子受体自身磷酸化(26]。

表皮生长因子受体的亲和力的配体依赖于组织和病理状态。大部分的研究已经完成比较七官方表皮生长因子受体配体(17,18]。这些配体显示不同ligand-biding亲和力在3个数量级(17,18]。此外,根据特定的配体,与表皮生长因子受体结合后,可以激活不同的细胞反应。结构的研究描述了表皮生长因子受体激活发生但ligand-related激活不太理解18]。表皮生长因子受体配体相互作用后,受体发生构象变化导致人类的形成或形成。然后,胞内域被激活的酪氨酸残基磷酸化,促进这些残留的自身磷酸化同系物。磷酸化残留反过来作为一个结合位点的某些分子域SRC同源性;这种相互作用会导致不同的信号级联27]。早期的研究描述,不同的细胞内信号触发后表皮生长因子受体激活取决于某些残基磷酸化的受体的胞内域。SAA细胞(NIH3T3成纤维细胞过表达人类表皮生长因子受体)与EGF刺激,此处则治疗的自身磷酸化网站Tyr1068块表皮生长因子受体诱导显著抑制EGFR / Grb2交互和RAS / MAP激酶激活(28]。表皮生长因子受体激活转换信号细胞核,调节转录因子的活性,如c-JUN c-FOS,原癌基因,NFKB和调节基因转录16]。在支气管上皮细胞,表皮生长因子受体的激活与磷酸化的酪氨酸残基(Tyr1173)与物的激活有关,AP1, p38 MAPK和NFKB通路(29日]。另一方面,SRC激酶的蛋白质可以作为cotransducer EGFR信号和SRC-dependent表皮生长因子受体激活845年由表皮生长因子受体酪氨酸的磷酸化酪氨酸110130.,31日]。

表皮生长因子受体transactivation(间接激活)时触发不同的分子结合其特定的受体。各种各样的这些分子已确定并可以大致分为以下组:G protein-coupled受体(例如,Ang二世和ET-1),细胞因子(例如,TNFA、调整和其他肿瘤坏死因子受体家族蛋白质),生长因子(例如,TGFB和其他蛋白质,包括TPA和LPA),整合蛋白、离子通道、和其他物理刺激(32- - - - - -38]。这些分子transactivate表皮生长因子受体在肾损害非常相关,包括Angⅱ、TGFB,和肿瘤坏死因子受体家族蛋白质,显示表皮生长因子受体在肾病理transactivation的重要性。在这些分子的特定绑定自己的受体,多种第二信使,包括细胞内Ca2 +活性氧(ROS)和蛋白激酶,PKC等可以被释放(39- - - - - -41]。这些细胞内信号触发信号级联,导致激活metalloproteases / disintegrins亚当斯家族。一般来说,表皮生长因子受体配体参与EGFR transactivation是不活跃的位于细胞膜跨膜前驱进行蛋白水解处理和需要为可溶性配体释放到细胞外介质以绑定到表皮生长因子受体(42),被研究最多的EGF, TGFA, HBEGF。这是由亚当斯蛋白水解处理。因此,EGFR transactivation通过亚当斯会导致表皮生长因子受体在细胞膜的释放和随后的绑定EGFR和途径激活。或者,在某些情况下,表皮生长因子受体基质金属蛋白酶/亚当斯transactivation可单独发生,是由细胞内蛋白激酶介导的,像在Src激酶(43- - - - - -46)(图2)。


图2
不同的炎症过程中表皮生长因子受体信号系统:(A)中的直接激活:表皮生长因子受体的直接激活的第一步开始于受体的配体的绑定。一般来说,表皮生长因子受体配体位于不活跃的跨膜前驱,,为了他们的受体结合,需要进行蛋白水解处理和释放可溶性配体进入细胞外介质。这种蛋白水解处理是由metalloproteases / disintegrins亚当的家庭。(B)中的间接激活/ transactivation:这个过程是由绑定的分子如Angⅱ、凝血酶、ET1他们特定的受体。这个绑定后,第二信使是诱导的释放,如细胞内游离钙+ROS,和某些蛋白质激酶如PKC诱导激活metalloproteases / disintegrins亚当斯家族。表皮生长因子受体配体相互作用后,受体发生构象变化诱导人类的形成或形成。然后,胞内域被激活的酪氨酸残基磷酸化,促进这些残留的自身磷酸化同系物。磷酸化残留反过来作为一个结合位点对某些细胞内激酶能够独立激活表皮生长因子受体基质金属蛋白酶,如SRC激酶的情况下。
1.2。亚当斯:EGFR Transactivation的关键蛋白

亚当斯是一个家族的23个糖蛋白表达为跨膜表面蛋白组成的一个细胞外金属蛋白酶域后跟disintegrin-like域,cysteine-rich域、跨膜域,最后一个细胞质尾。他们的蛋白水解活性由zinc-dependent金属蛋白酶领域,与其他领域导致底物识别和监管。这些领域给他们粘附分子和蛋白酶的特点(47]。第一个亚当斯参与生殖功能描述,主要是精子发生和精子的附件胚珠(ADAM1和ADAM2)。然而,只有12人的亚当斯(ADAM8、9、10、12、15、17、19日,20日,21日,28日,30日,33)包含一个功能催化共识序列(HEXGEHXXGXXH)。proteinase-inactive亚当斯的生理功能(ADAM2、7、11、18、22、23日,29日,32)仍然不太为人所知,尽管一些这一组的成员扮演重要角色在粘附分子发育和功能而不是蛋白酶(48,49]。大量的跨膜蛋白已经被确认为目标的ADAM-mediated蛋白水解作用[50]。这些底物可以被不同的裂解亚当斯,而其他人似乎是特定于一个单独的亚当。

最近,亚当斯的角色不同,如ADAM9 10、12、15、17日和19日在发布和/或激活的细胞表面蛋白已被描述。其中蛋白质裂解亚当斯几种表皮生长因子受体配体,如表皮生长因子、TGFA, HBEGF [47,51]。根据不同的组织,不同的亚当斯可能参与表皮生长因子受体配体的释放。例如,肾血管紧张素ⅱ(Angⅱ)诱导transactivation表皮生长因子受体是介导ADAM17和释放TGFA [52),而在心脏,ADAM12调节这一过程通过释放HBEGF [53]。

