文摘
酒精是肝脏疾病的最常见原因。长期饮酒会导致肝细胞损伤和肝脏炎症。炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子-和干扰素-,诱发肝损伤大鼠酒精性肝病(ALD)的模型。王亚南细胞因子,如il - 6和抗炎细胞因子,如il - 10,也与“肾上腺脑白质退化症”。il - 6肾上腺白质退化症患者通过提高信号传感器和催化剂的活化转录3 (STAT3)和随后的诱导各种王亚南基因在肝细胞。il - 10抑制酒精性肝脏炎症通过激活枯氏细胞和随后的抑制STAT3的肝脏炎症。饮酒能促进肝脏炎症通过增加引起内毒素易位的gut-derived门脉循环和激活枯氏细胞通过有限合伙人/ toll样受体(TLR) 4通道。氧化应激和微生物区系产品也与退化有关。赞成和抗炎细胞因子之间的相互作用和其他细胞因子和趋化因子可能会退化的发展发挥了重要的作用。本研究旨在进行系统性评估制程方面的炎症。
1。介绍
酒精肝病是全球发病率和死亡率的主要原因。长期饮酒导致肝细胞损伤、脂肪积累,肝脏炎症,有时会导致肝硬化或肝癌(图1)。酒精性肝病(ALD)的发病机制是一个慢性饮酒的结果。肾上腺白质退化症患者携带一个特别不良预后的临床综合症,如肝硬化(1)或肝细胞癌(2]。ALD的发病机理是不确定的,但相关的因素包括代谢酒精的有毒产品,氧化应激,乙醛加合物,蛋氨酸代谢异常、营养不良、内毒素激活,受损的肝再生(图2)[3]。枯氏细胞,常驻巨噬细胞在肝脏,扮演一个先天免疫系统;它们产生各种细胞因子和已知参与肝脏疾病的发病机理4]。炎性细胞因子、肿瘤坏死factor-alfa (TNF -),参与急性酒精性肝损伤(5]。此外,它也是众所周知,TNF -慢性酒精消费增加生产和导致肝损伤(6]。酒精的消费会导致一个增广肠膜的渗透性,从而增加了门户血液内毒素浓度(脂多糖;有限合伙人)[7]。这导致枯氏细胞被激活并表现出增强灵敏度LPS-stimulated炎性细胞因子的生产(8]。长期饮酒会导致损伤的肝细胞肿瘤坏死因子-,顺向细胞凋亡和枯氏细胞的吞噬作用。枯氏细胞吞噬凋亡细胞和炎症细胞因子激活生产增加(9]。饮酒能促进肝脏炎症通过增加的易位gut-derived类毒素门脉循环和激活枯氏细胞通过有限合伙人/ toll样受体(TLR) 4通道。ALD与不平衡的免疫反应,增加生产的促炎细胞因子和趋化因子(10,11]。各种细胞因子与退化相关联,包括王亚南细胞因子,如lnterleukin-6 (il - 6)和抗炎细胞因子,如il - 10 (12]。这两种细胞因子是由ethanol-induced LPS-stimulated枯氏细胞,可以减弱饮酒导致的肝损伤。Inflammasome和几个趋化因子也导致退化。因此,本文旨在进行系统性评估制程方面的炎症。
2。代谢酒精的
当酒精消费,它通过从胃和小肠进入血液,这一过程称为吸收。酒精,然后通过门静脉进入肝脏。我们在图显示酒精代谢的途径3。在肝脏,酒精脱氢酶(ADH)、酒精代谢的关键酶,调节酒精乙醛的转换13]。乙醛迅速转化为乙酸,乙醛脱氢酶(ALDH),最终在肌肉代谢二氧化碳和水。还有一个途径独立抗利尿激素,称为微粒体乙醇氧化系统(meo) [14]。酒精在肝脏代谢酶细胞色素P450 2 e1 (CYP2E1)。CYP2E1表达主要在肝脏,肝细胞表现出最高的表达,但它也位于其他器官,如大脑和肠道。CYP2E1主要位于内质网(ER)虽然还在线粒体中表达的15和慢性饮酒后增加16)和乙醛的增加。比乙醇和乙醛具有强毒性导致肝损伤。大部分的酒精消耗在肝脏代谢,但残留的少量不是代谢,在呼吸和尿中排出。
2.1。肿瘤坏死因子-
