文摘
肥胖今天站在十字路口之间的炎症和代谢紊乱导致免疫活动的失常,导致风险增加,糖尿病、动脉粥样硬化、脂肪肝、肺部炎症等等。增加死亡率和发病率在肥胖相关炎症启动了研究探索不同脂质介导分子途径的尝试决议,发现新的抗炎组件的治疗机会。具血栓素、前列腺素、白细胞三烯lipoxins等等形式的脂质介质影响炎症。特别提到的是ω- 6和ω- 3脂肪酸调节炎症介质对肝细胞和脂肪细胞通过环氧酶和脂氧合酶途径。他们还表现出对类二十烷酸生产深远的影响。炎症性环氧酶通路由花生四烯酸是一个关键的步骤,炎症反应的进展。新的含氧产品的ω- 3脂肪酸的新陈代谢,即resolvin和保护,表现为内源性介质表现出强大的抗炎和免疫调节的行为通过过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)和G蛋白耦合的受体(GPCRs)。在本文我们尝试讨论复杂的通路和肥胖之间的联系和炎症尤其是关系到不同的脂质介质。
1。介绍
肥胖是一种促炎的燃烧与风险增加相关的健康问题全球公认的一个集群代表代谢综合征的危险因素。能量吸收覆盖支出造成破坏的细胞功能增强食欲监管不足,从而导致一连串的恶性事件(1]。肥胖导致胰岛素和脂质代谢途径产生中断metainflammation,针对关键的器官和影响体内平衡。肥胖作为代谢综合征的前兆,是许多疾病的关键阶段出现炎症和已分摊疾病如关节炎、癌症、心血管疾病(CVD)、哮喘和阿尔茨海默病由于过度和长期的炎症反应2,3]。远非降级能量储存功能,脂质已经出现负责生产不同的细胞间信号分子对炎症。类花生酸、脂肪酸、鞘脂类和磷酸肌醇管理至关重要的细胞过程,包括细胞代谢、增殖和凋亡。脂肪酸影响炎症通路由胞外受体相互作用以及细胞内信号传导介质。胞内信号通过GPCRs核内体和细胞核(4]。细胞外信号从不同的营养、生长因子和细胞因子管理影响酶的脂质鞘磷脂酶、磷脂酶、磷酸肌醇3-kinase前列腺素合成酶,5-lipoxygenase,鞘氨醇激酶(5]。复杂网络中的失衡导致肥胖和其他健康问题的发病机理。尽管重大贡献是显示的基因构成的基础水平的这些标记炎症,一些影响也表现出由于脂肪类食物的摄入量(炎症反应6]。在这些重要的脂肪酸,磷脂,溶血磷脂与ω- 6和ω- 3脂肪酸扮演突出角色的促炎的脂肪酸,抗炎脂肪酸等等(7]。脂质介导炎症在肥胖是强烈影响环氧合酶(COX)和脂氧合酶(LOX)途径和这些炎症标记物占据一个重要地位引发心血管疾病的风险,他们给洞察糖尿病和其他代谢紊乱(见下表1)。有针对性的方法用脂质表明巨噬细胞补充欧米抑制花生四烯酸(AA)的新陈代谢从而将强有力的抗炎作用。短期和长期的炎症刺激导致COX通路是转移到炎症考克斯(PG3和TX3)越少,和解决液态氧(LT5)通路的长链多不饱和脂肪酸(LC PUFA)即EPA和DHA,从而可以抵御炎症(见图1)。这导致的增加形成proresolving lipoxins和resolvin执行“停止信号”的炎症反应促进炎症的决议。最近的研究表明,在肥胖的脂肪组织减少,他们恢复通过外源性意味着或喂饮食富含omega-3-enriched产品改善代谢功能障碍以及脂肪组织的炎症条件(8]。docosapentaenoic酸的作用在LOX途径使其价值的上下文中复议抗炎(9]。饮食富含鱼油PUFA的也增加脂联素的分泌和改善骨骼肌对胰岛素反应相反的高饱和脂肪的饮食导致胰岛素抵抗[10]。信用证也通过PPAR调节基因的表达和欧核转录因子(NF -κBB)转录因子,通过类二十烷酸生产减少促炎细胞因子的形成从不同的细胞包括巨噬细胞。浸润的巨噬细胞的间质血管部分不可或缺的一部分脂肪组织并参与生产的促炎的单核细胞化学引诱物蛋白1,TNFα,白细胞介素- 6 (il - 6)。这抗炎性质的ω- 3脂肪酸可能是战略用于减少obesity-induced胰岛素抵抗[11]。
2。促炎的脂肪酸在细胞信号
炎症引起生理变化特点是增加特定介质的脂质和肽来源被称为类花生酸和细胞因子,分别。膳食摄入的脂肪特别是20碳花生四烯酸(AA)和二十碳五烯酸(EPA)多不饱和脂肪酸的影响与他们前体类花生酸类二十烷酸的路径的形成。基于细胞信号,不同细胞因子的生产发生在人类的白细胞在各种类花生酸的存在。氧化不饱和的欧米伽发生在三种酶的存在,也就是说,环氧酶、脂氧合酶和细胞色素P引起脂质炎症介质也被称为oxylipins [30.]。这些oxylipins反过来激活PPAR转录因子配体激活或信号后通过GPCRs扩散通过质膜(31日]。oxylipins的性质取决于其双键配置和长。他们生产PUFA的类型取决于氧化和酶作用于它从而呈现特定的某些受体(32]。