JPS 概率论与数理统计》杂志上 1687 - 9538 1687 - 952 x Hindawi出版公司 567819年 10.1155 / 2012/567819 567819年 研究文章 将病人分成两个的特点在癌症第一阶段临床试验使用过量的升级控制 Tighiouart Mourad Cook-Wiens 盖伦 Rogatko 安德烈 赵 Yichuan 生物统计学和生物信息学研究中心,塞缪尔Oschin综合癌症研究所 8700年贝弗利大道,协议,套房900 c 洛杉矶 CA 90048 美国 cedars-sinai.edu 2012年 2 10 2012年 2012年 29日 06 2012年 05年 09年 2012年 2012年 版权©2012 Mourad Tighiouart et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

我们描述癌症第一阶段临床试验设计,考虑病人异质性被认为是治疗敏感性有关。目标是估计的最大耐受剂量(MTD)病人的特定二分协变量值。设计是贝叶斯自适应,并与过量的扩展升级控制(EWOC)。我们将评估该方法的性能通过比较以下设计通过大量的模拟:(1)设计利用协变量;病人应计试验顺序和剂量取决于他/她的基线协变量值,(2)设计忽略了协变量;病人应计试验顺序和剂量并不取决于他/她的基线协变量的值,和(3)使用单独的试验设计;在每一组中,病人应计试验顺序和EWOC每组实现。这些设计比较对试验的安全性和效率的估计mtd通过广泛的模拟。我们发现,忽略了一个重要的基准二进制协变量在模型中被过量导致大量的病人。另一方面,占一个无意义的协变量模型中几乎没有影响的安全试验和mtd的估计的效率。

 1。介绍

癌症第一阶段临床试验的主要目的是确定最大耐受剂量(MTD)的新实验药物或结合已知的药物用于第二阶段试验。这些试验招收晚期癌症患者群大小顺序已经用尽了所有标准治疗病人和一个或多个剂量水平分配给定群病人依赖于剂量和毒性水平的结果以前治疗组的患者。自适应统计设计为癌症第一阶段临床试验已被广泛的研究在过去的二十年里,看到例如,O 'Quigley et al。 1),杜伦大学和弗卢努瓦( 2),科恩et al。 3],Whitehead [ 4),巴伯et al。 5),Gasparini,会怎样 6],Mukhopadhyay [ 7),和海恩斯等。 8]。看到也挺 9]和Chevret [ 10]更全面审查这些统计的设计。

一个关键的假设隐含的定义第一阶段目标剂量(MTD),每组病人的人口MTD相同。即假设患者人群是齐次的宽容和治疗每个病人应该在同一剂量治疗。因此,没有考虑个别病人对治疗的敏感性的差异。最新进展在我们理解药物动力学和药物代谢的基因导致的发展新的药物分配策略,适应个别病人的需求,看到 11- - - - - - 13]。例如,Newell [ 14]表明肾功能受损会导致减少间隙卡铂和计量公式基于肾脏功能的开发。在本文中,我们目前的设计操作特征巴伯提出的设计等。 5)被称为升级与过量控制(EWOC)占患者的异质性被认为是治疗敏感性有关。在二进制协变量的情况下,我们将评估该方法的性能比较以下设计通过大量的模拟:(1)设计利用协变量;病人应计试验顺序和剂量取决于他/她的协变量值,(2)设计忽略了协变量;病人应计试验顺序和剂量并不取决于他/她的协变量的值,和(3)使用单独的试验设计;在每一组中,病人应计试验顺序和EWOC每组实现。O 'Quigley et al。 15]研究了两级的性能不断重新评估方法(CRM)使用二进制协变量。他们认为三种不同模型dose-toxicity关系和最大似然法估计模型参数。这需要启动升级计划使用一些临时直到第一次观察到毒性机制。他们发现,取得了显著的成效,可以使用两个示例CRM当组失衡。然而,可能没有足够的病人在一组检测效果。O 'Quigley和Paoletti [ 16)被认为是双官能团CRM设计将订购的两组对治疗耐受性在设计第一阶段的审判。巴伯和Rogatko 17]扩展EWOC允许利用信息关于个别病人对治疗的敏感性的差异。这是应用于试验涉及先进的胃肠道腺癌患者起源对待PNU - 214565 (PNU)。PNU单克隆抗体的小鼠Fab片段5 t4融合到一个变异超级抗原葡萄球菌肠毒素a(海)。临床试验表明,PNU的行动是由anti-SEA抗体的中和能力。因此,剂量水平调整试验过程中根据每个病人的预处理anti-SEA抗体的血浆浓度。然而,设计操作特征没有研究。

