免疫毒性和检查点抑制转移性黑色素瘤:案例系列和临床管理

文摘

免疫抑制剂检查站(anti-PD-1和anti-CTLA-4抗体)是一个标准的照顾先进的黑色素瘤。小说毒性组成的几种不良事件(可以)。越来越多的使用,可以要求识别,实用的管理策略,和多学科治疗。我们回顾性评估发病率、动力学和管理可以在41名患者接受anti-PD-1抗体治疗晚期黑色素瘤(pembrolizumab)。63%收到之前anti-CTLA-4抗体疗法(ipilimumab)。可以发生在54%,最常见的皮肤(24%)、风湿病(22%)和甲状腺功能障碍(12%)。甲状腺炎的特点是一个简单的无症状的甲状腺亢进期甲状腺症状阶段需要补充甲状腺素。移植排斥反应的剂量甲基强的松龙是必要的管理耐火肝毒性。水疱pemphigoid-like皮肤反应耐火瘙痒对糖皮质激素和神经性镇痛。伤残等级3 - 4 oligoarthritis需要柳氮磺胺吡啶治疗结合类固醇。 The median interval between the last dose of anti-CTLA-4 antibody and the first dose of anti-PD-1 therapy was 2.0 months (range: 0.4 to 22.4). Toxicities may occur late; this requires vigilance and multidisciplinary management which may allow effective anticancer therapy to continue. Management algorithms for thyroiditis, hypophysitis, arthralgia/arthritis, colitis, steroid-refractory hepatitis, and skin toxicity are discussed.

1。介绍

免疫抑制检查站是建立免疫疗法治疗先进的黑色素瘤。感应的tumour-directed由于t细胞免疫反应激活暂停肿瘤逃避免疫监视(1,2]。细胞毒性t淋巴球的封锁antigen-4 (CTLA-4)和ipilimumab显示改善生存在先进的黑色素瘤的第一个证据3和可以实现长期生存3,4]。小说副作用包括自体免疫毒性称为免疫相关不良事件(可以)。与这些代理使用的不断增加(如单一疗法或组合)可以要求识别和实用的管理策略。

Pembrolizumab和nivolumab anti-programmed细胞死亡1 (PD-1)抗体靶向效应的免疫途径检查站。已经证明了好处ipilimumab进行预处理和天真的病人5]。Anti-PD-1抗体取代ipilimumab作为先进的一线免疫疗法治疗黑素瘤。anti-PD-1代理都有优越的反应率(36 - 44%)6,7]ipilimumab相比(13 - 19%)[6,7)和改进的3年存活率(40 - 52%)7,8)和20 - 34% (3,7]。估计anti-PD-1功效以外的临床试验已报告14 - 39%的反应率(9- - - - - -11]。Anti-PD-1代理活动其他固体癌症包括非小细胞肺癌、泌尿生殖器的癌症,和霍奇金淋巴瘤(12- - - - - -15]。

结合anti-PD-1和anti-CTLA-4检查点抑制剂提高反应率(58 - 61%)但代价增加毒性的7,16]。3 - 4级或3 - 5为联合疗法治疗相关的不良事件和anti-PD-1或anti-CTLA-4单方已报告在随机试验:45 - 59%,17 - 21%和20 - 28%,分别6,7,16]。三年总生存期具有双重抑制检查站(nivolumab + ipilimumab)也优于单独ipilimumab (58% vs 20 - 34%) (7),但关键是,这增加了生存利益在anti-PD-1疗法单独添加毒性的方案。可以由于CTLA-4封锁早期发病,通常伴有腹泻、结肠炎、下垂体炎。疲劳、关节痛和甲状腺可以更常见PD-1封锁[17]。可以结合抑制检查站可以迅速出现和被关联到一个长期的持续时间18]。

在临床实践中,患者年龄较贫穷的东部合作肿瘤组(ECOG)性能状态比参加临床试验。的早期研究pembrolizumab之前ipilimumab治疗后患者需要收到的最后剂量ipilimumab≥6周之前开始pembrolizumab [5),一段时间不一定务实在临床实践中。减少剂量间隔治疗药剂的影响严重程度和模式中观察到的毒性患者接受这些检查点抑制剂,尽管在不同的序列(19]。