大多数炎性分子参与细胞信号级联从AA脂肪酸生成周期。前列腺素(后卫),白细胞三烯(LTs)和血栓素(酸)集体称为类花生酸的促炎当来源于ω- 6脂肪酸和抗炎当来自EPA anomega-3脂肪酸。改变等离子体中花生四烯酸:二十碳五烯酸比率似乎是诱发肥胖个体的新陈代谢的障碍(33]。引起的炎症通路的主要球员饮食中ω- 6脂肪酸亚油酸(LA)是AA。通路示意图描述图1。最初拉被δ6的行动不饱desaturase形成DGLA(20: 3)通过杯子的形成是受到δ5 desaturase AA。DGLA因此也加氧酶的底物(34,35]。饮食杯子被拉长到DGLA elongases的作用。这DGLA结构相似AA, AA的减缓炎症类花生酸的形成途径和发现是有益的对炎症(36]。饮食摄入的作用以及6和δ5 desaturases或elongases代谢途径中的决定性在炎症和相关疾病的发展37]。因此可以看出肥胖主要由于饮食不当是前任的大部分代谢综合征的并发症。δ6 desaturases作用依赖于20:3/18:3脂肪酸比例而δ5 desaturases依赖于20:4/20:20:3脂肪酸比例。这种呈现活动的脂肪酸desaturases生物标记的发展肥胖、心血管疾病、代谢紊乱。被假定5和δ6 desaturase水平的功能异常可能是一个决定性的标记在胰岛素调节的发展38]。由于这样的事实:δ5 desaturase活动在人类细胞中是有限的,DGLA的水平或杯子补充不AA单核细胞的浓度有较大的影响,中性粒细胞和血小板(36]。DGLA是受到COX-1形成系列1动力分配和TXA1和液态氧形成LTs的3系列。Lysophospholipid酰基转移酶和arachidonyl辅酶a共同行动来存储从饮食获得AA或稀释的LA进入细胞膜的磷脂。酶在细胞膜磷脂酶2 (PLA2)行为存储站点发布免费AA,确切的酶介导的机制还有待阐明。AA的扩散到原子核和阻碍DNA转录因子或其他激素使其容易发生炎症。分泌PLA2酶(sPLA2)特征,发现两组,即I和II,存在。组我在胰腺酶存在而组II滑液和血小板中从而被涉及炎症。表达式组II sPLA2一直诱导的细胞因子,也就是说,il - 1、il - 6,在不同的细胞和肿瘤坏死因子α,可相关动力分配的生产(39]。酶环氧酶(COX1和COX2)的工作取决于DGLA或AA系列1和2自分泌脂质介质也叫做前列腺素类。PGD2 PGD1, PGE1, PGF1 TXA1, PGE2, PGF2, PGI2、TXA2代表这些前列腺素类(见表1)。根据双键的数目,残留的氨基酸,和他们的环形结构,这些根呈现特定受体。描述为D, E, F是基于他们最潜在的活性配体。相互作用的前列腺素类与特定的受体发生特点,即EP, FP, IP, TP, DP (40]。级联从而被触发。动力得到了考克斯在AA促进凝血的作用效果。TXA2触发TPα受体促进血小板聚集。的前列腺素PGI2、PGD2和PGE2绑定到GPCRs血小板表面引发停止信号(41]。最近的研究发现,PGE2表示绑定能力pro-EP3和抗血栓形成的EP4受体使治疗更有趣的研究(42]。
孕期肥胖已经知道触发葡萄糖吸收通路中的失衡导致胰岛素抵抗。母亲肥胖与升高的炎症反应有关本地系统以及在胎盘和脂肪组织,协调不良结果(43]。条件恶化由于胰岛素抵抗的结合以及更大的胎盘炎症细胞因子表达,也就是说,il - 6 (44]。的蛋白质激素水平变化是观察,急性期蛋白,细胞因子在怀孕的第二三个月瘦素的增加和高敏感的c反应蛋白(CRP)浓度的增加基础代谢指数(BMI)和增加单核细胞化学引诱物蛋白1在病态肥胖的情况下(45]。介导的平滑肌收缩和内皮细胞受到TXA2的诱导。TXA2通路的功能异常在肥胖的孕妇。TXA2产生TXB2这是一个稳定的一部分。通常一个期望TXA2受体表达的改变(TXA2R)收缩。但令人惊讶的是在孕期体重指数并不影响TXA2R平滑细胞或内皮细胞。这是改变的暗示或其他介质的放松管制TXA2通路,没有被正确理解。