肿瘤坏死因子-是一种细胞因子参与系统性炎症和细胞因子家族中的一员,刺激急性炎症。肿瘤坏死因子-是由各种类型的细胞在体内。在肝脏,TNF -主要是由枯氏细胞,肿瘤坏死因子-也是一个重要的中介各种生理过程,如炎症、细胞增殖和细胞凋亡10]。肿瘤坏死因子- - - - - -的作用作为一种重要的炎症细胞因子在退化的发展是众所周知的(5]。然而,酒精的机制增强TNF -尚未阐明。枯氏细胞分泌炎性细胞因子(4)和活性氧(ROS) (17),激活细胞如肝细胞、肝星状细胞,内皮细胞(18]。在酒精性肝炎(啊),炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子-或il - 6,诱发肝损伤(19]。慢性饮酒后,枯氏细胞表现出增强灵敏度LPS-stimulated TNF -生产(20.]。血清肿瘤坏死因子水平升高诱导细胞因子和趋化因子,包括il - 6和地震,也被报道,引发患者啊(21]。血清肿瘤坏死因子-ALD患者增加和死亡率相关。政府过度的乙醇TNF -基因敲除小鼠不会引起肝损伤。因此,肿瘤坏死因子-被认为是主要的炎症细胞因子。此外,增加血清TNF水平也被发现在大鼠非酒精性脂肪肝(NASH)的模型22和患者的纳什23]。肿瘤坏死因子-与肝损伤的发展ALD和纳什。
最近,它已成为知道ALD与血小板聚集活动。血小板粘附蛋白,血管性血友病因子(VWF)及其乳沟蛋白酶,ADAMTS13,已经引起了人们的注意。在以前的研究中,我们的团队表明,血浆ALD ADAMTS13活动减少或严重啊,TNF -成反比(24- - - - - -26]。肿瘤坏死因子抑制剂——pentoxifylline治疗合成,改善患者的生存严重啊(27]。Anti-TNF -抗体预防炎症和坏死在酒精喂养的大鼠模型6]。Anti-TNF -英夫利昔单抗抗体,也有效的严重病人啊(28]。多种细胞因子调制器,y - 40138,抑制炎性细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-或il - 6,增强抗炎细胞因子的生产,如il - 10。我们的研究结果表明,肾上腺白质退化症患者(y - 40138减少炎性细胞因子29日]。这些结果表明,肿瘤坏死因子-制程过程中发挥着重要作用。
2.2。il - 6
il - 6在退化的作用是复杂的,不清楚。似乎有一些对肝脏有益的影响。il - 6可能防止肝细胞凋亡,参与酒精性肝损伤后线粒体DNA修复(30.,31日]。il - 6可能促进人类Th17细胞分化和IL-17生产,因此导致ethanol-induced肝脏炎症。il - 6也释放il - 10, TNF -由枯氏细胞和其他细胞因子在饮酒之后。il - 6和il - 10两种细胞因子发挥作用在减少酒精肝损伤和炎症信号传感器和催化剂的活化转录(STAT3) [12]。升高il - 6在慢性alcohol-fed动物和酗酒者,有或没有肝脏疾病(32]。另一方面,il - 6基因敲除小鼠慢性酒精显示美联储增加肝脏脂肪堆积,脂质过氧化反应,线粒体DNA损伤,以及针对肝细胞肿瘤坏死因子-诱导细胞凋亡,这是防止政府的重组il - 6 (31日,33,34]。此外,阻断il - 6信号在老鼠身上减少中性粒细胞和单核细胞的浸润和炎症(35]。这些发现表明,il - 6在早期阶段制程有保护作用。
2.3。il - 10