这是一个晚期黑色素瘤患者的回顾性研究收到pembrolizumab Chris O ' brien在生命之屋通过富有同情心的访问。我们评估患者ipilimumab天真和预处理可以和描述这些可以在真正的临床实践的管理。

2。方法

晚期黑色素瘤患者被包括在内。在疾病患者接受ipilimumab之前,必须被记录为进步,复发或持续。患者被排除在外,如果他们被接收或资格BRAF或MEK抑制剂治疗。病人也排除如果他们显著的自身免疫性疾病需要慢性免疫抑制。

Pembrolizumab管理静脉注射在2毫克/公斤体重每三周。药物供应是通过一个富有同情心的访问计划。病人的时候报名程序,pembrolizumab疗法还没有被批准用于澳大利亚药品福利计划。治疗直到疾病进展或不可接受的毒性。应对pembrolizumab评估在第12周开始后12周之后或临床合适。可用,成像评估根据固体肿瘤的反应评估标准(RECIST) 1.1版。可以是根据美国国家癌症研究所共同的术语标准分级为不良事件,版本4.0 (CTCAE)。伦理委员会批准了(LNR x15 - 0193 / 15 / RPAH / 256)。

3所示。结果

从2013年11月到2015年8月,41例。病人和疾病特征描述(表1)。平均年龄是65年,81%有ECOG 0或1的性能状态和LDH升高了71%。BRAF V600突变被发现在24%的患者和76% M1c疾病。26例(63%)ipilimumab之前收到。中间间隔最后ipilimumab剂量和第一pembrolizumab剂量为2.0个月(范围:0.4 - 22.4)。平均随访时间为4.1个月(范围:0到14.9)。中位数和平均数pembrolizumab周期收到4和6,分别(范围:1 - 20)。在15个病人,治疗是持续的。

在病人的肿瘤怀有BRAF V600突变,一个病人接受一剂pembrolizumab BRAF富有同情心的程序在等待结果的分子检测。一旦知道他的肿瘤怀有一个可行的V600K突变,他被转换到dabrafenib + trametinib,取得了部分响应。第二个病人收到2剂pembrolizumab之前也确认V600K突变的存在。这个病人开始dabrafenib和trametinib但发达进步的疾病。初始测试演示了一个负面的应用BRAF VE1这些2例,但由于症状疾病需要迅速展开治疗,pembrolizumab是正式的分子测试执行时创建的。

其余患者8 BRAF V600突变之前收到了BRAF / MEK抑制剂治疗。这些数字都很小,很难得出结论关于响应在这个群。

客观反应率(ORR)疾病控制利率分别为26%和49% (DCR) ( ,不包括 BRAF V600K病人接受pembrolizumab分子结果正式公布之前)。这是由RECIST 1.1评估决定 ;但不是每RECIST 1.1成像评估 (成像形态之间没有统一的串行扫描或离线进行,从而排除正式RECIST 1.1评估);临床进展 和未知的 病人。响应的平均时间是2.7个月(范围:0.9 - 4.9)。三个(7%)病人实现一个完整的响应。

可以被记录在22个(54%)病人同时接受anti-PD-1治疗。常见的可以是皮肤(24%)、风湿病的(22%),甲状腺功能障碍(12%)(表1)。3 - 4年级可以与个人项目常见(15%)的2 - 5%。的26个病人接受ipilimumab之前,13个病人(50%)发达可以二次ipilimumab。13名患者,10例(38%)有经验以后可以同时接收pembrolizumab。10个病人,8年级1 - 2的事件严重程度在治疗pembrolizumab和2开发3 - 4年级肝毒性的短时间间隔停止ipilimumab pembrolizumab开始。的13个病人没有可以ipilimumab, 6例(23%)患者随后可以同时接收pembrolizumab。

