在癌症I期临床试验中使用剂量控制和升级结合患者二分特征

摘要

我们描述了一种癌症I期临床试验的设计，该设计考虑了被认为与治疗易感性相关的患者异质性。目的是估计最大耐受剂量(MTD)给定患者的特定二分类协变量值。该设计是贝叶斯自适应的，是过量控制升级(EWOC)的扩展。我们将通过广泛的模拟比较以下设计来评估这种方法的性能:(1)使用协变量的设计;患者按顺序累积到试验中，给患者的剂量取决于他/她的基线协变量值，(2)设计忽略协变量;患者按顺序加入试验，给患者的剂量不依赖于他/她的基线协变量值，(3)使用单独试验的设计;在每组中，患者按顺序加入试验，并在每组中实施EWOC。通过广泛的模拟，将这些设计与试验的安全性和mtd估计的效率进行比较。我们发现，在模型中忽略一个显著的基线二元协变量会导致大量患者用药过量。另一方面，在模型中考虑一个不显著的协变量实际上对试验的安全性和mtd估计的效率没有影响。

1.介绍

癌症I期临床试验的主要目标是确定用于II期试验的新实验药物或已知药物组合的最大耐受剂量(MTD)。这些试验将已用尽所有标准疗法的晚期癌症患者按大小顺序纳入队列，一个或多个患者，给给定队列患者的剂量水平分配取决于先前治疗队列患者的剂量水平和毒性结果。在过去20年里，癌症I期临床试验的自适应统计设计得到了广泛的研究，例如，O’quigley等[1]，达勒姆和弗卢努伊[2， Korn等人[3.]，白石[4， Babb等[5， Gasparini和Eisele [6], Mukhopadhyay [7， Haines等[8]。另见丁[9]和Chevret [10.]以便对这些统计设计进行更全面的审查。

第一阶段目标剂量（MTD）定义隐含的一个关键假设是，患者群体的每个亚组都有相同的MTD。也就是说，假设患者群体在治疗耐受性方面是同质的，每个患者都应接受相同剂量的治疗。因此，不考虑个别患者对治疗的敏感性差异。我们对药代动力学和药物代谢遗传学的理解的最新进展导致了适应个体患者需求的药物分配新策略的发展，见[11.- - - - - -13.]．例如，Newell [14.]显示了肾功能受损如何导致卡铂清除率降低，并开发了基于肾功能的给药配方。在本文中，我们介绍了Babb等人提出的一种设计的设计操作特性[5]已知为与由占患者异质过量控制（EWOC）升级认为与治疗易感性。在一个二元共变量的情况下，我们将通过经由大量的模拟比较以下设计评估该方法的性能：（1）利用协变量设计;患者计入依次试验和给予患者的剂量依赖于他/她的协变量值，（2）设计忽略了协变量;患者计入依次试验和给予患者不依赖于他/她的协变量值的剂量，和（3）使用单独的试验设计;在每组中，患者按顺序加入试验，并在每组中实施EWOC。O'Quigley等。[15.]研究使用二元共变量的两阶段连续的重新评估方法（CRM）的性能。他们认为该剂量毒性关系和最大似然法3个不同的模型来估计模型参数。此所需的起始使用一些特设机构，直到所述第一毒性观察到递增方案。他们发现，显著的收益可当有群失衡采用两样本CRM进行。但是，可能没有足够的患者在一组来检测效果。O'Quigley和保莱蒂[16.[在设计一项I期试验时，考虑了两组CRM设计，结合两组治疗耐受性排序。Babb和Rogatko [17.扩展了EWOC，以便利用有关患者对治疗敏感性的个体差异的信息。这一研究应用于一项使用PNU-214565 (PNU)治疗的晚期胃肠道腺癌患者的试验。PNU是单克隆抗体5T4与突变的超抗原葡萄球菌肠毒素a (SEA)融合而成的小鼠Fab片段。临床前试验表明，PNU的作用受抗sea抗体中和能力的调节。因此，在试验期间，根据每个患者预处理血浆中抗sea抗体的浓度调整剂量水平。然而，没有研究设计工作特性。

