遗传和临床特征的多发性内分泌瘤类型1和2

文摘

多发性内分泌瘤(男性)是临床遗传综合征影响不同的内分泌腺。三种不同模式的男性症状可能发生(2男人,男人,男人2 b)。男性症状是非常罕见的,影响所有年龄和男女都同样受到影响。男1的特点是甲状旁腺肿瘤转变,胰腺胰岛,垂体前叶和胃肠道。杂合的男人1遗传突变已发现大约70 - 80%的男性患者1。突变是分散在整个基因组的基因序列。男人1患者临床特征的特点是变量,因此建议缺乏genotype-phenotype相关性。根据不同的内分泌病治疗方法是不同的。预后一般良好是否提供适当治疗。男性2综合症、甲状腺髓样癌(MTC)几乎总是存在,可以与嗜铬细胞瘤(PHEO)和/或多个腺上皮增生的甲状旁腺腺甲状旁腺功能亢进(PHPT)。内分泌肿瘤的不同组合使起源3综合症:2人,男人2 b,和FMTC。矿渣MTC变化显著的临床过程三个症状。非常积极的男性2 b,几乎无痛性在大多数患者FMTC和变量的攻击性男性患者2 a。激活生殖系的点突变受潮湿腐烂protooncogene中98%的男性2家庭。强烈genotype-phenotype相关性一直观察和具体受潮湿腐烂突变可能负责一个或多或少地积极的临床过程。主要矿渣MTC是全甲状腺切除术的治疗选择与中央颈部淋巴结解剖。然而,30%的矿渣MTC患者,特别是在男性2 b和2,不通过手术治愈。最近,发达的分子疗法这一目标受潮湿腐烂途径的临床试验显示非常有前途的活动先进的矿渣MTC患者。男人2预后是严格依赖于矿渣MTC侵略性,从而在初始治疗的成功。

1。介绍

多发性内分泌瘤(男性)定义了临床遗传综合征影响不同的内分泌腺体,每个都有自己的特色模式(1,2]。在某些情况下,肿瘤是恶性的,另一方面,良性的。nonendocrine组织的良性或恶性肿瘤发生在这些肿瘤综合症的一些组件。

三种不同模式的男性症状可能发生(2男人,男人,男人2 b)等一些新的变体男性4,这被认为是一个变种的男性1和家族性甲状腺髓样癌(FMTC),这被认为是一个变种的男性2 (3,4]。这些症状是家族遗传基因突变造成的,已被发现在过去的20年里(5]。

2。多发性内分泌瘤1型

2.1。定义

1型多发性内分泌瘤综合症(男1,人类没有。131100),也称为Wermer综合征,因为保罗博士在1954年描述Wermer pluriglandular障碍传播的主要特征,特点是同时发生的肿瘤转换多种内分泌组织,通常甲状旁腺,胰岛细胞和垂体前叶。肢端肥大症患者的情况下三个甲状旁腺腺肿大和垂体腺瘤患者确实是首先描述,1903年,小案例报告后,Underdahl, Woolner和黑色在1953年描述了一系列8患者垂体的各种组合,甲状旁腺,胰岛腺瘤(6]。

这种疾病是强烈怀疑患者内分泌病至少2的三个主要影响腺体(即。,parathyroid, enteropancreatic, and pituitary tumors) or in patients with at least one endocrinopathy in one of these organs and a first-degree relative who is affected by one of these tumors (familial MEN 1). Patients with features of MEN 1 syndrome but without a family history of MEN 1 are affected by a sporadic form of MEN 1. MEN 1 syndrome presents a wide spectrum of more than 20 endocrine and nonendocrine associated manifestations other than the classic endocrinopathies, including adrenocortical, gastric, thymic or bronchial tumors, foregut carcinoids, visceral and cutaneous lipomas, meningiomas, facial angiofibromas, concurring to different phenotypic presentations (Figure1)[7- - - - - -9]。甲状腺肿瘤也经常联系,但这种联系应该考虑可能的休闲甲状腺异常的发生率很高。各种临床病例报告罕见的肿瘤不常见的男性1和组合这些典型案例也被称为男性1“拟表型变异。”

最常见的男性1-associated内分泌病,发生在近100%的患者的年龄50岁,是原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT),特点是同步或异步发展multiglandular甲状旁腺增生与良性的课程,虽然极其罕见的发生甲状旁腺癌(PC),只是6例与男性相关的电脑1在文献[10]。甲状旁腺肿瘤的往往是第一个男人的表现1在85%以上的患者,20 - 25岁的一个典型的发病的年龄(11- - - - - -13]。