这些糖蛋白合成在高尔基体;furin蛋白酶的作用下,它们经历了一个构象的变化,导致激活。在他们的活性形式,他们被运送到了质膜施加sheddase活动不活跃的表皮生长因子受体配体的前兆。功能性upregulation亚当的活动通常是观察与胞质Ca2 +海拔高度、purinergic受体受体激动剂或membrane-perturbating代理。在某些情况下,如ADAM17 sheddase活动是放大了其他信号通路,包括激活的蛋白激酶C (PKC)和受体酪氨酸激酶。此外,脂质双分子层的某些物理化学性质也支配亚当蛋白酶作用[54]。

一旦这些前兆proteolytically加工,它们释放到细胞外环境和可以与表皮生长因子受体相互作用和激活信号通路(42]。因此,调制亚当的活动是至关重要的表皮生长因子受体激活。事实上,一些亚当抑制策略被认为是药物的目标。因此,治疗策略主要集中在抑制作用,诱导和激活亚当的表达式以及使用小分子阻碍底物的活性部位和事件阻塞域识别(55]。

1.3。表皮生长因子受体在病理过程中

表皮生长因子受体的故障,或其相关的途径,已被证明是相关的一些恶性肿瘤的发病机制,发挥作用在卵巢癌的发展,乳腺癌、结肠直肠癌以及非小细胞肺癌和头颈癌(56]。此外,一个强大的EGFR表达与预后之间的相关性被发现在卵巢,头部和颈部,膀胱和食道癌症57]。因此,anti-EGFR疗法可能在一些肿瘤的治疗;事实上,埃罗替尼或西妥昔单抗的使用可能被雇佣作为二线治疗失败后的单链不饱和脂肪或是polychemotherapy肺鳞状细胞癌(58]。最近的研究表明,表皮生长因子受体激活可参与炎性疾病。表皮生长因子受体的过度表达可能与许多皮肤病,如牛皮癣或过敏性皮肤炎(59]。除了这些自发发生的疾病,它被描述抑制表皮生长因子受体的单克隆抗体或小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂带来一个单型的acneiform反应,而有趣的是,直接与总生存期(60]。EGFR封锁是正在探索作为一种治疗这种疾病的新方法(61年),炎症和未来的研究是必要的。

1.4。肾脏EGFR在正常和病理条件

表皮生长因子受体表达在肾脏,特别是局部阻力指标间(也许可以在肾小球和62年]。这种受体在肾电解质内稳态中发挥着关键作用42]。然而,它的作用在肾病理是有些矛盾的有益和有害的行为被发现。有趣的是,upregulation EGFR通路(包括一些配体,如TGFA, HBEGF,和CTGF)被描述在人类和实验慢性肾脏疾病,包括肾小球肾炎、糖尿病肾病、移植排斥反应,和多囊肾病(63年- - - - - -65年),以及在实验模型的急性肾损伤(AKI),如缺血/再灌注或叶酸管理(66年- - - - - -68年]。密集的研究在许多实验研究表明EGFR封锁施加有利影响进步的肾脏疾病,主要改善肝纤维化(69年,70年]。然而,EGFR抑制在阿基模型产生相反的结果,有害的影响。研究使用waved-2缺血性损伤小鼠模型(一个EGFR突变,诱发减少受体酪氨酸激酶活性)和野生型小鼠抗EGFR激酶抑制剂埃罗替尼治疗显示显著降低肾功能耗尽/治疗小鼠(71年,72年]。相反,EGFR通路的激活可以促进肾功能恢复阿基早期阶段的机制,包括诱导肾小管细胞再生和保护这些细胞从细胞凋亡,证明的在活的有机体内管理的几个配体(EGF HBEGF)在实验性急性缺血性损伤69年,73年- - - - - -78年]。这些数据被证实在体外在近端肾小管上皮细胞培养中,激活表皮生长因子受体的配体表皮生长因子(76年],HBEGF [46],EPR (78年,79年诱导细胞增殖和迁移,支持他们的肾保护作用阿基后修复。到目前为止,没有CTGF调制的研究实验。

有趣的是,表皮生长因子信号激活的后果取决于物种。在肾盂积水的模型,EGF政府导致小鼠细胞死亡,而它诱发细胞生存在大鼠80年]。此外,在老鼠模型cisplatin-induced肾毒性,抗表皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼诱导renoprotective调制特性的细胞凋亡和增殖的管状细胞(81年]。

1.5。官方和小说在肾脏生理病理学描述了表皮生长因子受体配体和信号

表皮生长因子受体配体具有相似的球状结构,一个共同的褶皱由6个保守的半胱氨酸残基,形成三个二硫化物键,称为EGF图案,通过他们与表皮生长因子受体(82年- - - - - -86年]。相比之下,CTGF并不拥有一个EGF主题和通过c端与表皮生长因子受体相互作用域(7),还需要未来的研究比较其结构绑定到表皮生长因子受体与其他配体。几个表皮生长因子受体配体含有伴heparin-binding域(HBEGF域),包括HBEGF, AR, CTGF [87年,88年]。矛盾的结果已经发表在糖尿病肾病。例如,高葡萄糖诱导transactivation EGFR和profibrotic响应的系膜细胞通过增加HBEGF释放(89年,90年]。然而,戴伊et al。91年]报道的有益影响ADAM-mediated EGFR transactivation缓激肽,导致足细胞渗透性的降低。表皮生长因子受体配体通常是根据他们的交互与表皮生长因子受体和分类可以分为两类:高亲和力或低亲和力。高亲和性配体EGF, TGFA HBEGF, BTC,与表皮生长因子受体结合和有离解常数(Kd)介于1和100海里,而低亲和力的配体,基于“增大化现实”技术,EPR, Kd和EPGN大于100纳米(17]。CTGF的Kd 126海里,这地方,组内的低亲和力的配体(7]。