另一方面,脂肪氧合酶催化的hydroperoxidation AA LTs形成4系列。这些LTs轻松地通过质膜和触发GPCRs渗透。5-LOX在AA的作用结果通过中间生产LTA4 5-hydroperoxy eicosatetraenoic酸(5-HPETE)。这中间5-HPETE会立即减少5-hydroxy eicosatetraenoic酸(HETE)再次受到液态氧形成LTA4,一个不稳定,转化为环氧LTB4。四个液态氧,即3、5、12和15液态氧,已确定根据碳基氧化。这些液态氧代表和表达6 aa基因。12液态氧的作用,它的导数12-HETE似乎是调节脂肪形成的关键和β细胞功能障碍中观察到胰岛素抵抗。这些白细胞三烯生产中促进支气管哮喘和过敏性疾病与肥胖的子集作为前体。LTA4还与谷胱甘肽配合形成LTC4是半胱氨酰白三烯。受体半胱氨酸LT1和半胱氨酸LT2作用于靶细胞的表面引起支气管收缩和白细胞的迁移。 LTC4 are later converted by a number of enzymes to LTD4 [46]。LTB4的释放浓度升高人类单核细胞(肿瘤坏死因子α47),也会影响生产的il - 1和il - 6 (48]。肿瘤坏死因子α已经涉及了其参与的所有阶段肥胖导致胰岛素抵抗、高血压和代谢综合症。
TNF-α在炎症、免疫、脂质代谢、细胞凋亡和胰岛素信号是相当重要的。增加TNF-α浓度观察血液循环水平降低对减肥的肥胖者。元素在促进分泌的促炎细胞因子(il - 6)和降低脂联素水平在本质上是消炎的。它促进胰岛素抵抗,胰岛素受体底物1的抑制信号通路以及诱发脂肪细胞凋亡虽然TNF-α水平升高,脂肪组织中il - 6和il - 1观察条件的肥胖,只有TNF-α浓度增加脂肪细胞(49]。在肥胖个体,白色脂肪组织中的巨噬细胞主要负责生产的促炎细胞因子TNF-α[50]。这推动NF的激活导致氧化应激和进一步提高细胞因子分泌的外围组织。皮下脂肪组织似乎TNF-α数量很小。脂联素抗炎细胞因子的生产减少了TNF-α可能由于其拮抗剂作用从而导致管制的胰岛素信号(51]。TNF-α进一步负责内皮的功能异常导致增强白细胞粘附和激活NFαB级联,诱导血管细胞粘附分子- - - - - -1 (VCAM-1)表达内皮(52]。此外它提升潜在通过促进粥样硬化斑块的形成和减少血管舒张血管。它还能刺激肝的生产c反应蛋白(CRP)和白细胞介素- 6 (il - 6)53]。这个途径导致心血管疾病的风险。考克斯和LOX途径的主要临床意义由于目标的非甾体类药物,以防炎症、疼痛和发烧54]。两个同功酶COX1 COX2,只有COX2似乎表达了炎症部位。然而COX1派生酸比例的失衡:COX2派生的动力促进血栓形成(55),表明低剂量阿司匹林,以避免心血管事件的风险(56]。因此COX2抑制剂的选择性地使用药物减少了。实验证据与非甾体类抗炎药物针对COX2选择性抑制胃也导致低公差(57]。
3所示。抗炎脂肪酸
伽玛亚麻酸和ω- 3脂肪酸EPA和二十二碳六烯酸(DHA)属于这一类抗炎。杯子行为通过DGLA促进抗炎类花生酸。杯子和EPA法案通过位移、竞争性抑制,或反抗。杯子增加DGLA的形成导致降低TXB2和AA转换成LTs下降。杯子也抵消PGE2 PGE1通过促进生产。ω- 3欧是必不可少的组件提供人类健康的好处,和他们的缺陷与慢性疾病(58]。DHA和EPA omega-3PUFAs鱼油中发现,有助于预防或治疗炎性疾病(59]。这些欧可能通过多种机制包括促炎的类二十烷酸和细胞因子抑制。EPA和DHA脂肪酸抑制炎症的许多方面,包括白细胞的趋化性,VCAM-1表达式,leukocyte-endothelial胶粘剂互动、生产类花生酸、动力和ω- 6脂肪酸的LTs AA,炎性细胞因子生产,T细胞反应性(60]。虽然动物研究表明ω- 3脂肪酸的预防肥胖,只有少数人类研究顺利进行(61年]。在肥胖儿童升高的炎症影响血管内皮墙壁,可能是由于血清omega - 3浓度下降。相反这个条件可以减少补充ω- 3脂肪酸(62年]。膳食补充ω- 3脂肪酸的好处在炎症过程的控制通过介质在人类63年]。EPA / DHA的海洋起源表达antiadipogenic影响肥胖和在开发过程中也会降低身体脂肪的积累。高水平的膳食消费EPA / DHA具有有益效果无论AA的消费64年]。实验与ω- 3脂肪酸治疗显示淋巴细胞和单核细胞数量的减少,也减少的水平TNF-α,il - 1β,il - 6。类似的结果在地中海饮食的健康成年人(62年]。降低炎症因子水平的TNF-α,il - 1β,il - 6在脂肪组织改善内皮功能。增加血清磷脂的omega - 3 PUFA含量建议增加ω- 3欧融入循环细胞的膜(62年]。ω- 3欧米伽似乎负责生产的脂质信号分子的抗炎的类型。这些生物活性脂质源自父omega - 3 PUFA,即α亚麻酸,不饱和双键和细长的额外的形成环境。这个EPA elongase的行动和δ6 desaturase被转换为一个24-carbon原子代谢物发生氧化,形成DHA的过氧物酶体(65年]。考克斯将EPA 3系列前列腺素类,即PGD3, PGE3, TXA3 [66年]。这些反过来渗透通过膜绑定GPCRs自分泌或旁分泌的方式。配体的潜力决定特定受体的反应性。