文摘
Cardiotrophin-1 (CT-1)是一个heart-targeting细胞因子,据报道,发挥各种活动也在其他器官如肝脏、脂肪组织和动脉粥样硬化。CT-1已经证明可以通过绑定到一个跨膜受体诱导这些影响,包括白血病抑制因子受体(LIFRβ)单元和糖蛋白130 (gp130常见信号传感器)。本地和系统性的浓度CT-1已被证明在肥胖可能发挥重要作用。例如,CT-1等离子体浓度已被证明在代谢综合征增加(集群疾病包括肥胖)可能由于脂肪组织过度。有趣的是,治疗外源性CT-1已经显示出改善脂质和糖代谢在肥胖的动物模型。这些好处可能建议CT-1的潜在治疗作用。然而,超出其有益的属性,CT-1也引起一些负面影响,如心脏肥大和脂肪组织炎症。虽然仍然需要科学证据,CT-1可能被视为一个潜在的伤害/危险分子模式的例子(潮湿)与肥胖相关的心血管疾病。在这种叙事评论,我们旨在讨论和更新的证据基本病理生理研究和CT-1在肥胖的潜在治疗作用。
1。介绍
最近以来识别作为一种疾病(1),科学界开始考虑肥胖作为一种疾病达到发达国家流行的比例和轴承增加心血管疾病的风险2,3]。密集的调查对肥胖的发病机制进行更好地理解这种疾病的分子机制发展及其与动脉粥样化形成。因此,新颖的分子被认为是潜在常见介质影响肥胖、动脉粥样硬化以及postinfarction组织损伤。特别是,最近的证据表明,内源性分子(也叫伤害/危险分子模式(抑制))可能会妨碍先天和适应性免疫以及动脉粥样硬化疾病的炎症在几个阶段(4]。例如,一些adipocytokines(如脂联素、瘦素、抵抗素),已被证明是在肥胖受试者(特异表达5),已被认为是至关重要的心血管风险标志物在动脉粥样硬化疾病6,7]。另一方面,考虑到gp130配体可以调节能量平衡的肥胖(8),这些分子进行了调查作为一个潜在的治疗靶点对胰岛素抵抗[8,9]。Cardiotrophin-1 (CT-1) gp130配体和白介素- 6 (IL)的成员的家庭,最初被描述为一个活跃的诱导物的心脏肥大,动脉粥样硬化,因此,潮湿的潜在合适的例子(10]。在活的有机体内研究表明,CT-1诱导在心肌肥厚性属性(11]。事实上,慢性系统性CT-1管理局(2 microg一天两次14天)剂量依赖性诱导小鼠的心脏肥大(评估作为提高心室重量不增加心肌细胞的数量)(12]。除了肥大,增加循环血浆水平CT-1一直与代谢综合征的发展(13]。脂肪细胞持续、慢性接触CT-1导致减少胰岛素响应(14]。证实了以前的研究,确定了CT-1作为一个高度保护分子在许多组织(如肾脏和肝脏)15- - - - - -17),最近的一项研究表明,急性和慢性治疗用重组CT-1能够纠正胰岛素抵抗动物模型的遗传和后天肥胖(18]。在这种叙事评论,我们旨在讨论CT-1及其潜在影响的活动作为一个治疗肥胖的分子。此外,特定角色CT-1的潮湿直接引发动脉粥样硬化和脂肪组织炎症将被更新。
2。的潜在来源Cardiotrophin-1
的表达CT-1最初发现在新生儿心肌细胞(10]。此外,CT-1成绩单也被发现在许多其他组织(19,20.]。有趣的是,最近的一项研究显示,在胚胎发育的第一期(8.5天),CT-1是老鼠关在原始心管20.]。心发展期间,CT-1表示在中庭和心室,但不是心内膜。在以后的发育阶段,CT-1表达在相对较高的水平在全球的心,而大多数的其他器官(如脑、肝、肾和肺)已被证明表达的蛋白质含量相对较低的CT-1 [20.]。这些研究表明,CT-1可能在心脏发展发挥着基础性的作用。事实上,这是由吉田和同事的研究表明,gp130 (CT-1受体亚基)基因敲除小鼠心肌心室发育不全发展,导致死亡在子宫内(21]。在成年动物,gp130广泛表达建议的生理作用受体不仅在胚胎发生,也在成年生活。一致,产后失活gp130导致严重缺陷小鼠的心脏和其他系统(22]。小鼠心脏功能缺乏专门gp130胚胎和成年时期已被证明发展正常的心脏结构和功能(23]。主动脉压力过载,然而,在回应这些条件基因敲除小鼠观察快速扩张型心肌病的影响,增加心肌细胞凋亡与对照相比,老鼠(23]。但重要的是要注意,CT-1主要是合成在心脏心肌细胞和非心脏细胞,心脏缺陷中观察到gp130基因敲除小鼠可能部分与疾病相关的其他动物器官,最终对心肌产生负面影响。