Gastroenteropancreatic内分泌肿瘤(GEP),大多数出现在阴道胰腺神经内分泌肿瘤或胰岛瘤,开发70 - 80%的男性1例,胃泌素瘤代表,连同前肠类癌瘤,男性的发病率和死亡率的主要原因,因为它的高转移率(17,18)(图1)。病变范围从发生到macroadenomas,转移性癌。这些肿瘤后出现的年龄40岁。胃泌素瘤占50%以上的GEP肿瘤和一般小(< 5毫米),多个,主要位于十二指肠和胰腺很少。在后一种情况下很难区分这些病变伴随阴道胰腺肿瘤(NFPTs)。

垂体肿瘤的发病率在男性1范围在10%和60%之间,是泌乳素瘤最常见的男性1-related垂体腺瘤,虽然其他垂体肿瘤迄今为止描述(图1)。绝大多数的肿瘤发生(< 10毫米)。±SD发病的平均年龄38±15岁。垂体肿瘤通常更多的入侵,症状,macroadenomas患病率和对治疗的反应比零星的同行(19,20.]。

前肠类癌,尤其是肺、胸腺,通常是侵略性的肿瘤和关联到一个很高的杀伤力。肾上腺肿瘤良性的课程大多数男性1例,和大多数双边、增生性和非功能21]。脂肪瘤,皮肤和内脏,都出现在大约三分之一的男性患者。多个面部血管纤维瘤发生在40 - 80%的男性1例。Collagenomas也常见。这些皮肤病变可能有助于诊断发生前症状的男性1运营商。

2.2。流行病学

男1是罕见的,发生在大约30000人之一,据估计患病率2 - 3每100000人。一系列的障碍会影响所有年龄5 - 81年和男女平等22]。多中心最近的一项研究分析了734例男性1和男性的不同表型表达1疾病在男性和女性之间,特别是胰腺肿瘤的患病率男性高于女性,而垂体肿瘤的相反的事情发生了。胸腺肿瘤只发现男性。没有明显性别差异的患病率和发展PHPT的概率,肾上腺和支气管肿瘤与零星的同行或积极的基因检测的比例23]。

男人1-affected病人不属于特定的地理区域,并且没有种族或民族偏好。没有已知的危险因素。

2.3。发病机理

1988年,在受影响的家庭把连锁分析研究男人1基因2 Mb间隔内11个问题,随后杂合性丢失(24)研究基因的位置缩小到600 kb间隔(25]。候选基因,男人1,终于在1997年被定位克隆26]。结合LOH微卫星分析的研究在肿瘤组织的男性1病人和大型家族谱系研究的肿瘤抑制功能的支持男人1基因显示biallelic机制失活第一次突变基因的描述成视网膜细胞瘤(27]。

的男人1基因由10个外显子组成,第一个是翻译,跨越7.2 kb的基因组序列和编码一个蛋白质,menin, 610个氨基酸,不存在任何其他已知的蛋白质同源性。男人1信使rna表达在内分泌和nonendocrine器官相似的水平,离开原因不明的内分泌肿瘤的优势的基础。Menin核蛋白质的绑定到AP1转录因子JunD表明在转录调控作用。互动与几个合作伙伴和参与多种机制,包括调节细胞增殖和分化、细胞凋亡、内分泌和代谢功能由DNA修复和维持基因组稳定,一直到目前为止报道(28]。的肿瘤抑制特性男人1基因是最好通过menin-mediated抑制细胞增殖等通过多种机制(a)与histone-modifying menin酶之间的相互作用(MLL EZH2, hdac)影响基因转录;(b)与不同的转录因子的交互,如JunD、NF -κB, PPARγ和VDR,诱导或抑制基因转录;(c)通过TGF -细胞增殖的抑制作用β信号和Wnt /β连环蛋白信号通路;(d)的前导因素的镇压(IGFBP-2 IGF2 s和PTHrP)参与内分泌肿瘤;(e)对细胞周期进展(图的直接影响2)[29日]。最近描述晶体结构的人类menin应该帮助我们更好地解释相反的效应蛋白的转录过程(30.]。

杂合的男人1已发现在种系突变患者约70 - 80%和30%家族和零星的男人1,分别。突变是分散在整个基因组序列的基因,缺乏一致的突变热点。超过1336种不同的生殖系和零星的男人1基因突变已报告到目前为止从基因的克隆31日]。超过70%的男人1突变导致截短形式的蛋白质,确认功能丧失的机制。

到目前为止,男性1综合症的小鼠模型所生成的破坏小鼠的不同部分男人1本地化的19号染色体上的基因。纯合状态显示了一个致命的表型在胚胎的层面上,而杂合的突变小鼠表型类似于人类的男性疾病,与生存率明显低于野生型老鼠,和胰岛细胞产生胰岛素的胰岛细胞肿瘤的病变从增生作为第一个表现(32]。病变的甲状旁腺垂体,肾上腺发生后,除了典型的男性1-associated内分泌肿瘤,这些老鼠还开发肿瘤性腺、甲状腺。所有主要的肿瘤通常表现出多级肿瘤进展和转移潜能(33,34]。