本文组织如下。部分 2描述模型和先验分布和可能性进行试验使用EWOC方案的三种不同的设计。我们现在的一些仿真结果 3在部分和结束语 4。

 2。方法 2.1。模型

在本节中,我们描述一个贝叶斯自适应设计占患者的异质性被认为是治疗敏感性有关。让<我nl我ne-formula> X 最小值 和<我nl我ne-formula> X 马克斯 表示可用的最小和最大剂量水平在试验中使用。临床医生选择相信这些水平<我nl我ne-formula> X 最小值 是安全管理对人类和什么时候<我nl我ne-formula> X 马克斯 太毒,看到 18]这些水平是如何选择一个真正的前瞻性试验。表示由<我nl我ne-formula> Z 可观测基线二进制协变量值0或1,让 (2.1) P z ( x ) = 概率 ( DLT ∣ 剂量 = x , Z = z ) , 的概率是剂量限制毒性(DLT)患者基线协变量<我nl我ne-formula> z 和治疗剂量水平<我nl我ne-formula> x 。为简单起见,我们考虑物流模型来描述dose-toxicity关系 (2.2) P z ( x ) = 经验值 ( β 0 + β 1 x + η z ) 1 + 经验值 ( β 0 + β 1 x + η z ) 。 我们假设<我nl我ne-formula> β 1 ≥ 0 这<我nl我ne-formula> P z ( x ) 是一个剂量的递增函数<我nl我ne-formula> x 。这是一个合理的假设细胞毒性药物。模型( 2.2)意味着一个常数比值比两组患者之间的毒性,这个比值比不取决于剂量水平。

患者的MTD协变量的值<我nl我ne-formula> z 剂量被定义为<我nl我ne-formula> γ ( z ) 这导致一个概率等于<我nl我ne-formula> θ ( z ) DLT将体现在一个周期的治疗。价值选择目标DLT的概率<我nl我ne-formula> θ ( z ) 将取决于的性质和后果dose-limiting毒性;它将设置相对较高的DLT是瞬态时,矫正或非致命的条件,和低时危及生命或致命的 5]。我们将假设<我nl我ne-formula> θ ( z ) 是恒定的<我nl我ne-formula> z 虽然方法可以适应不同目标概率的毒性。在实践中,临床医生使用一个常数目标DLT的概率<我nl我ne-formula> θ 因为我们不知道先验治疗正在研究如何影响不同组的患者所定义的基线协变量的值。它遵循从dose-toxicity模型( 2.2MTD) (2.3) γ ( z ) = 1 β 1 ( 分对数 ( θ ) - - - - - - α - - - - - - η z ) 。 让<我nl我ne-formula> ρ 0 , z DLT的概率在初始剂量与协变量的值<我nl我ne-formula> z 。在第一阶段临床试验的统计设计,方便临床医生指定的先验分布参数很容易解释。例如,巴伯和Rogatko [ 17]reparameterized模型( 2.2)相关的MTD maximum-anticipated anti-SEA抗体的血浆浓度和DLT的概率最小容许量时为患者预处理anti-SEA浓度选择跨越这个协变量的范围。在这里,我们reparameterize模型( 2.2)的<我nl我ne-formula> γ 0 = γ ( 0 ) , γ 1 = γ ( 1 ) ,<我nl我ne-formula> ρ 0,0 。我们选择这个reparameterization因为每组的mtd感兴趣的参数。然而,其他参数化等mtd在两组之间的差异。使用mtd和概率的定义初始剂量的毒性<我nl我ne-formula> x 1 ,一个可以证明 (2.4) β 0 = 1 ( γ 0 - - - - - - x 1 ) ( γ 0 分对数 ( ρ 0,0 ) - - - - - - x 1 分对数 ( θ ) ] , β 1 = 1 ( γ 0 - - - - - - x 1 ) ( 分对数 ( θ ) - - - - - - 分对数 ( ρ 0,0 ) ] , η = ( γ 0 - - - - - - γ 1 ) ( γ 0 - - - - - - x 1 ) ( 分对数 ( θ ) - - - - - - 分对数 ( ρ 0,0 ) ] 。 我们注意到DLT的概率并不依赖于参数<我nl我ne-formula> γ 1 当<我nl我ne-formula> z = 0 。表示由<我nl我ne-formula> p ( ρ 0,0 , γ 0 , γ 1 , x 1 ) 和<我nl我ne-formula> p (<我nl我ne-formula> ρ 0,0 , γ 0 , x 0 )的概率的DLT患者协变量值1和0,分别。这些概率得到使用dose-toxicity模型( 2.2),<我nl我ne-formula> β 0 , β 1 , η 由( 2.4)。