一旦产生的心脏,CT-1分泌通过冠状窦进入外围体循环(24]。类似于心肌,CT-1表达的已被证明是许多其他组织如脂肪组织,肝、肺、骨骼肌(12]。例如,脂肪细胞也被显示为一个重要的细胞来源CT-1在生理和病理条件下(13]。另一方面,水平的提高CT-1已发现在各种病理状态,这个中介可能会影响组织功能和伤害(13,25,26]。例如,CT-1已经发现调节基因的肥厚性心室高血压大鼠(27]。同样,增强CT-1表达式也被报道大鼠心肌梗死后心室(28]。
CT-1表达已被证明是由各种转录因子激活只在病理生理条件下,如缺氧(29日,30.]。系统性和地方CT-1不仅可能导致增加一个调节生产,但也可能减少其退化。然而,没有证据表明目前在潜在的CT-1异化的途径。的一个主要蛋白水解胞质蛋白结构是由蛋白酶体(31日]。因为它已被证明,nonobese糖尿病老鼠可能表现为有缺陷的蛋白酶体活性[32),修改CT-1循环和组织水平的减少可以解释proteasome-mediated分解代谢。然而,这一点仍然是高度投机,需要进一步的调查。此外,其他传统CT-1消除一直没有接触过分解代谢过程。这种方法可能代表一个有趣的研究领域,以更好地了解CT-1动态和活动的心血管疾病和肥胖。
3所示。监管CT-1表达式
因为CT-1最初确定为细胞因子诱导心脏肥大,一些基本的研究(针对CT-1基因表达的调节在体外在心肌细胞和啮齿动物心血管疾病模型)已经出版。类似于人类基因(19),鼠标CT-1显示包含几个共识序列,如sp 1、CRE, NF-IL6, AP-1, AP-2,叫20.]。CT-1以来提出了防止心脏缺血性损伤,最近的一项研究表明,低氧诱导因子1 (HIF-1)显著增强CT-1的表达,导致一种改进在应对缺血心肌细胞存活率(29日]。其他人发现,60分钟缺氧调节CT-1 mRNA表达的主要培养心肌细胞(33]。此外,缺氧与此同时调节CT-1和HIF-1 mRNA和蛋白表达在胚胎stem-cell-derived心脏细胞,证实细胞的保护作用与改善生存和增殖34]。此外,CT-1表达可能是由内分泌因素,如去甲肾上腺素(33),醛固酮(35),纤维母细胞生长因子2 (FGF-2) [36],urocortin [37]。例如,FGF-2被证明能增加CT-1 mRNA水平在心脏。在这个工作中,江泽民和同事证明,心脏内的管理FGF-2 (2 microg /心脏)减少梗塞大小,和诱导postinfarction肥大大鼠急性心肌梗死模型和不可逆转的慢性缺血36]。这些影响与心脏有关upregulation CT-1,表明FGF-2可能直接调节CT-1表达式。
另一方面,醛固酮,这是一个公认的心脏肥大诱导物(38),也已被证明能够增加CT-1表达培养HL-1心肌细胞(35]。在这项研究中,作者证明了aldosterone-mediated盐皮质激素受体的激活有关的upregulation CT-1胞质p38的表达通过磷酸化有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK) [35]。因为p38 MAPK激活了规范的表达IL-24的稳定UTR IL-24 mRNA (39),我们可以推测,一个类似的机制也可能影响p38 MAPK-induced CT-1的表情。
高葡萄糖和胰岛素水平已经被证明是促进心脏肥大(40,41]。最近,刘和同事表明,抗糖尿病药吡格列酮可以降低血糖和胰岛素水平在糖尿病和与此同时抑制在体外心肌细胞肥大。重要的是,作者表明,葡萄糖和insulin-induced心肌肥大可能由CT-1,表明CT-1表达式可以直接增加了胰岛素和葡萄糖刺激(42]。这些研究并没有证实了其他研究小组和需要额外的验证支持CT-1的至关重要的病理生理学作用,心脏微环境。不同来源的CT-1以及影响其产量的分子机制仍有待澄清。
4所示。CT-1-Triggered信号通路