变量临床表现男性1同一家族的病人和亲属之间共享相同的遗传缺陷表明缺乏genotype-phenotype相关性(图3)[35]。缺乏相关性基因状态和表型的表达可能是由于额外的基因事件或表观遗传因素。经典男性1综合症的一种变体,称为男性1-Burin或“泌乳素瘤变体”的男性1,表型特征,如不同寻常的良性肿瘤和垂体肿瘤发病率升高,泌乳素瘤、胰腺内分泌肿瘤的发生率非常低,一个晚发型PHPT相比,有典型的男性的家庭1。最初的四个大男人1-Burin家族被确定在加拿大纽芬兰地区和共享一个共同的无义突变男人1基因,表明创始者突变的存在(36]。原始报告后,类似的家庭也被描述在日本、巴西、美国、和毛里求斯携带不同的意义或移码突变表明没有一个共同的男人1所有男人的突变1-Burin家庭(37,38]。此外,一些家族可能发展只有PHPT,这种情况被称为家族孤立甲状旁腺功能亢进(FIHP)。最新的突变男人1基因,主要是错义,已发现在42 FIHP家庭(24,39]。

大约有20 - 30%的男性1病人没有男人1突变,这表明其他肿瘤易感基因可能参与这种综合症的发病机制。人类的生殖系无义突变CDKN1Bp27基因编码蛋白,细胞周期调控的负面发展(40),确实被确认与肢端肥大症和PHPT男人1渊源者,和一个一级相对载波与肾血管肌脂肪瘤。寻找CDKN1B突变在男性1家族开始后的生殖系突变的识别CDKN1B基因在大鼠殖民地受到男性的变种1和男2人类综合症,叫男人X [41]。这种老鼠开发多个内分泌肿瘤,包括垂体前叶腺瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤,甲状腺C-cell增生,甲状旁腺和胰岛细胞增生。到目前为止,在编码的种系突变的5′端非翻译区CDKN1B基因已被发现在其他六个人1家族-男人1基因突变检测(42,43]。在肿瘤倾向的预测作用CDKN1B解决了突变的分析在体外研究蛋白质的定位和表达。这种综合症被指定为男性4(人类没有。610755)。

2.4。诊断

临床诊断的男性1是人已经开发出两个或两个以上的经典的男性1-associated肿瘤和肿瘤患者中有一个经典的男性1-related和家族史的男性1。PHPT的生化诊断、泌乳素瘤和分泌内分泌肿瘤的GEP束已知或疑似男性1为零星的肿瘤(表是一样的1)。男性发生前症状1是生化检测几乎一至两年成熟的表型之前,当症状往往是相关的激素分泌过多或因肿瘤的增长质量效应。成像研究PHPT不影响手术的适应症(44]。磁共振成像(MRI)是测试的首选垂体肿瘤(45]。计算机断层扫描(CT)和磁共振成像敏感检测胰腺内分泌肿瘤、肾上腺、胸腺、肺类癌。与活检建议Esophagogastroduodenoscopy hypergastrinemia检测消化性溃疡患者疾病和良性肿瘤。在无症状的男性患者1内镜超声(欧盟)研究是最敏感的程序来检测小(≤10毫米)胰腺病变(46]。识别胰腺肿瘤的转移,选择的过程是生长抑素受体显像。男人1-affected病人的成像测试进度总结表1(3,47]。

2.4.1。基因检测

突变的分析男人1基因可以用来证实临床诊断,提供基因诊断在困难的情况下,和屏幕无症状的亲戚。无症状的基因测试家庭成员应该在童年早期以来第一个男人1表现可能发生的年龄5岁(48]。男人1测试应该提供亲属的男性生殖系突变前1患者生化和成像筛查检查以排除男性1肿瘤。男人1基因测试时可以帮助临床诊断是不确定的;然而但猜疑的男人1存在。整个编码区域的基因分析和拼接网站无法检测男人1大约30%的典型男性的突变的。如果男人1大型基因缺失突变不是检测,测试,单体型分析的男人1轨迹,或者其他基因的分析应考虑(47]。

2.4.2。肿瘤筛查项目的表达式在男性1基因携带者

与临床的重要性受潮湿腐烂男性序列测试2,建立基因诊断尚未发生前症状改善男性的发病率和死亡率1。临床实践指南的管理男人1基因载体尚未开发出疾病最近发表(47]。简单地说,年度生化筛查应包括以下测量。(我)PHPT:完整的甲状旁腺素和albumin-corrected血清总钙或电离血清钙8岁。(2)垂体肿瘤:血清催乳素和胰岛素生长因子1 (igf - 1) 5岁。(3)胰岛瘤:血清空腹血糖和胰岛素5岁。(iv)胃泌素瘤:胃泌激素、胃酸分泌刺激胃泌激素。(v)其他实施肿瘤:胰岛素原、胰高血糖素和血浆chromogranin岁前一个10年。生化检测肾上腺病变不推荐,除非症状或功能肿瘤的迹象的存在和/或肿瘤的检测与成像> 10毫米直径。诊断成像程序推荐垂体肿瘤的识别每3年(MRI),实施肿瘤(除了胃泌素瘤和胰岛瘤)(MRI、CT或欧盟每年),肾上腺病变(MRI或CT每年),胸腺和支气管类癌(CT或MRI每1 - 2年)。