M1c疾病或高架LDH患者似乎更糟糕的生存结果(数据1(一)和1 (b))。

4所示。特定器官毒性和治疗算法

由于免疫治疗药物的作用机制,自身免疫毒性的表现可以涉及任何器官。管理围绕管理的总体原则温和(等级1)毒性与支持性措施,并考虑在温和的类固醇(等级2)毒性。严重(等级3 - 4)毒性,与高剂量类固醇或其他免疫抑制治疗干预可能是必要的。我们大纲管理算法的毒性观察患者群重叠与现有的算法,如“eviQ癌症治疗在线”20.),但也包括来自我们的制度经验的建议。具体地说,我们有记录一般护肤品支持措施和神经性镇痛可能使用的耐火材料瘙痒。对于内分泌毒性,我们强调了预期的甲状腺炎的临床过程和风湿病的可以建议一个管理算法。其他指南,如ESMO临床实践指南(18),不同于eviQ和我们的指导方针对自身免疫性肝炎的肝毒性分级。ESMO声明指三年级ALT、AST高度的上限5-20x正常(ULN)和4级海拔> 20 x ULN [18),而我们的算法和eviQ指定3 - 4年级AST / ALT海拔> 5 x ULN [20.]。

4.1。皮肤毒性

皮肤毒性的发生在10年级(24%)患者(表1)。常见症状包括瘙痒,皮肤的爆发,例如,斑丘疹的,湿疹的,耀斑Grover的疾病(瞬态acantholytic皮肤病)和白癜风的情况并不常见。9名患者皮疹/瘙痒(一个案例中涉及一个大疱的pemphigoid-like反应下面描述)和1开发了白癜风患者记录。没有演示粘膜参与。

一位上了年纪的女性于pembrolizumab(三年级皮肤毒性21]在显示1级毒性(痒的斑丘疹的喷发)在之前ipilimumab治疗。后者与支持性疗法改善。由于先进的转移性疾病,pembrolizumab开始ipilimumab停止后4 - 6周。一个大疱的pemphigoid-like发达经过8个月的pembrolizumab药物反应。皮肤活检证实炎症细胞的皮下气泡,主要是嗜酸性粒细胞。血管周的和间质炎性细胞浸润的淋巴细胞、嗜酸性粒细胞,中性粒细胞在真皮与表皮相邻spongiotic(图2)。直接免疫荧光是负面的。Pembrolizumab停止。虽然皮疹是类固醇敏感,瘙痒证明耐火材料直到普瑞巴林开始每天(25毫克,滴定到25毫克每天两次)。神经性镇痛(22,23)显示效果的尿毒症的瘙痒的管理;然而,观察oversedation在12 - 30%23]。病人有一个完整的疾病应对pembrolizumab。

4.2。皮肤可以管理算法

皮疹由于anti-PD-1抗体可能发生在13 - 26%和15 - 33% anti-CTLA-4疗法。瘙痒可以发生在14 - 19%,25 - 35%,分别为(17,24]。皮肤毒性由于anti-PD-1疗法可能是由一个共同的抗原coexpressed dermoepidermal结和肿瘤细胞(25]。大多数演讲是温和的,通常是一个特异性的斑丘疹的痒的喷发,偶尔湿疹的。像预计的那样在黑色素瘤免疫治疗,hypopigmentation和脱色(白癜风)已报告26,27)网站的偏爱,包括躯干和四肢,但可以限于photoexposed网站。很少危及生命,如史蒂文斯—约翰逊综合征(sj)或中毒性表皮坏死松解症(十)发生28- - - - - -30.]。

在发展特异性的皮疹,耀斑的既存的皮肤病和继发性皮肤感染需要排除在外。执行皮肤拭子(细菌MCS,病毒PCR)和被刮削下的碎屑(真菌KOH)表示。皮肤活组织检查(如果水泡现在直接免疫荧光)和流化床燃烧器可能揭示嗜酸性渗透和嗜酸性粒细胞,分别支持药物疹病的诊断。组织反应通常spongiotic或青苔状的。

大部分的皮肤可以管理附和着。避免常见的刺激物(肥皂和多余的水)应加强。自由的润肤剂和ointment-based准备,如果xerotic或痒的,建议。具体治疗方法包括中度到非常有效的局部皮质类固醇软膏(下湿敷料闭塞)和低到高剂量的口服抗组胺药。严重的皮肤毒性(后需要住院和高剂量的皮质类固醇激素28- - - - - -30.口服或静脉注射。考虑毕业典礼的丙种球蛋白和/或环孢霉素如果sj /十是疑似或确诊紧急皮肤活检。转移到一个燃烧单元是至关重要的,如果皮肤损失是> 10%。皮肤毒性表中列出的管理2。