1.6。EGF(标准配体)

EGF规范化表皮生长因子受体配体和最高的表皮生长因子受体亲和力描述。表皮生长因子被发现在颔下腺提取物神经生长因子的研究(92年]。肾脏的主要来源是EGF生产,和一些研究已经确定了尿EGF水平升高慢性肾病恶化[作为一个独立的危险因素93年- - - - - -97年]。

EGF在肾脏产生membrane-anchored prepro-EGF位于顶端膜上皮细胞(93年,98年,99年]。早些时候对老鼠的研究显示积极的EGF免疫染色,主要是在近端小管,以及增加表皮生长因子厚的mRNA水平提升肢体亨利的循环和远曲小管One hundred.,101年]。表皮生长因子调节肾脏生理过程。几项研究已经表明EGF的重要作用钠和镁等运输通过上皮离子通道的调节上皮细胞钠离子通道(钠)或Na+/ K+/ 2氯−转运蛋白(NKCC1)等(102年- - - - - -105年]。许多研究已经描述了EGF在多囊肾疾病的重要性106年- - - - - -108年)和表皮生长因子在细胞增殖的作用,包括管状上皮细胞(109年,110年]。外源性EGF政府已经发现减少组织损伤引起的缺血/再灌注损伤(IRI)显示有益的凋亡和抗氧化效果(111年- - - - - -113年]。然而,在体外研究描述prooxidative效果。在哺乳动物细胞,表皮生长因子增强细胞内活性氧的生产双氧化酶1 (114年),这些氧化物种,由EGF诱导、调节亚当斯(表皮生长因子受体信号的积极的监管机构)或蛋白酪氨酸磷酸酶(表皮生长因子受体信号的负监管机构)(115年- - - - - -118年]。阿基是一种多因子的病理表现为肾小管损伤,炎症,频繁,一个短暂的肾功能下降。在最初的伤害之后,有一个恢复阶段,与近端小管细胞增殖和迁移(如再生过程的一部分)。但如果这种再生过程未能解决,它可能会导致肾脏的纤维化和损失函数(42,119年,120年]。几个实验研究表明EGF参与肾IRI损伤后再生(121年- - - - - -123年),但研究EGF在肾脏炎症信号是稀缺。

1.7。转化生长因子-α(TGFA)

TGFA是研究最广泛的表皮生长因子受体配体之一。TGFA表达在正常成人肾(121年],TGFA蛋白检测在健康人体的尿液122年]。肾损害的几个实验模型描述了upregulation TGFA。实验模型的肾质量降低,升高TGFA蛋白质含量明显增加后肾单位减少和肾损伤的发展前123年]。实验研究已经证明了TGFA参与肾纤维化的模型和II-induced肾损害(52]。此外,信使rna表达水平升高TGFA被发现在inflammation-induced肾损害引发的系统性管理调整。此外,治疗的药理抑制剂ADAM17 (WTACE2)减少肾脏炎症TGFA和差别与对这些抑制EGFR通路激活(38]。在在体外研究培养肾小管上皮细胞,刺激与重组TGFA调节促炎基因表达(38]。在这些细胞中,upregulation促炎细胞因子和趋化因子诱导刺激醛固酮和调整被TGFA-neutralizing抗体(124年]。此外,在非洲爪蟾蜍2 f3细胞,治疗慢性TGFA在24小时内可以抑制上皮钠通道即通过减少渠道的数量在细胞膜MAPK1/2通路的调制,但急性治疗TGFA 1小时激活钠通过PI-3激酶(125年]。在大脑中动脉闭塞模型小鼠和大鼠,TGFA治疗显著降低梗塞大小,表明TGFA可以诱导血管生成,卒中后神经发生和神经保护(126年,127年]。

一些研究调查的影响TGFA损失在不同病理条件。研究使用模型的急性肠道粘膜炎TGFA基因敲除小鼠的描述,缺乏TGFA肠道上皮细胞导致更高的细胞凋亡和更低的扩散(128年]。在bleomycin-induced肺损伤的模型,TGFA空的老鼠表现出减少肺部炎症和纤维化与野生型小鼠相比129年]。另一项研究显示周围神经损伤TGFA基因敲除小鼠没有影响在再生过程中,可能由于补偿其他表皮生长因子受体配体的表达机制130年]。这些研究表明,EGF-related生长因子可能出现在某些组织和细胞特定的和独特的功能。

1.8。Heparin-Binding表皮生长因子(HBEGF)

HB-EGF 22 kDa蛋白最初发现macrophage-like u - 937细胞(131年]。HBEGF作为跨膜合成前体蛋白(pro-HBEGF)等可以由金属蛋白酶裂解ADAM17释放一个成熟的可溶性HB-EGF (sHBEGF),功能上更活跃的另一种形式在活的有机体内比前体蛋白(82年,132年]。的可溶性形式HBEGF能够链接到硫酸乙酰肝素蛋白聚糖存在于细胞表面,有利于当地的表达和积累生长因子(133年]。HBEGF参与几个生理和病理活动,包括伤口愈合(134年),动脉粥样硬化(135年),和肿瘤进展(136年]。

一些研究分析HBEGF在肾脏病理的作用。进行研究HBEGF缺乏的老鼠显示,足突细胞损伤的配体参与进步的肾小球肾炎。的损失HBEGF降低肾脏炎性浸润,减少蛋白尿水平前肾细胞增殖的外观(137年]。几项研究使用老鼠与特定的HBEGF删除在内皮演示了减毒肾损害在链脲霉素(STZ)诱导糖尿病肾损伤(138年和针对Angⅱ输液139年]。在这些条件基因敲除小鼠,血管周的区域或肾间质炎症(测试F4/80, CD3-positive染色细胞)和肾纤维化引起的Angⅱ在控制老鼠相比显著降低(139年]。药理的封锁ADAM17 WTACE2在肾损伤诱导的模型调整政府减少HBEGF肾mRNA表达水平降低炎性细胞浸润(38]。在体外研究已经清楚地表明,HBEGF调节细胞增殖,包括肾小球上皮细胞(69年,140年],也调节炎性基因表达、观察培养肾小管上皮细胞(38]。内髓集合管细胞,持续暴露在sHBEGF诱发的过渡上皮一间质表型上调粘附蛋白转录阻遏SNAIL2,从而导致肾纤维化(141年]。