液态氧的去氧环保局LTs、lipoxins hydroxyeicosatetraenoic酸(het) 2 (67年]。环保署与AA形成竞争类花生酸的抗炎类型和展品好处的情况下相关的炎症和血管的问题。有趣的是,尽管DHA似乎没有考克斯衬底得到含氧进入14/11-OH 17-OH代谢物的行动12 -和15-LOX68年,69年]。血红素蛋白细胞色素P450 (CyP450)展示特定的吸光度降低在450海里,因此得名。人类表达57 cyp分为18个家庭和43个亚科根据氨基酸类型和内容。CyP派生的特点和角色HETE在血小板尚未完全建立35]。CyP450 epoxygenases分解AA环氧eicosatrienoic酸(缺钱)、HETE或ω- 3脂肪酸的环氧型改善血管内皮,通过抑制NF的作用考克斯和表达下调和液态氧瀑布。CyP 450类花生酸可以作为活化剂的PPARs自动调整的方式从而减少脂肪细胞的障碍(7]。
4所示。其他脂质介质
后卫,LTs platelet-activating因子(PAF)参谋长,lysophosphatidic酸,鞘氨醇1-phosphate,和内源性大麻素分子分为脂质介质。他们有非常重要的作用在调节免疫和防御系统除了维持生命系统的体内平衡。途径导致他们的合成是由几种酶,它由膜磷脂的deesterification磷脂酶A2或鞘磷脂酶。他们大多通过绑定相关受体起作用,这是GPCR的成员总科。功能障碍的途径或放松管制的酶会导致各种各样的疾病情况。除了这些其他的炎症性脂质介质如拥堵,氧化磷脂,lysophosphatidic酸,sphingosine1phosphate存在(70年,71年]。迟来的内源性大麻素的作用,如2 arachidonoylglycerol和anandamide在肥胖也越来越重要72年,73年]。空军是一个重要的脂质介质,显示重要作用免疫,炎症,和肥胖。拥堵acetylhydrolase钙是一种独立的磷脂酶A2 lyso-PAF拥堵的催化转化。PAF-acetyl水解酶(PAF-AH)也降解氧化磷脂,形成在脂蛋白的氧化改性。等离子体PAF-AH缺乏与动脉粥样硬化性闭塞性疾病。拥堵的活动发现增加肥胖hypercholesterogenic个人相比,精益个人,拥堵的指示性的作用在血脂异常和胰岛素抵抗74年]。拥堵也可能作为一个至关重要的环节在不同的疾病与胰岛素抵抗综合症有关。它被发现,脂肪细胞和preadipocytes TNFα增加拥堵的合成,也可以增强脂肪细胞分化[75年]。Sphingosine-1-phosphate可能是一个潜在的治疗目标在肥胖和代谢功能障碍。类型1和2鞘氨醇激酶磷酸鞘氨醇转化为鞘氨醇1。Fingolimod (FtY720)的前体药物有效的功能性磷酸鞘氨醇1 1受体激动剂,目前正在进行临床试验的免疫抑制剂免疫障碍(76年]。鞘脂类也有助于凝血和炎性表型的肥胖脂肪组织。在糖尿病ob/ob小鼠血浆浓度的总鞘磷脂,神经酰胺,鞘氨醇、磷酸鞘氨醇1,和脂肪组织鞘氨醇浓度相比是增加在精益控制老鼠。鞘脂类因此似乎扮演了一个非常重要的角色在obesity-mediated心血管和代谢障碍的发病机制71年]。
5。炎症解析器
还有一些其他的小说脂质介质如resolvin(旅游房车),保护,和maresins来自这些omega-3-PUFAs EPA和DHA。DHA的含氧衍生物属于di -和trihydroxylated系列和nonconjugated三烯已知来自由液态氧的作用。因此很少有被resolvin加速时的炎症过程决议(77年]。旅游房车和保护是新兴的新家庭调解员由EPA和DHA (58具有抗炎作用[78年]。Lipoxins (lx)和旅游房车biosynthesized通过cox - 2或LOX途径从ω- 3脂肪酸。这些lx和旅游房车最近获得了认可,因为他们的抗炎作用,尤其是在慢性疾病(63年]。旅游房车展示抗炎和免疫调节作用,减少中性粒细胞的浸润和降低炎性反应大小。趋化因子和细胞因子的监管轴,吸收和删除多形核中性粒细胞,和一代的自由基也由resolvin [79年]。此外,药理研究表明许多其他像PPAR分子靶点γ和GPCR120 omega - 3脂肪酸的抗炎作用[80年]。脂类物质的分析导致了这些旅游房车的鉴定和保护,有能力阻止信号中性粒细胞的浸润和发炎组织作为一个标记(81年]。这些保护介质停止贩卖白细胞炎症网站从而增加血管舒张和血管通透性。他们激活组织碎片间隙(82年),调节细胞因子的生产,减少活性氧的生成,也减少炎症反应级(83年]。这个过程会导致发炎组织恢复体内平衡。的同分异构体的生理功能,保护像PDX尚未被正确理解。resolvin (RvD1) D系列法案的通过阻断中性粒细胞过滤和更容易代谢失活(形成17含氧的RvD1)相比LX A4 (84年]。resolvin属于D和E系列环保局作为前体。RvE1 E系列是一种trihydroxylated前体脂肪酸EPA的减少炎症和块体内的嗜中性粒细胞迁移(77年]。它调节促炎L-selectin和扰乱了酸介导的血小板聚集(85年]。其他resolvin RvE2也显示抗炎性质通过抑制zymosan-induced中性粒细胞的浸润79年]resolvin似乎抑制il - 1β转录的作用通过TNFα和中性粒细胞白细胞的迁移。