4.3。胃肠道和肝脏毒性

胃肠道可以是罕见的,3例(7%)患者发生,没有经历3或4级毒性(表1)。一个病人开发2级与直肠炎和结肠炎ipilimumab之前从未收到过。两个ipilimumab预处理病人腹泻1 - 2年级程度的开发。

两个病人(5%)3 - 4年级有肝毒性(表1)。58岁的男性收到4周期ipilimumab pembrolizumab开始前的最后一个剂量22天。肝功能检查错乱(融通)的4级严重性与转氨酶ULN 15 - 30倍,胆红素升高发生一个月后。活检证实小叶和门户肝炎符合药物引起的损伤。甲强龙0.5毫克/公斤3天开始升级为3天1 g和并发霉酚酸酯500毫克每日两次由于缺乏改善。强的松断奶,霉酚酸酯继续解决生化异常。由于显著的免疫抑制他认为耶氏肺孢子菌肺炎和死于呼吸衰竭和败血症。

第二个病人是一位67岁的男性一剂ipilimumab开始pembrolizumab前27天。之后的第二个周期pembrolizumab他出现发烧和三年级ALT海拔> ULN的5倍。肝活检显示非特异性轻度肝炎门户和接口。甲基强的松龙1毫克/公斤开始断奶强的松和霉酚酸酯1 g每天两次。东南融通的专门解决。由于这种疾病可以和进步,他没有收到后续治疗,6个月后死亡。

4.4。耐火材料管理肝炎和胃肠道毒性

胃肠道毒性与ipilimumab更常见的描述。任何年级的腹泻可能发生在23 - 33% 3 - 6%的患者出现严重腹泻。利率显著结肠炎7 - 9% (17,24]。低利率与anti-PD-1记录治疗3 - 4级或3 - 5中描述腹泻1 - 3%,同样严重的结肠炎(17,24]。率严重腹泻或联合治疗结肠炎的9%和8%,分别为(17,24]。结肠炎的管理由于ipilimumab是有据可查的31日]。单剂和组合管理检查点抑制剂诱导结肠炎概述在表3。

在临床试验中,确定重要的肝炎或疯狂的肝功能< 1 - 2% anti-CTLA-4代理和1 - 2% anti-PD-1疗法结合治疗但增加到6 - 8% (17,24]。3 - 4年级在我们组为5%,肝毒性可能反映了一个简短的检查点抑制剂剂量间隔。我们组的2例了肝毒性要求霉酚酸治疗。霉酚酸酯对其免疫抑制效应淋巴细胞(通过抑制细胞生长的影响32]。它的使用是临床试验和ipilimumab《末日指南中概述31日]。所需剂量甲基强的松龙治疗移植排斥ipilimumab-induced有肝毒性在我们机构(33),有必要在1病人从我们的研究对象。从我们的经验中,甲基强的松龙15毫克/公斤(最大1通用/天)建议steroid-refractory肝炎和被认为是我们在我们的机构管理算法(表的一部分3)。

4.5。内分泌毒性、Thyroiditis-Kinetics和管理

甲状腺功能障碍2级的严重性发生在5例(12%)患者(表1)。4名患者ipilimumab之前收到。生化甲状腺机能亢进的发生表示所有病人临床甲状腺炎的发展。甲状腺炎的特点是一个简单的无症状的甲状腺亢进期甲状腺症状阶段(图3(一个))需要甲状腺素替代。这种模式是一致的与其他案例系列(34,35]。甲状腺机能亢进pembrolizumab 3 - 6周内发生的起始。甲状腺阶段一般在3周内明显的甲状腺炎的发病。在大多数情况下,甲状腺阶段被周9 pembrolizumab疗法和明显的特点是明显TSH水平升高(图3 (b))。尽管年龄和并发症的患者,开始大剂量甲状腺素(即。每天100微克),出现甲状腺功能减退是必需的。甲状腺素应该uptitrated实现正常化TSH。没有证据表明发生甲状腺功能恢复,说明串行TSH监测的必要性。

从临床试验数据,下垂体炎是更常见的与ipilimumab和甲状腺毒性与anti-PD-1代理(17]。在我们群26患者使用ipilimumab,接收pembrolizumab之前发达下垂体炎2例,2例这发生在anti-PD-1疗法。甲状腺炎和下垂体炎管理表中描述4。