il - 10是一种抗炎细胞因子控制的内生生产TNF -期间,减少内毒素LPS刺激当增加体内36]。il - 10是由巨噬细胞、淋巴细胞和枯否细胞和肝脏被认为是il - 10生产的主要来源(37]。il - 10减少促炎细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-,il - 1il - 6,从激活巨噬细胞和单核细胞。il - 10也拥有在扩散和纤维化肝保护作用[38]。在肝脏,枯氏细胞il - 10的主要生产商。枯氏细胞产生il - 10在LPS刺激和表达下调释放肿瘤坏死因子-和il - 6。内毒素政府是一个广泛的研究模型,从单核细胞和巨噬细胞il - 10感应39]。人类单核细胞由LPS激活能产生高水平的il - 10在剂量依赖性的方式40]。激活单核细胞抑制促炎细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-、il - 6和il - 1。此外,促炎细胞因子水平也增加了有限合伙人治疗il - 10基因敲除小鼠(41]。Alcohol-fed il - 10基因敲除小鼠肝和系统性炎症条件,增加和有限合伙人增强饮酒导致的肝损伤与野生型小鼠相比,(42]。另一方面,il - 10基因敲除小鼠有减少脂肪肝和降低乙醇喂养后血清AST和ALT水平与野生型小鼠相比,(42]。这可能是因为il - 10基因敲除小鼠il - 6的水平会升高,肝脏中STAT3的激活,导致脂肪变性和肝细胞损伤。肾上腺白质退化症患者,早期的炎症涉及il - 6 / STAT3对酒精性脂肪变性,肝损伤有保护作用。这些发现表明,il - 10和il - 6在退化的恶化起着保护作用。
2.4。其他白细胞介素
核管理因子(NF -κBB)是一种蛋白质复杂的控制DNA的转录和细胞的中央监管机构压力在所有类型的细胞在肝脏。NF -B在调节免疫应答中发挥着关键作用,感染和急性和慢性炎症。激活NF -B在老鼠可以诱导il - 1的表达,从而增加促炎的分子的表达43,44]。il - 1和il - 6被发现是至关重要的,Th17淋巴细胞分化的诱导人类天真的CD4 + T细胞(45]。此外,LPS-stimulated人类单核细胞诱导Th17天真的CD4细胞的极化+T细胞il - 1signalling-dependent方式。引发一个至关重要的促炎细胞因子参与中性粒细胞动员的许多步骤,从骨髓组织渗透或激活。引发由TNF -诱导和配体通常通过激活的NF -b血清引发高度升高患者啊,与中性粒细胞浸润。相比之下,引发只有在酒精性肝硬变患者轻度升高或酗酒者。IL-17增强宿主的免疫反应中发挥着关键作用对微生物以及自身免疫性疾病(46]。IL-17刺激多种类型的nonparenchymal肝细胞产生促炎细胞因子和趋化因子47相对较弱的TNF -]式函数。此外,IL-17可以与其他细胞因子激活NF -B和诱导引发。最近这是表明ALD患者有更高IL-17血浆水平与健康受试者相比(48]。Th17细胞的功能也是通过介导的il - 22生成的生产。il - 22生成是细胞因子il - 10的家庭的一员,扮演着一个重要的角色在促进肝细胞生存和增殖49]。il - 22生成政府alcohol-fed老鼠也会阻止肝脏脂肪变性和肝损伤通过激活肝STAT3 (50]。
il - 1也是一个有效的促炎细胞因子(51]。在这两种动物模型和“肾上腺脑白质退化症”患者,pro-IL-1的水平是显著增加肝脏和血清(52,53]。il - 1生产是不活跃的pro-IL-1吗为了应对炎症刺激,包括微生物产品和内源性危险分子。il - 1基因表达和合成pro-IL-1发生后激活模式识别受体(PRRs)。il - 1徒自分泌或旁分泌的方式通过I型il - 1受体(IL-1R1)。激活IL-1R1由其绑定到抑制il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra)。IL-1Ra治疗显著改善类风湿性关节炎患者的症状(54),或autoinflammatory综合症。
3所示。toll样受体