 2.2。可能性

假设后<我nl我ne-formula> l th患者基线协变量的值<我nl我ne-formula> z 是治疗剂量<我nl我ne-formula> x z , l ,有<我nl我ne-formula> 米 l 患者协变量值<我nl我ne-formula> z = 0 和<我nl我ne-formula> k l 患者协变量值<我nl我ne-formula> z = 1 。让<我nl我ne-formula> y z , l 是毒性结果DLT(1和0没有DLT)的<我nl我ne-formula> 我 th患者协变量的值<我nl我ne-formula> z 。数据的可能性 (2.5) l ( ρ 0,0 , γ 0 , γ 1 ∣ D l ) = ∏ 我 = 1 米 l ( p ( ρ 0,0 , γ 0 , x 0 , 我 ) y 0 , 我 ( 1 - - - - - - p ( ρ 0,0 , γ 0 , x 0 , 我 ) ) 1 - - - - - - y 0 , 我 ] × ∏ j = 1 k l ( p ( ρ 0,0 , γ 0 , γ 1 , x 1 , 我 ) y 1 , 我 ( 1 - - - - - - p ( ρ 0,0 , γ 0 , γ 1 , x 1 , 我 ) ) 1 - - - - - - y 1 , 我 ] , 在哪里<我nl我ne-formula> D l = { ( x 0 1 , y 0 1 ) , … , ( x 0 , 米 l , y 0 , 米 l ) , ( x 1,- 1 , y 1,- 1 ) , … , ( x 1 , k l , y 0 , k l ) } 和<我nl我ne-formula> 米 l + k l = l 。

让<我nl我ne-formula> h ( ρ 0,0 , γ 0 , γ 1 ) 是一个先验分布的参数<我nl我ne-formula> ρ 0,0 , γ 0 ,<我nl我ne-formula> γ 1 。后验分布 (2.6) π ( ρ 0,0 , γ 0 , γ 1 ∣ D l ) = c ( D l ) l ( ρ 0,0 , γ 0 , γ 1 ∣ D l ) h ( ρ 0,0 , γ 0 , γ 1 ) , 在哪里<我nl我ne-formula> c ( D l ) 是一个常数正常化。这个关节后显然是棘手和WinBugs马尔可夫链蒙特卡罗采样器将被设计来估计这个联合后验分布的特点如Tighiouart et al。 18]。

 2.3。先验分布

(reparameterization的另一个优点 2.4)是模糊的自然规范,但适当的先验密度模型参数。事实上,假设<我nl我ne-formula> γ 0 , γ 1 属于<我nl我ne-formula> ( X 最小值 , X 马克斯 ] 先验概率1,没有事先假设一组是否可以容忍更高的剂量比另一个更好,我们可以(<我nl我ne-formula> γ 0 , γ 1 )~统一<我nl我ne-formula> ( X 最小值 , X 马克斯 ] 2 和<我nl我ne-formula> γ 0 独立的<我nl我ne-formula> γ 1 。另一方面,如果我们有先验信念,一组可以容忍更高的剂量比另一组为例,(<我nl我ne-formula> γ 0 , γ 1 )可以看作是统一的三角形<我nl我ne-formula> X 最小值 < γ 0 < γ 1 < X 马克斯 。设计操作特征应该执行设计前瞻性试验时在考虑信息先验。的先验分布<我nl我ne-formula> ρ 0,0 作为一个统一的在吗<我nl我ne-formula> ( 0 , θ ] ,这反映了缺乏先验知识有关的概率DLT初始剂量。