CT-1-induced影响通过分子绑定一个跨膜受体介导gp130 /白血病抑制因子受体(LIFR)(图1)[43]。这种受体由两个子单元(gp130和LIFR)都需要一个有效的细胞内信号转导(44]。在绑定CT-1受体,有几个信号通路被激活。例如,CT-1在心肌细胞的凋亡效应由p38 MAPK的激活蛋白激酶B(或一种蛋白激酶),细胞外调节激酶(erk) [45]。下游机制参与cytoprotective这些激酶的作用仍有争议,仍在密集的调查。因为几个凋亡信号通路调节通过激活转录因子NF的影响κ提出了B, CT-1可能激活NFκB (45]。证实这一假说,CT-1-induced NFκB激活和相关的心肌细胞保护缺氧应激废除使用选择性抑制剂p38 MAPK的兵,或者Akt在培养成年大鼠心肌细胞(45]。这项研究表明,细胞内激酶激活需要CT-1-mediated好处培养心肌细胞(45]。MEK5-ERK5通路已经被CT-1也显示被激活在心脏肥大46]。除了这些通路,它已经表明,CT-1可能调节在体外的活动和表达抑制细胞因子的信号(SOCS3)以及过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)在心肌细胞14,18,19]。
类似于白介素家族的其他成员,绑定的CT-1受体诱发大量的胞内信号通路转导的影响(11,47]。田和同事已经表明,选择性抑制信号传感器和激活的转录- (STAT) 3强烈降低CT-1-induced在培养大鼠心肌细胞肥大48]。重要的是,ERK1/2磷酸化在这个模型与抑制STAT3通路有关,因此负调节CT-1-mediated好处(48]。有争议的结果显示在上面引用的文章主要是确认需要进一步的调查,以确定不同CT-1-triggered通路。
5。特定角色的CT-1肥胖
肥胖与慢性低度炎症状态有关,表现为循环细胞因子水平升高,和炎性信号通路的激活49,50]。韦伦医生和格分析发现一些研究调查肥胖和代谢和免疫紊乱相关的心血管疾病(50]。作者建议考虑系统性炎症代谢和心血管疾病的促进因素50]。胰岛素抵抗也被描述为与异常积累脂肪组织肥胖密切相关(51]。因此,研究了脂肪细胞不仅是能量储存器官,而且还调节葡萄糖代谢中的关键球员。最近,很明显,脂肪组织也代表了激素和细胞因子的主要来源(也称为发病)(5]。特别是,格克和同事证实,脂肪细胞显示几个免疫调节特性,包括炎症激素和细胞因子的分泌52]。重要的是,这些介质已被证明作为炎症的调制的关键球员,以及葡萄糖和脂类代谢50]。在这些分子中,白细胞介素- 6 (il - 6)家族成员(因此,潜在CT-1)直接与无症状的科目(胰岛素抵抗的发展53)以及坦白说糖尿病患者(54]。特别是CT-1一直猜测促进培养的脂肪细胞的胰岛素抵抗(14]。指出CT-1可能直接诱发胰岛素抵抗和它可以反过来调节高血糖和高胰岛素血症是一个有争议的问题。慢性治疗重组CT-1已被证明可能下调小鼠的食物摄入量(55]。在人类中,激烈的体育锻炼已被证明是与血浆CT-1水平直接相关(56]。这种潜在的营养和stress-mediated CT-1水平的快速调节的部分与假设因果CT-1活动在胰岛素抵抗和潜在相关的代谢综合征。此外,人们发现,这种反应背后的分子机制包括STAT1的激活增加,3、5 a和5 b,以及调节SOCS3 mRNA的表达在脂肪细胞14]。与此同时,降低瞬态的过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)mRNA也观察到这些细胞(14]。3日的慢性刺激CT-1 t3-l1脂肪细胞也导致减少脂肪酸合酶和胰岛素受体底物蛋白表达(14]。综上所述,这些研究结果表明证据CT-1作为潜在的直接作用促进胰岛素抵抗在脂肪细胞还有待证实14]。然而,这项研究没有揭示脂肪细胞是否CT-1的主要来源和循环CT-1是否增强患者脂肪组织增加质量。相应的已知协会与其他心血管危险因素(即向心性肥胖。在代谢综合征)(57),增加循环水平的CT-1还证实肥胖和高血糖患者与健康对照组相比(13]。的确,纳塔尔和同事发现,脂肪细胞在高血糖的情况下是一个重要的CT-1来源,这可能反过来有利于胰岛素抵抗[13]。不同于成年人,青少年肥胖还没有被确认为一种以增加等离子体水平的CT-1 [58]。特别是,身体质量指数和腰围不与CT-1等离子体水平青少年(58]。