1.9。Amphiregulin(沙土荒漠)

沙土荒漠是既定的表达在开发过程中在不同的细胞类型和内稳态142年),参与一些生理过程,包括肺形态发生的规定(143年和角化细胞的增殖144年]。尽管沙土荒漠最初被描述为一个上皮细胞衍生因子、多种表达的研究表明,它也可以激活免疫细胞在不同的炎症过程。新兴证据显示沙土荒漠中扮演着一个关键的角色在恢复组织完整性后感染或炎症(145年- - - - - -148年)和诱发宽容通过促进损伤后修复的组织完整性相关的急性或慢性炎症149年,150年]。免疫系统中发挥着重要作用的表皮生长因子受体信号通路,从而导致炎症的发展过程。嗜碱粒细胞等细胞表达大量的沙土荒漠后接触IL3 [151年)和其他类型的免疫细胞如中性粒细胞、CD8 T细胞和T淋巴细胞监管149年]。有趣的是,沙土荒漠仅表现在proinflammatory-type M1巨噬细胞(152年]。炎症、缺血和缺氧诱导沙土荒漠表达式在大脑中。在这些情况下,神经胶质细胞显示upregulation沙土荒漠,防止神经细胞死亡。在neuro-2a细胞,沙土荒漠抑制内质网应激和细胞死亡(153年]。

很少有研究沙土荒漠在肾脏损害的作用。在常染色体显性遗传多囊肾疾病,使用anti-AREG抗体和抑制剂激活蛋白1 (AP1)可以减少囊性细胞中细胞增殖减少沙土荒漠表达式和表皮生长因子受体的活动(154年]。在糖尿病的体外实验模型,遗传的封锁表皮生长因子受体或使用埃罗替尼的phospho-AKT差别显示对这些药物抑制CTGF,沙土荒漠表达式相比,在糖尿病小鼠155年]。然而,没有研究评估沙土荒漠的角色直接调制实验肾疾病的基因缺失。

1.10。Betacellulin (BTC)

BTC在1993年首次描述的盛和等人作为一个成分胰岛B细胞肿瘤(5]。BTC检测在正常肾脏在低水平;它的位置在肾元尚不清楚156年]。BTC可能有不同的角色根据器官表达。的小鼠模型BTC超表达了减少体重BTC转基因动物,伴随着减少肾脏和胰腺重量,而这些动物的肺是杂草丛生,心里有同样的体重的控制(157年]。关于炎症,很少有研究评估BTC的角色在这个过程中,据我们所知,没有在肾脏。一项研究表明,BTC上调cox - 2的表达在人类粒状的细胞(158年]。关于特定疾病,描述了BTC水平升高在风湿性关节炎患者159年)和其他作者观察到BTC过度保护对急性胰腺炎通过激活压力激发了蛋白激酶(160年]。

1.11。Epiregulin (EPR)

EPR最初是纯化的条件培养基fibroblast-derived肿瘤细胞系NIH3T3 / T7 [6少),是另一个例子的广泛研究表皮生长因子配体。更高的EPR浓度被发现在炎性疾病患者161年),包括患有类风湿性关节炎(159年]。在这个病理,EPR抑制抑制实验性自身免疫性关节炎的发展(161年]。EPR调节几个相关的几种流程。EPR参与peptidoglycan-mediated促炎细胞因子的生产在抗原递呈细胞和先天免疫(162年]。在伤口愈合的模型角膜上皮细胞,电子顺磁共振基因敲除小鼠出现伤口面积的浸润细胞数量增加,这种差异是upregulation几种促炎的相关因素,包括白细胞介素6、处于受控,CXCL2, CCL2 [163年]。在肾脏,EPR促进肾近端小管细胞的增殖和迁移(78年]。2016年,伊尔et al。164年)评论未发表的数据对特定的潜在好处EPR中和抗体在实验性糖尿病。然而,EPR对肾脏炎症的直接作用需要进一步研究。

1.12。Epigen (EPGN)

EPGN萝娜斯特在2001年被首次发现。它由152个氨基酸组成,一个跨膜域。EPGN存在于许多组织如睾丸,心脏,肝脏和特点是作为低亲和力的配体(165年,166年]。多项研究表明,EPGN参与细胞增殖。EPGN是HaCaT细胞分裂素(165年]。在上皮细胞,EPGN刺激c-ERBB1和MAP激酶的磷酸化蛋白(165年]。EPGN转基因超表达在胚胎发育导致皮脂腺增生(167年],NRF2的激活导致皮脂腺增大EPGN-dependent地(168年]。EPGN空的老鼠表现出外围脱髓鞘神经病变,引起肌肉萎缩症(169年]。然而,数据炎症是稀缺的。的一项研究描述了参与EPGN皮肤炎症过程中通过ERK途径激活(170年]。其他的研究报告说,重组EPGN无法激活ERBB2的其他ERBBs。此外,可溶性EPGN比EGF更多的促有丝分裂的活动,尽管它的亲和力较低(171年]。

1.13。这两个非官方/新颖的配体
1.13.1。Teratocarcinoma-Derived生长因子1 (TDGF1;CRIPTO1;CR-1)