 2.4。试验设计

表示由<我nl我ne-formula> 一个 和<我nl我ne-formula> B 两组患者相应的协变量值0和1,分别。我们假设mtd的支持<我nl我ne-formula> γ 0 和<我nl我ne-formula> γ 1 被包含在<我nl我ne-formula> X 最小值 , X 马克斯 ]。也就是说,我们假设剂量水平<我nl我ne-formula> X 最小值 和<我nl我ne-formula> X 马克斯 确定是先天的,这样吗<我nl我ne-formula> γ 0 ,<我nl我ne-formula> γ 1 属于(<我nl我ne-formula> X 最小值 , X 马克斯 与以前的(因此后)概率1。我们注意到如果先验分布<我nl我ne-formula> π (<我nl我ne-formula> γ 1 )是独立于联合的先验分布<我nl我ne-formula> ( ρ 0,0 , γ 0 ) ,然后<我nl我ne-formula> π (<我nl我ne-formula> γ 1 )是没有更新,除非病人组<我nl我ne-formula> B 参与试验。对于这样的先知先觉,试验所得如下。

两组的第一个病人接受剂量<我nl我ne-formula> x 1 = X 最小值 。让<我nl我ne-formula> Π z , 1 边际MTD的后提供<我nl我ne-formula> γ z ,<我nl我ne-formula> z = 0 1 。假设第一个病人属于集团<我nl我ne-formula> 一个 。如果第二个病人属于集团<我nl我ne-formula> 一个 ,那么他或她将收到剂量<我nl我ne-formula> x 0,2 = Π 0 1 - - - - - - 1 ( α ) 这超过了MTD的后验概率<我nl我ne-formula> γ 0 等于可行性约束<我nl我ne-formula> α 。如果第二个病人属于集团<我nl我ne-formula> B ,那么他或她将收到剂量<我nl我ne-formula> x 1 = X 最小值 。一般来说,第一次病人分配到一个给定的组织总是接收<我nl我ne-formula> x 1 = X 最小值 不管有多少病人已经进入了另一组。一次<我nl我ne-formula> l 病人参与试验,每组至少有一个病人治疗,<我nl我ne-formula> l + 1 -患者协变量的值<我nl我ne-formula> z 接收到的剂量<我nl我ne-formula> x z , l + 1 = Π z , l - - - - - - 1 ( α ) 。直到总共试验所得<我nl我ne-formula> n 病人应计。在试验结束后,我们估计MTD的<我nl我ne-formula> γ ^ z = Π z , n - - - - - - 1 ( α ) ,<我nl我ne-formula> z = 0 1 。

 3所示。模拟研究 3.1。比较三种设计

为了评估这个设计的操作特征在设计未来的审判,我们探讨这种方法的行为显著的协变量调整。我们还评估这个设计的性能当协变量调整为无意义的基线。最后,它的性能还探索了在两个平行试验是用来代替二进制基线协变量调整。因此,我们研究设计操作特征通过比较以下设计。

设计使用协变量;病人应计试验顺序和剂量计算假设模型( 2.2)。

设计忽略了协变量;病人应计试验顺序和剂量计算假设模型( 2.2)没有协变量,也就是说,在原EWOC。

设计使用独立的试验;在每一组中,病人应计试验顺序和EWOC每组实现。

将几个场景下进行比较mtd的真实值<我nl我ne-formula> γ 0 和<我nl我ne-formula> γ 1 。因为癌症第一阶段临床试验的主要目的是有效地估计MTD同时保护患者潜在的有毒副作用,我们将评估的安全试验和效率的估计MTD通过模拟大量的试验<我nl我ne-formula> 米 在每个模型和比较患者表现出DLT的比例,平均偏差<我nl我ne-formula> bia 年代 大街 = 米 - - - - - - 1 ∑ 我 = 1 米 γ ^ z , 我 - - - - - - γ z , 真正的 和估计的均方误差<我nl我ne-formula> 均方误差 = 米 - - - - - - 1 ∑ 我 = 1 米 ( γ ^ z , 我 - - - - - - γ z , 真正的 ) 2 ,在那里<我nl我ne-formula> γ ^ z , 我 的密度估计的贝叶斯估计边际MTD结束时的后验分布<我nl我ne-formula> 我 th试验,<我nl我ne-formula> z = 0 1 。此外,该模型进一步与过量的对病人的比例。在这里,患者基线协变量<我nl我ne-formula> z 是如果这个病人得到一剂过量<我nl我ne-formula> x 这样<我nl我ne-formula> x > x * ,在那里<我nl我ne-formula> x * 被定义为的剂量<我nl我ne-formula> P ( DLT ∣ x * , z ) = θ + 0.05 。这个概率计算使用的参数值对应的场景。