本文组织如下。部分2描述了三种不同设计的模型似然和先验分布以及使用EWOC方案进行试验的情况。本节给出了一些仿真结果3.和结束语将在本节介绍4．

2.方法

2．1．模型

在本节中，我们描述了一种贝叶斯自适应设计，它解释了被认为与治疗易感性相关的患者异质性。让和表示试验中可用的最小和最大剂量水平。临床医生选择这些水平是因为他们相信对人体安全吗毒性太大，参见[18.这些水平是如何被选择用于真正的前瞻性试验的。表示由  the observable baseline binary covariate taking values 0 or 1 and let 为基线共变量患者的剂量限制毒性(DLT)概率并按照剂量水平进行治疗．为简单起见，我们考虑用logistic模型来描述剂量-毒性关系 我们假设以便是剂量的递增函数  ．这是细胞毒性药物的合理假设。模型 （2．2)暗示两组患者之间的毒性比值比是恒定的，即比值比不取决于剂量水平。

有协变量值的病人的MTD定义为剂量得到的概率等于DLT将在一个治疗周期内显现。为DLT的目标概率选择的值将取决于剂量限制毒性的性质和后果;当DLT是一种短暂的、可纠正的或非致命的情况时，它将被设置为相对较高的值，当它是危及生命或致命的情况时，它将被设置为较低的值[5]．我们假设是常数  尽管该方法可以适应不同的毒性靶点概率。在实践中，临床医生使用恒定的DLT目标概率由于我们不知道正在研究的治疗如何影响由基线协变量值定义的不同组患者。它是由剂量毒性模型(2．2MTD是什么 让为具有协变量值的患者在初始剂量时DLT的概率．在I期临床试验的统计设计中，可以方便地指定临床医生容易解释的参数的先验分布。例如，Babb和Rogatko [17.重新参数化模型(2．2）在用抗SEA抗体的最大预期血浆浓度和DLT的概率相关联的MTD的条件时的最小容许剂量施用给患者选择以跨越该协变量的范围预处理抗SEA浓度。在这里，我们重新参数化模型（2．2)就， 和．我们选择这种重新参数化是因为每个组的mtd是我们感兴趣的参数。然而，其他参数，如两组mtd之间的差异是可能的。使用mtd的定义和初始剂量的毒性概率我们可以证明这一点 我们注意到DLT的概率不依赖于参数当．表示由  和（)分别为协变量值为1和0的患者DLT的概率。这些概率是使用剂量毒性模型(2．2） 和给予(2．4)．

2．2.可能性

假设个患者与基线值协用剂量治疗，有有协变量值的患者和有协变量值的患者．让是该药物的毒性结果（DLT为1，无DLT为0）有协变量值的病人．中的数据的似然性是 哪里和．

让是参数的先验分布， 和．后验分布为 哪里是一个标准化常数。这种联合后验分布显然是难以处理的，我们将设计WinBugs和马尔可夫链蒙特卡罗采样器来估计这种联合后验分布的特征，如Tighiouart等人[18.]．

２．３．先验分布

在新参数的另一个优点（2．4)是模型参数模糊但适当的先验密度的自然说明。事实上，假设属于在先验概率为1且没有关于一组是否能比另一组更好地耐受更高剂量的先验假设的情况下，我们可以() ~统一和独立于．另一方面，如果我们有一个先验的信念，例如，一个组比另一个组更能忍受更高的剂量，那么()可以认为在三角形上是均匀的．在设计前瞻性试验时，当考虑到信息先验时，应考虑设计操作特征。的先验分布是作为制服在，这反映了缺乏关于初始剂量DLT发生概率的先验知识。

２.４.试验设计

表示由和两组患者对应的协变量值分别为0和1。我们假设mtd的支持和包含在[]．也就是说，我们假设剂量水平和被识别这样一个先验，属于[]前（后）概率为1。我们注意到，如果先验分布（）是独立的联合先验分布的,然后（)是永远不会更新的，除非病人在群体中被纳入试验。在这样的先验的情况下，该试验如下进行。