CRIPTO1是另一个分子与表皮生长因子受体结合,但官方表皮生长因子受体配体的不同,因为它并不拥有一个EGF-like主题。除了与表皮生长因子受体结合,CRIPTO1还充当coreceptor TGFB亚科。在早期胚胎发生CRIPTO1至关重要,维护的干细胞和某些类型的癌症的进展(172年]。很少有研究这个病理生理过程中表皮生长因子受体配体的作用。癌症研究报道,CRIPTO1表达某种类型的非小细胞肺癌导致固有电阻特定的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂活动和参与EMT (173年]。最近的一项研究表明,一个潜在的心脏修复的表皮生长因子受体配体的作用。在人类心脏心室成纤维细胞,CRIPTO1生产增加赔偿的因素,如NRG1B PI3K的封锁,ERBB2, ERBB3药理抑制剂或中和抗体水平显著降低CRIPTO1 [174年]。目前还没有研究CRIPTO1在炎症过程中的作用或肾脏疾病。

1.13.2。CCN2结缔组织生长因子(CTGF):一个新表皮生长因子受体配体描述

CTGF(也称为CCN2)是一个cysteine-enriched secretable matricellular蛋白质的分子量38 kDa。CTGF发现内皮细胞条件培养液的脐带静脉的175年]。这种蛋白质具有模块化结构由分泌肽氨基端一端紧随其后4功能模块(176年):(1)胰岛素样生长因子(IGF)绑定域名,刺激生产的基质蛋白在肾细胞(177年- - - - - -179年];(2)血管性血友病因子C型域,富含半胱氨酸和参与蛋白质寡聚化和合成。在非洲爪蟾蜍细胞,CTGF结合直接通过这个领域,促进TGFB绑定到它的受体,导致Smad响应启动子的激活(180年];(3)血小板反应蛋白- 1的领域,这是参与联盟的可溶性蛋白质大分子或矩阵和参与的结合CTGF VEGF (181年,182年];(4)c端域,二聚作用域绑定到细胞表面,成纤维细胞具有促有丝分裂的活动,负责与纤连蛋白(183年]。这个域包含heparin-binding EGF网站(87年,88年)和一个地区的半胱氨酸结图案像PDGF, TGFB,神经生长因子(184年]。最后,n端结构域包含IGF和TGFB的假定的结合位点。

模块模块2和3之间,有一个铰链区,可以处理多种蛋白酶,包括基质金属蛋白酶1、2、3、7、9日和13日,生成两个蛋白质部分(n端结构域和另一个c端域),都与生物活性。这个地区还可以proteolyzed弹性蛋白酶和血纤维蛋白溶酶,可以打通各个模块生产四个片段(185年]。此外,它已被观察到在体外MMP2流程CTGF,从而产生10 - 12 kDa的c端片段。在生物体液和细胞在文化、媒介CTGF的存在在其不同的形式被描述:完整的分子CTGF, c端片段,n端片段(186年,187年]。然而,在活的有机体内CTGF的生物效应及其片段没有被深入研究。

1.14。CTGF在病理过程中的作用:肾脏炎症的重要中介

CTGF在多种细胞过程中起着重要的作用,如发展、分化、细胞增殖、细胞外基质(ECM)改造,和血管生成8]。根据细胞类型,各种各样的因素和分子参与CTGF表达的诱导和监管,包括GPCR受体激动剂,如Angⅱ;生长因子如TGFB、BMP、VEGF、IGF,刺激因子,和IL4;高浓度的葡萄糖;年龄;缺氧;机械应力;和氧化应激188年- - - - - -196年]。

CTGF发育基因不表达在成人组织。然而,在病理条件下,CTGF可能诱发一些疾病如硬皮病、肺纤维化、肝纤维化(178年,196年,197年),在众多的肾脏疾病,包括糖尿病肾病(10,198年,199年]。在几个独立的研究中,提出了CTGF作为人类糖尿病肾病的生物标志物和其他形式的慢性肾病(8,10- - - - - -12)和心脏功能障碍的患者出现心肌纤维化和慢性心力衰竭(13]。血浆CTGF水平预测糖尿病肾病终末期肾病和死亡率(12]。此外,还可以使用尿CTGF CKD的预测/生物标记,包括糖尿病肾病(9,10,14]。减少患者右心室功能的血浆CTGF水平高于正常或轻度降低右心室功能(15]。

初步研究表明CTGF的作用的中介profibrotic TGFB (200年)和其他因素参与肾损害,如Angⅱ(201年]或endothelin-1 [202年]。此外,实验研究表明,内生CTGF的封锁使用不同的方法,包括反义寡核苷酸或基因沉默,证明fibrotic-related疾病有益的影响,包括实验性肺、肝脏和血管损伤,以及慢性肾功能损伤的模型,包括糖尿病肾病(200年,201年,203年- - - - - -205年]。有趣的是,CTGF产生相反的影响在其他疾病一样其他表皮生长因子受体配体。CTGF过度授予在盎II-infused老鼠和心脏保护缺血再灌注损伤(206年,207年]。然而,CTGF在阿基的作用尚未深入研究。最近的一项研究由我们组的有利影响CTGF基因缺失,减少扩散,G2M期的诱导细胞周期,并使用一个模型肾脏纤维化CTGF注入超过10天的70年]。几乎完全抑制CTGF低于基线水平阻力指标在不同型号的肾纤维化也许可以减少损伤,如叶酸管理或阻塞性肾病(70年,208年]。

许多报道表明,CTGF也可以认为是一种细胞因子参与调节免疫和炎症反应。CTGF可以激活多种细胞的免疫系统。CTGF是免疫细胞的趋化因子,包括单核细胞(209年,诱发细胞粘附和迁移210年]。CTGF在人类CD4淋巴细胞,结合IL16,有助于Th17细胞分化[211年]。有趣的是,monocyte-derived巨噬细胞不产生刺激与TGFB CTGF,脂多糖,但CTGF被巨噬细胞在体外(209年]。在早期的研究中,我们组证明在活的有机体内管理c端CTGF片段诱导急性肾脏炎症反应,表现为炎症细胞的浸润肾脏(淋巴细胞和巨噬细胞)和激活NFKB和随后的诱导的促炎因子如CCL2, CCL5,白细胞介素6 (212年]。在后来的研究中,我们发现,CTGF诱发持续肾脏炎症反应的激活有关Th17反应,表现为间质浸润的存在Th17 (IL17A+/ CD4+)细胞和upregulation Th17-related因素(STAT3和RORγt) (211年]。最近的证据表明,CTGF在其他病理条件还可以调节炎症。研究执行条件CTGF基因敲除小鼠发现降低巨噬细胞的促炎因子差别积累和对这些peritoneal-induced损伤(213年]。在胰腺的酒精诱发炎症过程的实验模型,超表达的CTGF在老鼠身上发挥了小说的角色,通过增加渗透调节炎症巨噬细胞和中性粒细胞增加炎症介质如IL1B或CCL3 [214年]。在另一项研究在模型引起的皮肤纤维化和II,药理封锁与中和抗体对CTGF减轻炎症和纤维化的过程在真皮和减少细胞的数量表达PDGFRB,原骨胶原,αSMA, pSMAD2、CD45和FSP1 [215年]。