 3.2。仿真设置

仿真结果提出了以下所有假设的可行性<我nl我ne-formula> α = 0.25 和剂量水平的标准化的起始剂量<我nl我ne-formula> x 1 等于每个试验的最小剂量<我nl我ne-formula> X 最小值 = 0 和所有随后的剂量水平单位间隔的选择。DLT的目标概率是固定的<我nl我ne-formula> θ = 0.33 ,<我nl我ne-formula> ρ 0,0 = 0.05 ,总样本量<我nl我ne-formula> n = 42 。我们考虑几个场景对应的四个可能的值的组合<我nl我ne-formula> γ 0 ,<我nl我ne-formula> γ 1 ,0.2,0.4,0.6和0.8。在所有模拟,先验分布<我nl我ne-formula> ρ 0,0 , γ 0 , γ 1 作为统一的吗<我nl我ne-formula> ( 0 , θ ] × ( X 最小值 , X 马克斯 ] 2 与<我nl我ne-formula> ρ 0,0 , γ 0 , γ 1 独立的先验。

设计(1),两组病人随机选择<我nl我ne-formula> 一个 或<我nl我ne-formula> B 以同样的概率这组患者的总数<我nl我ne-formula> 一个 ,<我nl我ne-formula> 米 ,等于在组患者的总数<我nl我ne-formula> B ,<我nl我ne-formula> k 。对于每一对(<我nl我ne-formula> γ 0 , γ 1 )<我nl我ne-formula> { 0.2 , 0.4 , 0.6 , 0.8 } × { 0.2,0.4,0.6,0.8 } 1000年,我们模拟试验和计算过量的患者的比例,比例的患者表现出DLT,平均偏差,和估计的均方误差。设计(2),每个病人的协变量记录但不是考虑在计算剂量水平下一个病人。再一次,我们模拟1000次试验并计算患者的比例是过量,患者表现出DLT的比例,平均偏差,和估计的均方误差。第三设计,每组单独的模拟试验和总结统计数据是基于1000个模拟计算每组试验。在所有情况下,响应<我nl我ne-formula> y z , 我 从模型生成( 2.2)。

 3.3。结果

表 1给病人的总体比例表现出DLT,展示DLT比例在每组,每组患者的比例是过量的,偏见,和均方误差的估计mtd设计(i)在部分 3所示。1使用。表 2给出了总结统计对应的安全试验设计(ii)时使用。总体比例的患者表现出DLT总是不足<我nl我ne-formula> θ = 0.33 所有娱乐场景下,均匀低设计占基线协变量相对于设计忽略了这种协变量。相同的结论认为当比较这两个设计是每组内进行。另一方面,病人被过量的比例<我nl我ne-formula> 一个 更高的两组患者对治疗的敏感性不同,这种差异是不考虑。这一比例可高达16%的情况下<我nl我ne-formula> ( γ 0 , γ 1 ) = ( 0.4 , 0.8 ) 。这并不奇怪,因为当改变mtd不考虑模型,然后生成的序列的剂量设计倾向于集群的加权平均左右两个“真正的”mtd,权重取决于患者的数量在每组。如果另一方面,模型的差异占mtd,然后剂量是双向聚类序列的分布在两个“真正”的mtd,显示在图 1,它显示了所有剂量的直方图拟合密度(虚线)<我nl我ne-formula> ( γ 0 , γ 1 ) = ( 0.3 , 0.6 ) 。过量的患者比例的不同群体<我nl我ne-formula> B 两者之间的设计几乎是可以忽略不计的。当两个mtd相等和设计基线协变量,占表 3和 4显示比例的DLT(整体和每组内)不超过目标DLT的概率<我nl我ne-formula> θ ,两者之间的差异在这些比例设计都不重要。没有统一的设计比其他病人被过量的比例。例如,当<我nl我ne-formula> γ 0 = γ 1 = 0.2 ,患者组的比例<我nl我ne-formula> 一个 0.336当使用协变量和协变量时这一比例是0.275不考虑。另一方面,当<我nl我ne-formula> γ 0 = γ 1 = 0.4 ,患者组的比例<我nl我ne-formula> 一个 0.179当协变量的使用,但这一比例是0.21当协变量是不考虑。事实上,这些比例相等的平均水平的四个场景MTD的真正价值<我nl我ne-formula> γ = γ 0 = γ 1 。表 3和 4还表明,偏差和均方误差估计的MTD更高当一个无意义的协变量在模型中使用,与更高的价值得到真正的MTD很高,<我nl我ne-formula> γ = 0.6,0.8 。