保护的D系列(PD) DHA作为前体。通过17 s-hydroperoxide中间,通过酶促过程15液态氧形成保护,即PD1 (10, 17-diHDHA)。D系列保护与中风和其他神经疾病如阿尔茨海默氏症,哮喘、等等,他们抑制细胞因子的形成,炎性基因表达与促炎脂质介质的生产(86年,87年]。障碍的形成前体解决过程和PD1导致肥胖的白色脂肪组织的炎症反应(88年]。动物实验支持PD1的作用降低巨噬细胞积累,降低血糖浓度,提高脂联素生产,降低促炎细胞因子的水平(89年),表示在一个特定的表型(90年如肥胖。Maresins也DHA派生的成分,可以帮助解决炎症状态从而维持体内平衡和促进免疫和伤口愈合。进一步的研究需要完全理解个人在炎症中复杂的角色。14-dihydroxydocosa-4Z最近另一个新颖的化合物7日,8、10、12、16 z, 19 z-hexaenoic酸,14-LOX途径的产物,一直在解决炎症为特征,似乎生物活性状态(79年]。
6。调制炎症基因表达的过氧物酶体扩散国Activated-Receptors
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)扮演一个非常重要的角色在肥胖、炎症和代谢综合征除了明显的目标相关并发症高于生命过程。他们主要是一类转录因子属于核激素受体超家族。其功能包括调节基因表达的相互作用与X受体类维生素a。PPARs绑定到特定DNA序列的过氧物酶体扩散国的反应元素参与基因调控。Ligand-PPAR辅活化因子的相互作用导致染色质重塑和招聘。这种交互的结果在DNA转录的起始91年,92年]。这些PPARs控制炎症和能量的调节体内平衡。由于其重要的角色,他们的首要目标是药物控制肥胖,obesity-induced炎症、胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和代谢综合征。除了涉及炎症,PPARs似乎元素影响脂质和能量代谢。三种同形像的PPARs迄今为止已知的存在。这些被归类为PPAR-αPPAR -β(也称为PPAR -δ),PPAR -γ。他们的分类是基于表情组织及其发展。考虑另一个因素是脂类和类二十烷酸配体的不同的重叠性质和每个受体激活的能力(93年]。几乎所有PPARs与脂质和脂肪代谢除了轴承具体功能。PPARα是第一个被发现在所有PPARs。表达更为普遍的组织脂肪酸有很高的利率β氧化。身体的一些器官如心脏、肾、肌肉、肝脏和动脉壁细胞是其表达的中心。类花生酸,脂肪酸15-deoxy-delta前列腺素J2,一类似乎诱导其功能和表达。PPAR-α调节基因的表达也与载脂蛋白a - 1和高密度脂蛋白代谢的主要载脂蛋白(94年]。PPARα也调节炎症反应,特别是通过减少炎性基因参与炎症的影响。引起的急性炎症细胞因子在肝脏和其他分子被发现是减少PPAR激活。PPARα在几个方面说明了其免疫抑制作用(95年]。它有能力与许多促炎因子参与转录,即信号传感器和转录激活1,激活蛋白1,NFκB (96年]。PPARα刺激一个抑制蛋白(我的表达κBα),最终抑制NF的dna结合活性κB (97年]。此外PPARα也减少了活动的几个促炎的转录因子通过没收共激活剂糖皮质激素受体相互作用蛋白1 (98年]。它能抑制细胞因子信号通路的表达下调白介素受体和移植可溶性白介素1受体拮抗剂(sIL-1) [99年),导致减少炎症反应。一些急性期蛋白水平升高的炎症中发现被PPAR减少α激活使用非诺贝特(One hundred.]。PPARα控制脂肪组织炎症通过不同途径或者通过减少脂肪细胞肥大与高炎症组织(101年]或通过直接调节基因的表达可能活跃在炎症通路。是否PPAR的抗炎作用α白色脂肪组织中呈现有效的通过直接或间接的机制还不清楚。PPARα也是调节基因和酶,如enoyl-CoA酰coa,硫解酶,中链酰coa脱氢酶的酶参与和线粒体机会通路。它还调节基因参与脂肪酸运输和脂质代谢。激活PPAR -α导致细胞脂肪酸的吸收增加,进而产生一种甘油三酸酯和脂肪酸的分解,降低甘油三酸酯和脂肪酸合成通过改变多个基因的转录102年,103年]。