最近的研究分析CTGF和其他信号通路之间的关系。几个已经证明所发挥的关键作用整合蛋白,蛋白聚糖硫酸乙酰肝素,低密度蛋白质受体CTGF细胞反应(216年]。CTGF的存在结合位点在软骨细胞细胞膜在1998年建议研究[217年]。在2005年,一个潜在的CTGF受体被描述在系膜细胞,神经生长因子的受体酪氨酸激酶(TRKA)、载重汽车膜受体家族的成员(TRKA TRKB, TRKC) (218年]。一些研究已经证实,CTGF在小鼠心肌细胞激活TRKA tubuloepithelial细胞(7,219年]。在2013年,我们描述CTGF可以绑定到表皮生长因子受体通过其c端模块和通过一个调制的过程αVβ3整合素(7]。CTGF-EGFR交互激活的调制信号通路与促炎因子和淋巴细胞和巨噬细胞在肾脏的招聘7]。在血管层面,我们也观察到,CTGF-EGFR激活与氧化过程,内皮功能障碍、血管炎症通过NOX1 NFKB通路(220年]。这些结果表明,表皮生长因子受体的激活途径的新配体CTGF调节炎症过程(图3)和识别表皮生长因子受体作为一个潜在的治疗目标治疗慢性肾脏疾病和血管性疾病和肾脏损害密切相关。


图3
表皮生长因子受体激活不同的信号通路相关诱导CTGF /表皮生长因子受体的相互作用。通过它的c端模块CTGF与表皮生长因子受体结合。这种交互激活表皮生长因子受体信号通路与调制不同的通路与细胞生长密切相关,氧化过程中,炎症,EMT,纤维化肾损害。

总之,在阿基或CKD表皮生长因子受体的激活具有双重影响,改善肾损害在实验阿基通过激活后的再生过程,发生急性肾损害的感应管状细胞的增殖和迁移。相比之下,表皮生长因子受体激活产生有害影响CKD fibrotic-related的激活过程,观察到长期肾损害的模型(42,70年,119年,120年)(图3)。

1.15。在肾脏炎症作用ERBB相声

先前的研究描述了可能的表皮生长因子受体和其它受体之间的串扰。最明显的EGFR相声有关其heterodimerization ERBB家族的其他成员(ERBB2、ERBB3 ERBB4),其功能是放大和多样化的信号(221年- - - - - -223年]。

不同的类型的二聚ERBB1(与自身或与其他ERBB受体ERBB2),信号是非常不同的224年,225年]。只有ERBB1 /表皮生长因子受体、ERBB3 ERBB4能够结合配体,每一个过程的激活酪氨酸激酶域和胞内信号(226年,227年]。ERBB2没有已知的配体,它充当一个信号传感器的招募其他组件像ERBB1 heteromeric复合物,ERBB3或ERBB4 [228年,229年]。ERBB3没有激酶活性和生物相关的复杂地层与其它ERBB受体(ERBB2-ERBB3和ERBB2-ERBB4)进行了分析研究ERBB2,3,4空鼠(230年- - - - - -233年]。

如上所述,可以诱导表皮生长因子受体transactivation几个GPCRs,不同的细胞因子、蛋白和多样化的酪氨酸激酶受体(唯一)36,234年,235年]。此外,它可能是一个相声ligand-independent引起的表皮生长因子受体transactivation,由身体表皮生长因子受体之间的相互作用和其他受体如血小板源生长因子受体(PDGFR) [236年]或IGF1R [237年]和c-MET [238年]。

几项研究开发的单核细胞已经描述了一个相声EGFR和GPCRs之间,与炎症反应的调节。表皮生长因子受体的药理封锁或N-formyl-l-methionyl-l-leucyl-phenylalanine (fMLP)受体,与AG1478或环孢霉素H,分别减少氧化应激,CD11b upregulation,和EGFR / fMLP磷酸化由各自的配体。这个相声是SRC和ERK的依赖239年]。在宫颈癌,GPCR TF-PAR2(组织因子protease-activated受体2)transactivates EGFR介导抗顺铂,减少cisplatin-induced凋亡[240年]。另一项研究在单核细胞表皮生长因子受体之间的串扰和TRKA回应刺激GPCRs [239年),这也进一步证实了这两个受体之间的相互作用。TRKA是载重汽车膜受体家族的成员(TRKA, TRKB, TRKC)。这些受体与神经营养因子和形式homo /与低亲和力生成受体,形成p75NTR [241年]。

很少有研究表皮生长因子受体相声在肾脏炎症。它们中的大多数都是与表皮生长因子受体transactivation有关。Lautrette et al。52)展示了一个可能的表皮生长因子受体之间的串扰和Angⅱ受体在肾。在体内研究中,作者表明,Ang II能够transactivating EGFR和占主导地位的消极的同种型的超表达EGFR防止肾损伤的频率和严重性Angⅱ小鼠以及间质细胞浸润。

在鼠肾成纤维细胞中,棕榈酸(PA)通过TLR4 c - src /表皮生长因子受体信号通路的激活信号。先前的研究描述,脂肪酸直接激活toll样受体4 (TLR4)和c - src这个过程可能诱导激酶激活(242年]。NRK-52E细胞、表皮生长因子受体的药理封锁或c - src之前PA刺激抑制表皮生长因子受体及其下游信号通路激活ERK和AKT,肾脏炎症与氧化应激密切相关。的基因沉默TLR4通过核转染封锁了PA-induced EGFR磷酸化,c - src, ERK和一种蛋白激酶(243年]。