EWOC协变量。设计运行特性对试验的安全性和效率。

(<我nl我ne-formula> γ 0 ,<我nl我ne-formula> γ 1 ) 0.2,0.4 0.2,0.6 0.2,0.8 0.4,0.6 0.4,0.8 0.6,0.8
dlt的比例 0.3032 0.2735 0.2505 0.2442 0.2231 0.1954
比例的dlt组<我talic> 一个 0.3058 0.2758 0.2495 0.2432 0.2230 0.1932
比例的dlt组<我talic> B 0.3007 0.2713 0.2514 0.2451 0.2232 0.1975
比例过量组<我talic> 一个 0.5958 0.6236 0.6199 0.3174 0.3738 0.1029
比例过量组<我talic> B 0.0934 0.0448 0.0102 0.0373 0.0044 0.0019
偏差(<我nl我ne-formula> γ 1 ) −0.0090 −0.0122 −0.0174 −0.0326 −0.0432 −0.0910
偏差(<我nl我ne-formula> γ 2 ) −0.0585 −0.1218 −0.2185 −0.1075 −0.2014 −0.2013
MSE (<我nl我ne-formula> γ 1 ) 0.0484 0.0501 0.0505 0.0916 0.0968 0.1476
MSE (<我nl我ne-formula> γ 2 ) 0.1068 0.1711 0.2622 0.1635 0.2451 0.2437

EWOC没有协变量。设计运行特性对安全的审判。

(<我nl我ne-formula> γ 0 ,<我nl我ne-formula> γ 1 ) 0.2,0.4 0.2,0.6 0.2,0.8 0.4,0.6 0.4,0.8 0.6,0.8
dlt的比例 0.3156 0.3172 0.3143 0.2824 0.2702 0.2370
比例的dlt组<我talic> 一个 0.3170 0.3180 0.3105 0.2856 0.2737 0.2389
比例的dlt组<我talic> B 0.3142 0.3164 0.3180 0.2791 0.2668 0.2350
比例过量组<我talic> 一个 0.6495 0.7415 0.775 0.4091 0.5298 0.1761
比例过量组<我talic> B 0.0184 0.0006 0.0000 0.0109 0.0000 0.0003

EWOC协变量。设计运行特性对试验的安全性和效率。

γ 0 = γ 1 0.2 0.4 0.6 0.8
dlt的比例 0.3337 0.2721 0.2183 0.1759
比例的dlt组<我talic> 一个 0.3319 0.2751 0.2222 0.1764
比例的dlt组<我talic> B 0.3356 0.2691 0.2143 0.1754
比例过量组<我talic> 一个 0.3361 0.1790 0.04995 0.0008
比例过量组<我talic> B 0.3346 0.1802 0.0497 0.0010
偏差(<我nl我ne-formula> γ 1 ) −0.0134 −0.0387 −0.0965 −0.2002
MSE (<我nl我ne-formula> γ 1 ) 0.0716 0.1373 0.2142 0.3425

EWOC没有协变量。设计运行特性对试验的安全性和效率。

γ 0 = γ 1 0.2 0.4 0.6 0.8
dlt的比例 0.3243 0.2939 0.2527 0.2109
比例的dlt组<我talic> 一个 0.3251 0.2944 0.2515 0.2083
比例的dlt组<我talic> B 0.3236 0.2934 0.2539 0.2134
比例过量组<我talic> 一个 0.2755 0.2108 0.0774 0.0023
比例过量组<我talic> B 0.2761 0.2050 0.0749 0.0026
偏差(<我nl我ne-formula> γ 1 ) −0.0119 −0.0197 −0.0537 −0.1198
MSE (<我nl我ne-formula> γ 1 ) 0.0353 0.0684 0.1032 0.1537