两组的第一个病人接受剂量．让是MTD的边缘后cdf,  ．假设第一个病人属于一个组.如果第二名患者属于第三组，然后他或她将接受剂量使超过MTD的后验概率等于可行性界限.如果第二名患者属于第三组，然后他或她将接受剂量.一般来说，患者第一次被分配到给定组时总是收到不管另一组登记了多少患者。一次患者已被纳入试验，每组至少有一名患者接受治疗-具有协变量值的st患者接收到的剂量．审判进行到总共患者已累计。在试验结束时，我们估计为MTD,  ．

3.模拟研究

３．１．三种设计比较

为了在设计前瞻性试验时评估该设计的操作特征，我们探讨了该方法在调整显著协变量时的行为。我们还评估了该设计在调整非显著基线协变量时的性能。最后，在两个平行试验时也探讨了其性能使用试验代替调整二元基线协变量。因此，我们通过比较以下设计来研究设计操作特征。(我)使用协变量进行设计;患者按顺序累积到试验中，并根据模型计算给予患者的剂量(2．2)．（ii）忽略协变量的设计;患者按顺序累积到试验中，并按假设模型计算给予患者的剂量(2．2)，没有协变量，也就是说，在原始的EWOC。(3)采用独立试验设计;各组中，患者计入试验顺序地和EWOC每个组中实现。将在几个场景下对mtd的真实值进行比较和．由于癌症I期临床试验的主要目标是有效评估MTD，同时保护患者免受潜在毒副作用的影响，我们将通过模拟大量试验来评估试验的安全性和评估MTD的有效性在每个模型下，比较DLT患者的比例，平均偏差和估计的均方误差,在那里是MTD的边缘后验分布的Bayes估计的MCMC估计吗th试验,．此外，我们还将模型与过量用药患者的比例进行了进一步比较。这是一个基线共变量患者如果给了这个病人一剂药，他是否用药过量以致,在那里是什么剂量定义的．此概率是使用从相应的场景中的参数值来计算。

３.２．仿真设置

下面介绍的所有仿真结果假设的可行性约束剂量水平是标准化的，所以起始剂量相当于每次试验的最低剂量所有随后的剂量水平都是从单位间隔中选择的。DLT的目标概率固定为，，总样本量为我们考虑与四个可能值的组合对应的几个场景。,  ,  0.2, 0.4,  0.6和0.8。在所有模拟中，系统的先验分布在与独立的先验。

对于设计（1），患者被随机地从任一组中选择的或者以相等的概率使组内的总人数，，等于本组患者总数，．对于每一对（)，我们模拟了1000个试验，并计算了过量用药的患者比例、出现DLT的患者比例、平均偏差和设计的估计MSE（2），记录每个患者的协变量，但在计算下一个患者的剂量水平时不考虑协变量。再次，我们模拟1000个试验，计算过量用药的患者比例、显示DLT的患者比例、平均偏差和估计的MSE。对于第三个设计，单独试验根据每组1000个模拟试验计算总结统计数据由模型生成(2．2)．

3.3.结果

表格1给出了显示DLT的患者的总体比例，各组中显示DLT的比例，各组中过量用药的患者比例，在本节设计(i)时的mtd估计的偏倚和MSE3.1使用。表格2给出使用设计(ii)时与试验安全性相对应的汇总统计数据。表现出DLT的患者总比例始终小于在所有考虑的情况下，对于考虑了基线协变量的设计，相对于忽略这个协变量的设计，它都是较低的。当在每组内进行这两种设计的比较时，结论是相同的。另一方面，组内用药过量的患者比例当两组患者对治疗的敏感性不同时，这一比例会高得多，而且这种差异没有被考虑在内。在这种情况下，这一比例可能高达16%．这并不奇怪，因为当在的MTD的差在该模型没有考虑到，然后由设计产生的剂量的序列趋于围绕在两个“真”的MTD的加权平均，其中权重取决于该的各组患者数目。如果在另一方面，该机型占该的MTD的差异，然后剂量的序列分布是围绕两个“真实”的MTD双峰集群，如显示图1，其示出了所有剂量与装配密度（虚线）的直方图时．在患者的比例之差被过量组两种设计之间的差异几乎可以忽略。当两个MTD相等且设计考虑了基线协变量时，表3.和4显示DLT的比例(总体和每组内)不超过DLT的目标概率，并在两种设计之间的这些比例的差异几乎并不重要。没有设计是一致优于其他在患者的比例被过量条款。例如，当，组内患者比例当使用协变量时为0.336，当不考虑协变量时该比例为0.275。另一方面，当，组内患者比例当使用协变量时为0.179，但当不考虑协变量时该比例为0.21。事实上，对于MTD的真实值来说，这些比例在四个场景中平均是相等的.桌子3.和4还表明，当模型中使用非显著协变量时，MTD估计值的偏差和MSE较高，获得的值越高，真实MTD越高，．