4.6。风湿病的毒性

风湿病的毒性发生在(表9(22%)的病人1与低剂量的强的松)和大多数事件管理。一个病人开发了一个3 - 4年级可以。他收到之前ipilimumab没有并发症。8个月后发生了禁用炎性关节病pembrolizumab开始。滑液吸入显示炎症浸润(白细胞计数16.4×10⁹/ L)和没有晶体出现在显微镜,CRP 60和103年ESR反映系统性炎症。类风湿因子、循环citrullinated肽和抗核抗体和人类白细胞抗原B27阴性。Anti-PD-1治疗停止。关节病是耐火材料强的松的剂量75毫克每日所需的柳氮磺胺吡啶,并从500毫克剂量增加每天1克在10天,每天两次继续良好的临床反应。8个月后pembrolizumab停止,强的松断奶5毫克每日和柳氮磺胺吡啶继续在每天1克两次。这个病人应对pembrolizumab实现一个完整的疾病。

一个64岁男性儿童肾炎史的发展重要的新铸的卢比症状(干眼病、口腔干燥和重要的腮腺肿胀)pembrolizumab 3周期后。抗核抗体滴定度高的升高1:640符合新发病免疫介导的干燥综合症。他与强的松治疗25毫克每日症状解决,允许类固醇断奶。假设机制是一个异常t细胞激活,没有什么不同,引起的移植物抗宿主病(36]。

4.7。关节痛和关节炎管理算法

风湿病的毒性在临床试验中是高anti-PD-1(8 - 12%)比anti-CTLA-4疗法(5 - 6%)17,24]。严重的毒性是少见,但是也被报道2例接受长期pembrolizumab疗法(37]。柳氮磺胺吡啶是使用效益和可能条件下耐火材料的使用糖皮质激素或加快类固醇逐渐减少。建议的管理算法(表列出关节痛和关节炎5)。

4.8。肺炎

观察肺炎2例(5%)患者2级的严重性。一个病人有一个短的时间间隔(47天)anti-CTLA-4和anti-PD-1剂量之间的关系。肺炎发病率由于检查点抑制剂在发表文献中很低(< 1 - 4%)在多种癌症类型(12,13,17]。肺炎的鉴别诊断是重要的考虑新的咳嗽或呼吸困难;然而,其他原因如感染、呼吸道疾病的恶化,应考虑癌症恶化或结节病。评估需要与CT成像,呼吸道审查,和在某些情况下,支气管镜检查。等级2和3 - 4年级肺炎需要大剂量类固醇与缓慢的锥度和机会性感染的预防服务38]。

没有病人在我们群经验丰富的神经毒性。暴发性心肌炎已经记录在病人接受双重检查点抑制剂治疗(39)和前一个病人接受联合治疗,后来收到单药anti-PD-1疗法(7]。

5。结论

我们组接受先进anti-PD-1治疗黑色素瘤的患者包括贫困患者预后特征与较高的LDH升高,M1c疾病和贫穷ECOG [5,17相比),患者参加临床试验。子集的病人有ipilimumab《末日之前,62%和23%于pembrolizumab轻微可以或不可以,分别证明可以anti-CTLA-4疗法的发展不排除后续治疗与另一个检查点抑制剂。

anti-PD-1或治疗可能会考虑选择重要的可以,依赖于免疫疗法重新感知到的益处和风险。毒性可能发生晚,需要警惕和多学科管理。这可能允许有效的抗癌疗法继续。群的限制小病人数量和回顾的数据的性质。此外,大量的一线anti-CTLA-4患者接受治疗。目前的证据是anti-PD-1代理交付一线。然而,自体免疫毒性的情况下突出范围和管理以外的患者临床试验。重叠anti-CTLA-4和anti-PD-1疗法的使用演示了潜在的毒性,有相关性的治疗方法朝着双重组合和新代理。

的利益冲突

琼娜。麦克内尔收到MSD的谢礼,BMS,罗氏、诺华;她在默沙东公司咨询或顾问角色,BMS,罗氏公司;她是一个演讲者局成员MSD和百时美施贵宝;她的机构收到MSD的研究经费。

确认

a·j·洛马克斯持有立场支持西蒙·克尔在2015年和2016年的奖学金。作者感谢美国Anand的组织病理和诊断肿瘤,皇家王子阿尔弗雷德医院Missenden Rd, Camperdown,新南威尔士州。

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