柱状图和安装密度(虚线)的剂量分配基于1000个模拟试验的患者2到80使用模型和协变量。真正的mtd是<我nl我ne-formula> γ 0 = 0.3 ,<我nl我ne-formula> γ 1 = 0.6 ,<我nl我ne-formula> ρ 0 = 0.05 ,<我nl我ne-formula> θ = 0.33 ,<我nl我ne-formula> α = 0.25 。

表 5入学时给出了总结统计独立试验<我nl我ne-formula> n = 21 病人使用。和之前一样,患者表现出DLT的比例不超过目标DLT的概率<我nl我ne-formula> θ 。当真正的mtd相同,总体比例的患者过量使用模型与一个基线协变量(表 3)低于对应的比例如果平行试验(表使用 5)当<我nl我ne-formula> γ = 0.2,0.4 。这些比例的差异<我nl我ne-formula> γ = 0.6,0.8 可以忽略不计。偏差估计的MTD来说都是相同的设计。在mtd的地方<我nl我ne-formula> γ 0 和<我nl我ne-formula> γ 1 不同,更多的病人过量使用一个模型使用平行试验与基线相比协变量和偏差和均方误差的差异是可以忽略不计,看表吗 1和 5。

EWOC。设计运行特性对试验的安全性和效率。

γ 0.2 0.4 0.6 0.8
dlt的比例 0.3372 0.2778 0.2162 0.1737
比例过量 0.3684 0.2067 0.0417 0.0001
偏差(<我nl我ne-formula> γ ) −0.0086 −0.0249 −0.08124 −0.1915
MSE (<我nl我ne-formula> γ ) 0.0464 0.0858 0.1381 0.2246

基于这些结果,我们建议调整基线协变量被认为是有关治疗癌症易感性在设计第一阶段试验。我们会失去小如果我们使用协变量的设计而实际上没有区别的mtd两组。

 4所示。讨论

我们提出了设计操作特征的贝叶斯自适应设计占病人二分基线协变量使用EWOC方案。设计适用于癌症第一阶段临床试验的目标是估计条件MTD给病人的协变量的值。

我们发现,如果两个mtd不同和异质性的设计不调整,然后审判被过量会导致更多的病人。如果两个MTD相同的设计调整患者的异质性,然后稍微更多的病人可以过量如果真正的MTD低相对于一个没有协变量的设计但这比例相等的平均跨四个场景MTD的真正价值。因此,这样的话我们会失去小包括统计学无意义的协变量在模型中。顺便说一下,这个结论是在协议与发现O 'Quigley et al。 15]。我们进行其他模拟(结果未显示),不同的样本大小,分配率,初始剂量DLT的概率<我nl我ne-formula> ρ 0 。结果和结论在本质上是相同的。Ratain et al。 13)显示的重要性,包括病人的血浆浓度anti-SEA抗体为了确定代理的MTD pnu - 214565作为基线协变量的连续函数。类似的试验,Tighiouart和Rogatko 16)展示了更多的患者过量基线协变量时,癌症类型,在模型中不占。事实上,回顾性分析癌症的第一阶段试验使用一个基线连续协变量显示nonsmall细胞癌患者和胰腺癌患者治疗剂量不佳而肾细胞癌患者过量,36.4%经历DLT;DLT的目标概率<我nl我ne-formula> θ = 0.2 。最后一个例子是在协议与我们得到的仿真结果。我们正在确定模型操作特征在一个连续的协变量,一个以上的协变量,和交互项。一个重要的问题是决定是否包括在审判期间患者的协变量值。虽然以前的结果似乎表明,我们会失去小病人被过量的比例和mtd当协变量的估计效率的信息模型中考虑,事实上,这个协变量不是DLT的预测,确定该协变量的值可能涉及一个货币成本。是这种情况当病人需要基因分型和某些生物标志物表达需要确定。

 确认

支持部分由国家研究资源中心授予UL1RR033176,,现在在国家医学转化中心,格兰特UL1TR000124 (m . Tighiouart和Rogatko),格兰特UL1TR000124 (m . Tighiouart和Rogatko),授予5 p01ca098912-05 (a . Rogatko)和P01 DK046763 (a . Rogatko)。内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

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