PRRs的Toll样受体(通常),一个家庭,是跨膜蛋白最初发现哺乳动物同源性与人数的基础上,果蝇受体,导致生产抗菌肽,对微生物入侵。11通常已确定在人类和13在鼠标55]。通常承认pathogen-derived分子,如结构组件独特的细菌,病毒,真菌,激活炎性细胞因子和I型干扰素(IFN)生产。通常是免疫细胞表面表达,如巨噬细胞、树突细胞,和多发地细胞,包括上皮细胞。表达TLR1、2、6、7、8是慢性ethanol-feeding模型。治疗与乙醇导致敏化TLR1肝脏炎症和损伤,2,4,6,7,8,9配体由于TNF的表达增加,(56]。然而,缺乏TLR2没有慢性ethanol-feeding鼠标模型中的保护作用[57]。通常扮演重要角色在各种肝脏疾病的病理生理学58),属性宽表达式通常在肝细胞(59]。TLR4是巨噬细胞的功能表面受体表达和各种其他类型的细胞内毒素信号传输。集群分化14 (CD14)是一种蛋白质,它是先天免疫系统的一个组成部分。CD14结合有限合伙人,因此随后呈现TLR4和MD-2,激活细胞内的信号通路通过骨髓分化因子88 (MyD 88),导致NF -B激活(60]。MyD88和TRIF (MyD88独立)信号与TLR3和TLR4(图相关联4)。招聘TRIF适配器激活干扰素调节因子3 (IRF3)的磷酸化导致I型干扰素生产(61年]。众所周知,老鼠缺乏IRF3或者TLR4的表达从饮酒导致的肝脏炎症和肝细胞损伤的保护62年]。有限合伙人/ TLR4信号通路的激活的转录因子,如NF -B,导致枯氏细胞的促炎细胞因子的表达。在肝脏,TLR4表达不仅在先天免疫细胞如枯氏细胞,还在肝细胞、肝星状细胞,正弦内皮细胞和胆管上皮细胞。TLR4的封锁或CD14减少肝脏病理学和炎症在小鼠酒精性肝损伤模型63年,64年),这表明TLR4信号通路的重要性。LPS识别通过TLR4表达肝星状细胞和正弦上皮细胞也会导致肾上腺白质退化症患者(的发展65年]。酒精刺激枯氏细胞和单核细胞产生TNF -增加为了应对内毒素(66年]。在先前的研究中,我们的团队表明,内毒素中发挥着重要作用的起始和加重ALD通过增强促炎细胞因子,包括il - 6,引发和TNF -(67年,68年]。肝的表达TLR1、2, 4, 6, 7, 8, 9 mRNA增加在慢性酒精喂养的小鼠模型69年]。酒精喂养也导致致肝损伤和炎症,因为政府TLR1、2, 4, 6, 7, 8, 9配体导致TNF的表达——增加信使rna (69年]。急性酒精接触抑制TLR4信号在小鼠巨噬细胞酒精治疗后导致减少LPS-induced TNF -生产(70年]。在退化,TLR3激活肝星状细胞和枯否细胞具有拮抗作用对TLR4-mediated信号通路通过il - 10的生产(71年]。
一个双链RNA病毒,TLR3的配体,通过IRF3信号触发il - 10的表达(72年)和激活TLR3信号诱导IRF3激活(73年]。TLR3和il - 10参与激活肝星状细胞和枯否细胞的抑制或杀死在各种肝损伤模型。最近的调查表明,TRIF-regulated IRF3结合的启动子区域TNF -慢性ethanol-exposed巨噬细胞的基因和转录上调导致饮酒导致的脂肪变性(74年]。这些发现表明,通常在“肾上腺脑白质退化症”发挥“门房”的作用。
4所示。趋化因子
科学家的趋化因子家族的成员包括引发和growth-regulated蛋白质(Gro -)。这些介质吸引多形核白细胞的主要炎性细胞,渗入ALD患者的肝脏。患者啊,这些趋化因子的表达在肝脏与门户高血压的严重程度和患者生存75年,76年]。