PPAR -γ是研究最广泛的在所有PPARs和视为主调节器的脂肪形成。主要在脂肪组织,发现尽管存在痕迹在骨骼肌等器官,结肠、肺(104年]。PPARγ生产是由脂肪酸及其衍生物与肥胖、胰岛素抵抗和敏感性,和胎盘功能。它激活各种转录因子和包括类固醇受体辅活化因子coactivator-1。PGC1α和PGC1β是转录辅活化因子与PPAR互动γ。这允许一个交互与多个蛋白质与细胞代谢的规定,包括循环AMP-response-element-binding蛋白和核呼吸因子(105年]。三种不同亚型的PPARγ已知存在的PPAR吗γ1是发现在几乎所有除了肌肉组织。PPARγ2是脂肪组织和PPR更具体γ3是目前主要是巨噬细胞,大肠和周围的脂肪组织。PPARγ是一个组件的节俭基因型可能增加一个人的倾向胰岛素抵抗[104年]。几类花生酸和不饱和脂肪酸作为内生的PPAR受体激动剂γ,而抗糖尿病的药物罗格列酮和吡格列酮属于群thiazolidinediones PPAR作为合成受体激动剂γ(106年]。的前列腺素PGJ2激活PPARγ反之LTB4被PPARα激活(107年]。基因与PPARγ发现与脂质相关的存储、脂肪细胞的分化和葡萄糖代谢。以上流程包括水通道蛋白的基因影响7,CD36,磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase,脂蛋白脂肪酶,脂联素(104年]。类似于PPARα,PPARγ还参与调节炎症反应,尤其是在该地区被巨噬细胞所包围。它调节炎症与促炎因子的交互与转录相关的NF -κB,激活蛋白1 (AP-1),信号传感器和催化剂的转录(统计)108年]。或者它通过阻断辅阻遏物复合物的去除炎症基因启动子,从而导致炎症的抑制基因转录(109年]。它可以假设PPAR的感应γ可能会忙的脂肪细胞分化的结果,降低了脂肪组织炎症反应在肥胖。表达PPAR -γ发现在身体的几个地方,但其活动是著名的血管系统的组件,胎盘,大肠。改变的突变PPAR -γ导致各种并发症导致胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、增加甘油三酯、低高密度脂蛋白水平,血脂异常(110年)这些都是代谢综合征的临床表现。PPARγ激活抑制单核细胞和巨噬细胞炎性活动通过抑制几个核转录因子的活性。这种抗炎效应有助于降低血管硬化和心血管疾病的风险(111年]。PPAR相比α和PPARγ,PPARβ/δ研究要少得多。发现在几个组织但弱引起的脂质,后卫,LTs。一旦诱导,它结合DNA和调节基因的转录。它的作用还不清楚由于其普遍的表达模式,缺乏特定的配体,和缺乏淘汰赛动物模型。但是最近的研究在PPARβ/δ−−/老鼠强刺激了寻找PPAR执行的其他功能β/δ(112年]。老鼠缺乏PPARβ/δ显示伤口愈合等并发症减少,减少脂肪质量,和干扰皮肤炎症反应112年]。PPAR的确切作用β/δ在炎症虽然还不清楚。已经在一些抗炎效应在患炎症巨噬细胞表明可能的作用。似乎促进抗炎基因表达谱与所谓的抗炎B细胞lymphoma-6相关联(BCL-6)蛋白质113年]。这种蛋白质是PPAR的组件β/δrxrα转录unliganded复杂的状态。根据配体激活辅阻遏物,PPARβ/δrxrα分离时,PPAR紧随其后β/δ端依赖基因转录。分离BCL-6后作为促炎在巨噬细胞基因表达的抑制因子113年]。PPAR-delta还可以作为下游目标的腺瘤息肉病杆菌,beta-cadherin相关蛋白,免疫球蛋白转录因子2,一种肿瘤抑制通路与监管的增长促进基因(如原癌基因和周期蛋白d1。
PPARβ显示其凋亡功能的角化细胞转录控制等信号通路的一种蛋白激酶/蛋白激酶b . PPAR -δ还可以作为下游目标的腺瘤息肉病杆菌的网站非甾体抗炎药(114年]。有各种各样的合成和天然产物可用它充当PPARs受体激动剂。这些受体激动剂广泛用于管理糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、血脂紊乱分支。这些内生PPAR - 15 d-pg是最有效的γ受体激动剂。Insulin-sensitizing抗糖尿病的药物如glitazones thiazolidinedione家族的其他PPAR -γ受体激动剂,增加insulin-mediated葡萄糖运输到脂肪组织和骨骼肌,用作治疗类风湿性关节炎的药物配体(115年,116年]。非甾体抗炎药是PPARα和PPAR的合成受体激动剂γ。一类,二甲苯氧庚酸和非诺贝特也用作PPARα受体激动剂的限制炎症的细胞因子诱导的感应功能VCAM1 TNF-α和组织因子基因表达(117年]。