进行的一项研究肝细胞生长因子(HGF)转基因小鼠证明HGF / c-MET系统显著降低LPS-induced肾和血管损伤的减少炎症和活性氧的生产,尽管EGFR泛素降解[244年]。

体外研究描述了一个用醛固酮受体EGFR相声。在培养肾小管上皮细胞,醛固酮EGFR transactivation引起的,通过一个过程由通过TGFB ADAM17和发布,并通过ERK和STAT1调节促炎基因,激活(124年]。在系膜细胞,醛固酮也激活表皮生长因子受体与ROS生产、ERK信号,调制的细胞生长245年]。

研究开发的肾细胞使用表皮生长因子受体的基因沉默和药理抑制剂和TRKA之间表现出明显的相声EGFR与CTGF TRKA回应刺激(7]。TRKA phospho-proteomic概要分析和表皮生长因子受体信号显示了一个相当大的相似性起源于这些rtk (246年]。表皮生长因子受体串扰与TNF-related蛋白质也参与肾脏炎症。TNF成员,调整是一种细胞因子,其受体激活ADAM17 Fn14,释放出成熟的配体HBEGF TGFA,反过来,transactivate EGFR。在培养肾小管上皮细胞,Fn14基因沉默抑制TWEAK-induced EGFR磷酸化。相反,EGFR抑制了TWEAK-induced反应,包括激活ERK激酶途径和upregulation促炎因子的表达38]。此外,药物抑制EGFR封锁TWEAK-induced肾脏炎症。肾体外研究细胞所描述CTGF参与TGFB-induced EGFR transactivation [7]。然而,这个表皮生长因子受体的功能结果/ TRII相声没有被调查。

总之,ERBB1之间有一些可能的相声和其他受体及其不同的交互会引发不同的信号通路,以及扩大和多样化与炎症相关的细胞内信号和其他肾脏疾病的关键过程。然而,还需要更多的研究在这个话题。

1.16。治疗目标ERBB1受体在肾脏疾病

几个实验研究表明,阻断EGFR可能是一个重要的工具来治疗肾脏疾病(42),特别是通过调节炎症、细胞增殖、纤维化(7,38,69年]。研究在一个常染色体隐性多囊肾模型显示一个EGFR激酶抑制剂治疗囊肿的形成和改善肾功能下降。此外,也观察到类似的结果WAVED-2在表皮生长因子受体突变小鼠(现在的点突变,降低他们90%酪氨酸激酶活动)(247年]。在后续的研究中使用相同的小鼠模型,观察,EGFR封锁的有益作用是增加当结合抑制ADAM17 [248年]。先前的研究描述,不同的小鼠模型的EGFR封锁肾损害,引起CCN2和调整注入,减少炎性浸润的T淋巴细胞和巨噬细胞的基因和蛋白质表达促炎介质CCL2, CCL5、白细胞介素6 (38]。tubuloepithelial细胞体外研究开发和实验模型小鼠的肾脏炎症引起的调整注入显示药理的封锁ADAM17 TAPI-2和WTACE-2分别抑制促炎介质的upregulation基因和蛋白质水平。减少肾质量的研究中执行模型(小计切除)和长时间缺血显示主导的截断表达负面的表皮生长因子受体在近端小管细胞减少单核细胞的浸润,间质胶原蛋白的积累,肾小管扩散(249年]。在糖尿病大鼠,EGFR激酶抑制剂治疗减少tubuloepithelial细胞的增殖,除了增加肾小球大小(77年]。在实验模型的几个因素引起的高血压(Ang II,瘦素、野百合碱或ET1)、表皮生长因子受体封锁等不同方法对EGFR反义寡核苷酸,EGFR激酶抑制剂和突变WAVED-2小鼠减少组织损伤的特征影响中观察到这些模型(250年- - - - - -253年]。系统管理和II诱发严重的肾脏纤维化病变。然而,注入这个肽对小鼠肾tubular-specific EGFR的表达一个占主导地位的否定形式,对产生的损伤和保护他们。此外,它已被观察到的基因敲除小鼠TGFA老鼠和ADAM17特定抑制剂的治疗,引起肾纤维化和II降低(52]。

的起源研究表皮生长因子受体信号通路在肿瘤病理学(254年,255年]。在各种类型的癌症,包括肿瘤的头部,颈部,肺癌、乳腺癌和结直肠肿瘤,ErbB家族的受体(EGFR / HER1 / ERBB1, HER2 / neu / ERBB2 HER3 / ERBB3和HER4 / ERBB4)是不受监管的,生产一个不合适的细胞刺激(254年,256年]。在恶性肿瘤中,它被描述,HER2和EGFR / HER1过表达,它已经建立的超表达EGFR与临床预后差(257年]。情况特殊,肺癌表皮生长因子受体过度被描述在肿瘤的90%。几种机制可以引发一个异常的表皮生长因子受体的表达,包括特定蛋白的过度表达,其基因扩增,出现突变,表皮生长因子受体配体的过度表达,最后失去了这些过程的监管机制(256年]。应该注意的是,这种受体的突变是最相关的指标之一与表皮生长因子受体抑制剂的疗效256年]。具体来说,明显有利的影响和对治疗的反应与这些患者表皮生长因子受体抑制剂已观察到突变的外显子19码(746 - 750)和外显子21(替换亮氨酸的精氨酸密码子858年(L858R))的表皮生长因子受体相比,患者没有这些突变(258年]。