重要的是,与成年人相比,收缩压与CT-1静止负相关58),这表明CT-1可能不是一个病理生理联系肥胖,胰岛素抵抗和代谢综合征在年轻的人类。考虑这些有争议的结果在人类和老鼠,它不能直接得出结论,CT-1可能促进胰岛素抵抗,特别是在高血糖的和肥胖病人13]。证据的研究在动物模型部分与这些初步结果在体外而在人类。令人惊讶的是,CT-1基因敲除小鼠患胰岛素抵抗的显示,可以通过政府的外生CT-1 [18]。事实上,同一CT-1也敲除小鼠血脂异常发达,高胆固醇血症,2型糖尿病,和成人开始肥胖,因此模仿人类的代谢综合征。然而,在与人类代谢综合征通常与食物摄入量的增加,有关这些动物的代谢缺陷的结果从减少能量消耗18]。外生CT-1政府在野生型小鼠能量消耗增加,脂肪酸氧化,细胞吸收葡萄糖(18]。在同一篇文章中,作者表明,遗传和后天肥胖小鼠模型,慢性治疗重组CT-1导致增加的脂解作用,增强脂肪酸氧化和刺激线粒体生物起源以及脂肪细胞收缩。最后,治疗CT-1增加刺激一种蛋白激酶和基底AMPK磷酸化在骨骼肌内,这可能,分别解释恢复胰岛素响应能力和增加脂肪酸氧化18]。符合这一重要文章的结果,我们最近发现,高剂量的CT-1 (10 nM)改善胰岛素响应通过激活AMPK在心肌细胞和一种蛋白激酶(59]。尽管存在争议,短期CT-1政府可能会被视为一个潜在的治疗以防止肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征55]。事实上,虽然急性CT-1管理局可能改善葡萄糖代谢和胰岛素抵抗,慢性治疗可能引起负面影响心脏、动脉和肾55]。虽然为期10天的治疗CT-1没有引起任何心脏肥大和心脏扩大,长期治疗CT-1 (20μ克/公斤每天6周)被证明能增加心肌扩张和纤维化,肾小球和肾tubule-interstitial纤维化,动脉硬化和胶原蛋白内容独立于血压水平CT-1-treated Wistar鼠相比控制车辆。因此,慢性CT-1政府一直表示作为一个潜在的profibrotic方法特别是对心脏、血管、肾脏(55]。相比这些效果观察与高剂量的CT-1(10海里),我们发现低剂量的CT-1(1纳米)是有害的葡萄糖代谢的培养心肌细胞(59]。这些相反CT-1葡萄糖代谢在不同器官的活动可以部分解释存在剂量依赖的相关性的影响。因此,Zolk和同事描述长期CT-1合成和释放的增加可以加速收缩功能障碍,而急性CT-1管理可以保持收缩性(60]。因此,如果确认,不良反应心肌和其他器官的CT-1 first-in-men临床试验开始前,必须考虑,主要用于慢性治疗。
6。结论
虽然承诺保护活动已被证明对肝细胞凋亡[CT-115),肝细胞缺血性损伤(16),和碘化造影剂肾毒性(17),从基础研究证据表明CT-1与潜在相反的活动是一个有争议的分子肥胖、胰岛素抵抗,和相关的心血管疾病的风险增加。CT-1已经被证明可以促进心脏肥大,但也有可能恢复胰岛素反应。因此,目前尚不清楚是否CT-1是有益的还是有害的细胞因子在肥胖。此外,它作为DAMP-triggering动脉粥样硬化炎症的角色仍然是有争议的。最相关的研究CT-1介导作用在体外,体内,并在人类脂肪组织和肥胖一直在总结表1。尽管CT-1可以激活几个胞内信号通路通过跨膜gp130 / LIFR受体,还需要进一步的研究来阐明不同选择性地触发细胞功能和危险信号。有趣的是,最近CT-1被描述为老鼠体内的葡萄糖和脂类代谢的主要监管机构。然而,同样重要的是要考虑到的潜在负面影响CT-1在心肌42]。澄清这些有争议的问题,科学界正在等待first-in-men第一阶段的结果,随机、双盲临床试验(NCT01334697)评估安全,耐受性,通过静脉注射重组人类的早期药物动力学CT-1和安慰剂在健康志愿者。有前景的结果在人类可能赋予这个细胞因子治疗的潜力。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项研究是由欧盟FP7,之下授予201668号,AtheroRemo f·马赫。这项工作是由瑞士国家科学基金会也支持f·马赫(没有资助。310030 - 118245年)和f . Montecucco(没有。32003 b-134963/1)。这项工作是由f . Montecucco从诺华基金会的资助。