7所示。补充研究
7.1。人类研究
炎性分子释放的脂肪组织处于肥胖状态。潜在通路包括ω- 3脂肪酸可能包括DHA在发炎细胞的吸收的AA,这样小数量的基质是由用于生成类花生酸(118年]。饮食的改变与LCPUFAs可能影响循环炎症标记物的水平在hypercholesteremic科目。AA对前列腺素的形成的影响测定的试验研究健康20-38岁年轻人。每天补充的1.5 g AA一段7周展出PGE2水平升高和白三烯LTB4 TNFα没有重大变化以及摘要意思和6 (119年]。研究令et al。120年]表明,补充每天13.7克的阿拉巴马州为期四个星期的健康志愿者TNFα下降27%和il - 1 30%(见表2)。EPA和DHA的鱼油含有9克一起每天减少一代TNFα造成70%和摘要意思78%,分别。这些结果表明,EPA和DHA在表现出比阿拉巴马州更有效的抗炎作用120年]。在一项研究中,两组人类受试者的饮食是保持低胆固醇和饱和脂肪和PUFA含量的变化。阿拉巴马州的饮食是由6.5%的能源来自阿拉巴马州和洛杉矶的饮食是由12.6%的能源来自洛杉矶,分别。阿拉巴马州组显示,c反应蛋白减少值< 0.01相比LA组值为0.08。还VCAM-1下降了16% (值< 0.01)相比LA组的3.1%。成反比变化EPA水平和CRP水平和观察VCAM-1在阿拉巴马州的消费饮食。阿拉巴马州从而有利减少炎症和降低心血管疾病风险18)饮食干预15毫升的阿拉巴马州丰富的亚麻子油一段3个月在一群50主题展示血脂异常,c反应蛋白水平降低了38%,和il - 6水平10.5%独立的变化在脂质(17]。
尽管限制的能量导致减肥是主要的干预实现减缓和扭转由于肥胖、代谢并发症减少炎症通过omega - 3欧米海洋来源的脂肪组织现在正在探索。大约70%的脂肪组织是由脂质组成的。ω- 3欧是储存在脂肪组织占15 - 25%瘦体重的主题和超过50%的肥胖者(121年]。六十三高血压患者高BMI补充了3.65 g的海洋起源omega - 3脂肪酸(EPA和DHA)这不仅显示减少肥胖的减肥(26%),但也表现出血浆甘油三酯水平减少38% (值< 0.001)和增加高密度脂蛋白胆固醇24% (值= 0.04)(23)(见表2)。在随机三年研究涉及563名老年hyperlipidemic男性,2.4通用/天的欧米伽- 3海洋PUFA似乎减少可溶性细胞间粘附分子1的水平值< 0.001。这是表明降低内皮细胞激活,协助降低动脉粥样硬化率(122年]。
7.2。动物研究
Ruzickova et al .,在研究高脂肪饮食诱导肥胖C57BL / 6 j小鼠减少时,EPA DHA含量从1提高到12% (wt / wt)从而限制脂肪细胞的肥大和增生大鼠(123年]。与C57BL / 6 j小鼠动物实验表明,相比低脂肪饮食包括10%能源来自脂肪,环保署组老鼠喂食高脂肪的饮食包括45%能源来自脂肪,阻止它们成为肥胖(124年]。
有利影响环保局的进一步证实。超重的纯种雄性老鼠被分成两个子组,其中一个接收标准高脂肪饮食,另一个环保局包容性饮食的五个星期。环保署在浓度为1克/公斤体重。增加体重和脂肪量由高脂肪饮食诱导减少消费的EPA (= 0.09)和瘦素的产量的增加(< 0.05)。还TNFα水平被发现只有高脂肪饮食组升高相比EPA组(125年]。
8。结论
已经观察到,不仅营养过剩会导致甘油三酯的形式储存卡路里,但也是一个肥大的脂肪细胞随后产生越来越多的前列腺素,提高巨噬细胞浸润,导致高位的促炎细胞因子126年]。协会的肥胖与脂肪组织的慢性低度炎症导致疾病如2型糖尿病、心血管疾病、胆囊疾病、中风、心理问题、骨关节炎和某些癌症(127年]。肥胖还可以作为触发高甘油三酯血症和高血糖对慢性肝病的发展构成风险(128年,129年),似乎是一个先驱对代谢综合征。由肥胖导致的慢性炎症反应和增强il - 6和TNFα也可能增加许多癌症的风险(130年]。乳腺癌展览类二十烷酸浓度的增加PGE2和产品液态氧的行动,似乎积极促进这些癌症的生长(131年]。理解这些饮食相关的炎症,复杂的级联深度和基因相互作用可能导致具有挑战性的脂质科学领域的增长由于日益增长的肥胖在全球负担过去几十年。这些炎症标记物及其途径,他们占据着重要的地位给洞察风险评估心血管疾病,糖尿病和代谢紊乱。随后持续炎症在肥胖导致的“解决赤字”抗炎omega - 3脂肪酸从而防止回到组织内稳态。膳食脂肪酸表现出潜在的才能在调节炎症基因的表达。