表格5给出单独试验登记时的汇总统计病人使用。与之前一样，表现出DLT的患者比例没有超过DLT的目标概率．当真实mtd相同时，使用基线协变量模型的过量用药患者的总体比例(表)3.)如果使用平行试验，则低于相应比例（表1）5)当．在这些比例的差异可以忽略不计。MTD的估计的偏置大致相同的两种设计。在这种情况下，其中的MTD和是不同的，更多的患者使用与基线协变量的模型相比，使用并行的试验和在偏压和MSE的差异超剂量是可以忽略的，见表1和5．

基于这些结果，我们建议在设计癌症I期试验时尽可能调整与治疗易感性相关的基线协变量。如果我们使用一个带有协变量的设计，我们的损失很小，而实际上两组的mtd之间没有差异。

4.讨论

我们介绍了贝叶斯自适应设计的设计操作特征，该设计使用EWOC方案解释了患者的二分法基线协变量。该设计适用于癌症I期临床试验，其目标是估计给定患者协变量值的条件MTD。

我们发现，如果两种mtd是不同的，而且设计不适应这种异质性，那么试验将导致更多的患者用药过量。如果两个MTD相同的设计调整患者的异质性,然后稍微更多的病人可以过量如果真正的MTD低相对于一个没有协变量的设计但这比例相等的平均跨四个场景MTD的真正价值。因此，如果我们确实在模型中包含一个统计上不显著的协变量，我们将损失很少。顺便说一句，这一结论与O 'Quigley等人的发现一致[15.]．我们对不同的样本量、分配比例、初始剂量DLT的概率进行了其他模拟(结果未显示)结果和结论基本相同。Ratain等人[13.]显示了包括患者血浆中抗SEA抗体浓度的重要性，以确定作为该连续基线协变量函数的PNU-214565制剂的MTD。在类似的试验中，Tighiouart和Rogatko[16.]显示，当模型中没有考虑癌症类型这一基线协变量时，有更多的患者用药过量。事实上，一项使用基线连续协变量的癌症I期试验的回顾性分析表明，非小细胞癌患者和胰腺患者的治疗剂量不理想，而肾细胞癌患者的治疗剂量过量，有36.4%的患者经历了DLT;DLT的目标概率为．最后一个算例与本文的仿真结果基本一致。我们正在确定模型运行特性的过程中存在一个连续的协变量，多个协变量，和相互作用项。一个重要的问题是决定是否在试验中包括患者的协变量值。虽然以前的结果似乎表明,我们会失去小病人被过量的比例和mtd当协变量的估计效率的信息模型中考虑,事实上,这个协变量不是DLT的预测,确定这个协变量的价值可能涉及货币成本。当需要对患者进行基因分型和确定某些生物标志物表达时，就会出现这种情况。

致谢

部分由国家研究资源中心拨款UL1RR033176，目前在国家转化科学推进中心，拨款UL1TR000124 (M. Tighiouart和A. Rogatko)，拨款UL1TR000124 (M. Tighiouart和A. Rogatko)，拨款5P01CA098912-05 (A. Rogatko)和P01 DK046763 (A. Rogatko)。内容完全是作者的责任，并不一定代表国家卫生研究院的官方观点。

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