peptide-1 CCL2,称为单核细胞的趋化作用(MCP-1)、CC趋化因子家族中的一员。它的表达可以诱导在许多细胞类型,包括炎症细胞、肝细胞、肝星状细胞。CCR2是唯一已知的受体CCL2,单核细胞上表达,T淋巴细胞和嗜碱粒细胞(77年]。MCP-1调节粘附分子和促炎细胞因子TNF -,il - 1,il - 6 (78年]。MCP-1在退化的关键作用是被显示大量的MCP-1相比其他CC趋化因子巨噬细胞炎性蛋白- 1(MIP-1),MIP-1在患者的肝脏和单核细胞啊(79年]。的调制和MCP-1是很重要的促炎细胞因子(80年]。缺乏MCP-1能保护小鼠免受ALD、独立CCR2, proinflamma-tory细胞因子的抑制和诱导脂肪酸氧化、趋化因子与肝脂质代谢(81年]。
5。Inflammasomes
inflammasome是multiprotein caspase-1组成的低聚物,PYCARD, NALP调解细胞反应的危险信号激活和招聘炎症细胞。由inflammasome Procaspase-1被激活,pro-IL-1劈开生物活性的il - 1(82年]。pro-IL-18 inflammasome也促进了裂成地震诱发干扰素-分泌和自然杀伤细胞的激活,乳沟和失活IL-33 [83年,84年]。炎症刺激也驱动激活胞质半胱天冬酶的激活和招聘领域(卡)招募ASC和caspase-1 inflammasome组装。Inflammasome和il - 1激活“肾上腺脑白质退化症”的病人或啮齿类动物模型85年]。最近的研究表明mRNA表达的几个inflammasomes在肝脏因此表明inflammasome激活ALD肝脏病理生理学的一个组成部分(86年]。
6。氧化应激
氧化应激是由活性氧的生产过剩,从而导致细胞凋亡和坏死。ROS也可以导致自由基连锁反应与不饱和脂肪酸生成有毒的脂质中间体。氧化剂应激ALD发病的致病因素和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。体内的酒精注入模型诱导脂质过氧化反应,因为增加自由基的形成和减少肝抗氧化剂,如谷胱甘肽(GSH) (87年]。除了谷胱甘肽,其他肝脏抗氧化剂,例如维生素A、维生素C、胆红素、和酶,如超氧化物歧化酶和过氧化氢酶,清除活性氧。此外,治疗酒精氧化抑制剂,如4-methylpyrazole,或一种抗氧化剂,如trolox,有效预防或减少饮酒导致的毒性,从而展示的重要性肾上腺白质退化症患者(氧化剂应激的发病机理88年]。细胞色素P450酶的催化活性需要氧活化,导致活性氧的生成,如超氧化物阴离子()、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(·OH)。激活枯氏细胞是负责各种介质的释放,如促炎细胞因子包括TNF -、il - 1和活性氧。ROS参与炎症和肝细胞代谢的调制(89年]。ALD的ROS增加产量。活性氧可以从各种各样的来源,如激活枯氏细胞,CYP2E1和NADPH氧化酶。NADPH氧化酶可以增强NF -的激活B和使磷酸化ERK1/2和p38 MAPK激酶放大生产TNF -枯氏细胞(90年]。因此,ROS ALD高度参与。
7所示。微生物区系的产品
ALD发病机理的肠道细菌易位的重要性已被证明在许多报告。肠道紧密连接功能障碍(91年- - - - - -94年)或细菌增殖(95年,96年)引起的酒精或其代谢产物乙醛等增强细菌易位到肝脏,导致激活枯氏细胞释放多种促炎细胞因子和趋化因子(97年,98年),增加急性有限合伙人易位。慢性酒精的胃肠道喂养导致结构性变化可能导致有限合伙人易位(99年]。连续送胃内的酒精导致肠道细菌过度生长和肠道失调,表达的差别是由于饮酒导致的对这些几个肠道抗菌分子(One hundred.]。在小肠,紧密连接的破坏可能导致渗透率增加病原体,这似乎是一个常见的机制参与ALD的发病机制。