小说的见解显示resolvin和保护的作用显示强大的抗炎和可能的属性作为内生“停止信号”(132年]。这些omega-3-PUFAs,特别是与长链的长度,可以起到抗炎作用[133年,134年通过调制的转录因子NF)κB和PPARγ激活(95年]。膳食脂肪摄入之间的关联和通路障碍的结果可以得出基于产生的炎症信号(135年]表明基于饮食方法可能作为目标分子在炎症的预防和治疗肥胖和代谢紊乱有关。操纵尺度pro和抗炎的根也可以帮助理解系统和开发治疗。针对这些炎症标记物通过脂质操作可以减缓代谢综合征肥胖的发展。大脑中神经传递素之间复杂的相互作用的不同最终确定和调节食物摄入量。研究显示一个12个月的母乳喂养和减少肥胖的发病率之间的联系。母乳是一个富含长链多不饱和脂肪酸(LCPUFAs)抑制促炎细胞因子在不同的组织生产和提高胰岛素受体。大量丰富的欧米伽是大脑中观察到的。他们参与神经发生在大脑的发展可能会发挥极其重要的作用,它的功能建议肥胖的原因之一是由于母乳喂养不足,在边际LCPUFAs缺乏高潮在大脑发育的关键阶段。这似乎引起神经递质及其受体的失衡,最终导致大脑多巴胺的减少和胰岛素受体(136年]。动物实验显示循环水平降低炎症标记物TNFα,il - 6和c反应蛋白PUFA喂老鼠比饱和脂肪酸喂老鼠。TLR - 4的差别也明显对这些基因的蛋白质,这是一个重要的调制器促炎细胞因子的水平,已经观察到(137年]。炎症标记物影响PPARs和GPCRs因此可能有更大的潜力,意味着增加风险评估人员需要心血管药物疗法,以及对于那些需要治疗的改变生活方式。因此精心设计的观测研究脂质代谢和炎症之间的联系可以打开新的方面开发治疗有针对性的预防疾病的高危个体。
防止代谢障碍由于肥胖会增加有效策略和干预措施提供更好的管理看似无害的表现型的肥胖。ω- 6精制油的前所未有的增加同时omega - 3油摄入量的减少在过去的几十年里创造了人类身体机能造成严重破坏。意识上的致命的肥胖与代谢综合征之间的关系将谨慎个体采取积极步骤减肥有深远的好处在炎症反应的及时改进。鼓励消费的LC omega - 3欧将协助返回的脂肪组织内稳态。尽管某些药物确实解决这些改变的动力,一个深思熟虑的知觉的促炎脂质在未来拥有更大的潜力,有针对性的治疗(138年]。表2给了我们一个了解一定的补充与不同的膳食干预研究(12- - - - - -16,19- - - - - -22,24- - - - - -29日]。进一步的研究需要阐明和解开失踪链接通路澄清我们的理解的炎症在肥胖导致重要的障碍。
缩写
| PUFA: | 多不饱和脂肪酸 |
| AA: | 花生四烯酸 |
| 环保局: | 二十碳五烯酸 |
| DHA: | 二十二碳六烯酸 |
| 杯子: | 伽玛亚麻酸 |
| DGLA: | DGLA-dihomo伽玛亚麻酸 |
| 心血管疾病: | 心血管疾病 |
| TNFα: | 肿瘤坏死因子α |
| (PLA2): | 磷脂酶2 |
| LT: | 白三烯 |
| 后卫: | 前列腺素 |
| 酸: | 凝血恶烷 |
| lx: | Lipoxins |
| il - 6: | IL-6-interleukin-6 |
| 旅游房车: | resolvin |
| PDs: | D系列保护 |
| 考克斯: | 环氧合酶 |
| 液态氧: | 脂氧合酶 |
| het: | 羟基eicosatetraenoic酸 |
| PPARs: | 过氧物酶体proliferator-activated受体 |
| GPCRs: | G蛋白耦合的受体 |
| 改善: | Platelet-activating因素 |
| CyP450: | 细胞色素P450 |
| 中性粒细胞: | 多形核的 |
| 非甾体抗炎药: | 非甾体类抗炎药 |
| LC PUFA的: | 长链多不饱和脂肪酸 |
| 拉: | 亚油酸 |
| c反应蛋白: | c反应蛋白 |
| 体重指数: | 基础代谢指数 |
| VCAM-1: | 血管细胞粘附molecule-1。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
Shahida a汗和阿什拉夫·阿里负有同等的贡献。
确认
作者要感谢法赫德国王医学研究中心(KFMRC)和基因组医学中心(CEGMR)制备的金融支持和技术帮助。作者感谢穆罕默德先生Sanaullah坚持参加m . y Gazdar(头KFMRC库),女士Shylu CEGMR马修,Md。Suhail KFMRC,阿齐兹先生汗和Adil侯赛因先生,新德里,有用的讨论和编辑。