表皮生长因子受体信号通路在肿瘤过程中扮演着关键角色,因为它调节细胞周期,抑制细胞凋亡,诱导血管生成,促进肿瘤细胞的能动性和转移(259年]。第一个治疗方法对EGFR的发展始于可逆药理抑制剂吉非替尼等表皮生长因子受体(与ATP结合表皮生长因子受体的胞内酪氨酸激酶结构域,防止其磷酸化)。随后,埃罗替尼设计,提出了一个更好的药代动力学和毒性260年]。然而,吉非替尼和埃罗替尼没有改善生存和改善只是观察到在这些突变患者表皮生长因子受体(261年,262年]。另一个新开发的抑制剂是afatinib,双特异性针对EGFR / ERBB1和HER2 / ERBB2 [263年]。由于这些通路参与胚胎发育和细胞增殖,迄今为止最努力的重点是anti-EGFR疗法。这些疗法包括酪氨酸激酶抑制剂的使用,这是小分子,细胞和干扰信号的受体结合,使用单克隆抗体,阻止EGFR激酶的细胞外的领域。在发达的抗体,西妥昔单抗脱颖而出,提高肺癌患者的生存率和结直肠癌化疗结合(264年,265年]。在肾癌的一项研究中,管理人类嵌合小鼠/ anti-EGFR抗体(C225)显示抑制正常的肾细胞癌的生长外植体在裸小鼠266年]。

表皮生长因子受体调节血管内稳态和病理生理学。研究表明,自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞表达高水平的表皮生长因子受体和增加扩散267年]。在实验性高血压模型,表皮生长因子受体阻断剂降低血压升高和提高血管病变(69年,250年,268年- - - - - -270年]。在动脉粥样硬化,增加表皮生长因子受体及其配体的表达,如HBEGF、硬化过程的不同阶段中描述的是(135年,271年- - - - - -273年]。表皮生长因子受体的激活也参与了糖尿病血管并发症(274年- - - - - -276年]。

1.17。未来的视角

所有这些研究表明EGFR通路激活的复杂性及其参与肾脏损伤的发病机制。规范化表皮生长因子受体配体EGF参与急性肾损害主要调节细胞增殖、和未来的研究关注它在肾再生中的作用是很重要的。其他官方配体,TGFA和HBEGF EGFR transactivation过程中一个重要的作用,通过调节肾损害的关键因素,包括Angⅱ、醛固酮,和调整,主要是通过调节肾脏炎症。最近描述了表皮生长因子受体配体CTGF是一个潜在的治疗目标,发挥促炎和纤维性能,尽管还需要更多的研究来完全理解EGFR绑定及其参与EGFR transactivation体内。这些数据表明,抑制表皮生长因子受体或一些配体是一个有趣的慢性肾病的治疗策略和未来的研究是必要的。

缩写

沙土荒漠: Amphiregulin
EPGN: Epigen
aa: 氨基酸
亚当斯: Membrane-anchored disintegrin metalloproteases
ADPKD: 常染色体显性遗传多囊肾疾病
阿基: 急性肾损伤
一种蛋白激酶: 蛋白激酶
Angⅱ: 血管紧张素ⅱ
AP1: 激活蛋白1
骨形态发生蛋白: 骨形成蛋白
BTC: Betacellulin
CCL3: 趋化因子配体3(碳碳主题)
CCN2 / CTGF: 结缔组织生长因子
CKD: 慢性肾脏疾病
COX2: 环氧酶2
CYR61: 61蛋白富含半胱氨酸
表皮生长因子: 表皮生长因子
表皮生长因子受体/ c-ERBB1: 表皮生长因子受体
EMT: 上皮间充质转变
EPR: Epiregulin
兵: 胞内信号调节激酶
ET1: Endothelin-1
FGF: 纤维母细胞生长因子
刺激因子: 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
GPCRs: 受体与G蛋白
HBEGF: Heparin-binding表皮生长因子
HER2 / neu (ERBB2): 受体酪氨酸受体激酶erbB-2
HER3 (ERBB3): 受体酪氨酸受体激酶erbB-3
HER4 (ERBB4): 受体酪氨酸受体激酶erbB-4
HGF: 肝细胞生长因子
IGF: 胰岛素样生长因子
IL1B: 白介素- 1β
IL4: 白介素4
白细胞介素6: 白介素- 6
IRI: 缺血/再灌注损伤
物: c-Jun n端激酶
摘要: Lysophosphatidic酸
LPR: 低密度蛋白质
MAPK: 通过有丝分裂原激活蛋白激酶
MCP1 / CCL2: 单核细胞化学引诱物蛋白1
基质金属蛋白酶: 金属蛋白酶
NFKB: 核factor-κB
神经生长因子: 神经生长因子
NKCC1: Na+/ K+/ 2氯−转运蛋白
PDGF: 血小板源生长因子
PDGFRB: 血小板源生长因子受体β
PA: 棕榈酸
PI3K: 磷脂酰肌醇3-kinase
PKC: 蛋白激酶C
公司: 磷脂酶C
咆哮/ CCL5: 激活规范,正常T表达和分泌
RORγ师: RAR-related孤儿受体γ
ROS: 活性氧
rtk: 受体酪氨酸激酶活性
SMAD: 母亲反对decapentaplegic同族体
SRC: 酪氨酸受体激酶
STAT3: 信号传感器和转录激活3
STZ: 链脲霉素
TGFA: 转化生长因子-α
TGFB: 转化生长因子-β
Th17: 辅助T细胞17
TLR4: toll样受体4
TNFA: 肿瘤坏死因子-α
TPA: Tetradecanoyl-phorbol-13-acetate
TRKA: 神经生长因子受体
VEGF: 血管内皮生长因子
WTACE2: 药理抑制剂的肿瘤坏死factor-alpha-converting酶(TACE)
αSMA: α光滑的肌肉肌动蛋白。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了学院祝您健康卡洛斯三世和洋底费德欧盟(PI014/00041 PI17/00119),红色Investigacion肾(REDinREN;RD16/0009), Comunidad马德里(B2017 / bmd - 3751 NOVELREN-CM),和皇家社会de Nefrologia诺拉。“Juan de la Cierva de Formacion”Ministerio de隐藏的培训项目,工业y Competitividad,西班牙花园“政府支持的工资SR-M (fjci - 2016 - 29050)。

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