Zonula occludens 1 (ZO-1)、occludin claudin-5的跨膜蛋白表达紧密连接。Alcohol-treated老鼠ZO-1损失、occludin claudin-5表达式在结肠。在肝脏炎症Gut-derived类毒素起到至关重要的作用。事实上,胃肠道酗酒者的透气性高于正常(92年,101年]。饮酒导致的肠道革兰氏阴性细菌易位的结果从肠道流明到门户的血液,提高脂多糖(LPS)水平和触发重要炎症和肝损伤(102年- - - - - -104年]。gut-liver轴与饮酒导致的肝损伤有关,在实验动物模型和制程的病人。肠道消毒用抗生素预防饮酒导致的肝损伤(105年]。益生菌疗法可以减少循环内毒素来源于肠道革兰氏阴性细菌在退化。这些发现表明有密切的肝脏和肠道细菌之间的相互作用在退化。
8。治疗
不饮酒ALD的基本治疗(106年,107年),但许多ALD患者难以保持节制。因此,迫切需要开发新的治疗干预措施。在实验环境中,有许多动物模型制程(108年- - - - - -111年),但这些有一些优点和缺点。在临床,酗酒者急性肝炎或肝硬化的症状和接受治疗。严重啊患者高死亡率的50%左右,和那些生存发展肝硬化有70%的概率。啊病人的营养补充是必要的,因为营养不良的患病率。只有两个药物,糖皮质激素和pentoxifylline,建议治疗啊。两者都是旨在减少炎症条件。糖皮质激素减少通过转录调节细胞因子的生产。另一方面,pentoxifylline通过磷酸二酯酶的抑制达到类似的效果。这两个代理人相对强劲的副作用;因此,他们主要用于严重啊。 New agents are showing promise for treating AH patients. Many antioxidants are effective in treating alcohol-fed animals. The consequent depletion of antioxidants leads to elevated oxidative stress that contributes to both the genesis and progression of ALD in animal models. However, the effectiveness of antioxidant therapy in human patients with ALD remains obscure. TLR3 activation might be a novel therapeutic strategy for the treatment of ALD. Probiotics are also effective in ALD.乳酸菌减少内毒素和制程改善肝损伤大鼠模型(112年]。此外,一些临床研究表明益生菌治疗的有效性。然而,尽管这些改进,ALD尚未建立一个有效的治疗方法。新的治疗方法所需ALD在不久的将来。
9。结论
酒精是慢性肝脏疾病最常见的原因之一在世界113年]。有许多因素,如炎症,氧化应激,先天免疫,或纤维化,导致退化的开发和发展。炎性细胞因子和趋化因子似乎发挥重要作用在退化。饮酒导致的肝损伤的进展包括一些免疫细胞和肝细胞通过释放细胞因子,趋化因子,inflammasomes。枯氏细胞发挥重要作用的“肾上腺脑白质退化症”的早期阶段,产生TNF -通过TLR4。基于退化的发病机制的理解,TNF -是一个关键的发展新治疗方法,引入以来,很少有先进的皮质类固醇治疗。ALD的靶向治疗的发展是受到贫穷的知识分子机制参与其发展,特别是人类,认为这是一个让人上瘾的和一个时期自我疾病。我们认为需要更多的研究来增加炎症细胞因子的发病机制的理解为了开辟新的治疗途径“肾上腺脑白质退化症”。