2.5。治疗

2.5.1。PHPT

最佳的手术方法是有争议的。方法包括要么小计甲状旁腺切除术(PTx)(切除甲状旁腺组织的7/8)的低温贮藏甲状旁腺组织,或总PTx和自体甲状旁腺组织移植在前臂49,50]。

在最初的手术,transcervical几乎完全胸腺切除术也推荐(3),因为它可能治愈胸腺类癌或防止其发展;此外,胸腺是一种常见的网站甲状旁腺肿瘤在男性1反复PHPT患者。微创PTx通常不推荐典型multiglandular参与。经验丰富的外科医生的参与是至关重要的优化结果。有报告显示,男性PHPT 1程序的复发率低于小计PTx分别为8%,31%,和63%,5日和10年(51]。然而,当小计或执行总PTx,复发的比率是5%,20%,和39%,5日和10年。快速术中甲状旁腺素(iPTH)测量可以帮助防止持久PHPT腺体切除后(52]。总PTx iPTH监测指导下,紧随其后的是自体前臂导致10%的复发自体甲状旁腺手术后的平均时间年后(53]。

2.5.2。《肿瘤全球经济展望》

胃泌素瘤
治疗男性1-associated胃泌素瘤的目的是治疗胃酸分泌过多和肿瘤的切除54]。然而,外科手术和非手术男人1中胃泌素瘤综合征的管理仍然是有争议的因为手术成功的结果是罕见的。当手术是不可能的,治疗可能包括生长抑素类似物、α干扰素,化疗。质子泵抑制剂或H2-receptor阻滞剂能够减少这些患者的胃酸。

其他实施肿瘤
无症状男性NFPT 1的手术方法是有争议的。之间的选择保留pancreatic-duodenectomy或更激进的方法取决于估计风险转移性疾病的发展,病变的大小和功能性质的肿瘤(55]。对胰岛瘤手术通常是表示。生长抑素类似物,放射性核素治疗、生物疗法和化疗可用于肿瘤)(47]。在操作或转移性肿瘤细胞分化的情况下,舒尼替或everolimus可能被认为56]。

2.5.3。垂体肿瘤

治疗男性垂体肿瘤的1是一样的,在零星的肿瘤。多巴胺受体激动剂,尤其是卡麦角林,PRL-secreting肿瘤的首选治疗。蝶手术是治疗的首选GH-secreting肿瘤50 - 70%的成功率。生长抑素类似物(octreotide和lanreotide)被认为是当前医疗选择GH-secreting肿瘤和能够正常血清GH水平和IgF1≥50%的病人。多巴胺受体激动剂可用于混合GH-PRL分泌肿瘤和抗肿瘤的生长抑素类似物。手术是治疗的首选ACTH-secreting垂体肿瘤。放射治疗可用于病例持续或复发性疾病。

2.5.4。肾上腺肿瘤

治疗肾上腺肿瘤在男性1类似于零星的肿瘤。手术是治疗的选择功能肿瘤阴道肿瘤显著增长超过6个月的时间间隔,可疑的辐射特性,大于4 cmin大小(57]。

2.5.5。胸腺、肺、胃神经内分泌肿瘤

胸腺和肺良性肿瘤的治疗首选手术。当手术是不可能的,应该考虑化疗和放疗。

胃类癌的最佳治疗是有争议的。内镜切除或部分/全胃切除术需要肿瘤> 10毫米。病变< 10毫米可以通过内窥镜检查监控(47]。

2.6。预后

预后一般良好如果提供足够的治疗甲状旁腺、胰腺,垂体肿瘤。胰腺内分泌肿瘤与男性1不如零星的恶性肿瘤,有更好的预后,与平均15年的生存而零星的肿瘤患者的5年。这可能反映了更多的无痛性疾病或早期诊断(58]。

3所示。多发性内分泌瘤2型

3.1。定义

多发性内分泌瘤2型综合症协会(男2)的特点是与其他nonendocrine内分泌肿瘤良、恶性疾病。在所有症状,甲状腺髓样癌(MTC),来自C细胞存在,可以与嗜铬细胞瘤(PHEO)和/或多个腺上皮增生的甲状旁腺腺甲状旁腺功能亢进(PHPT)。内分泌肿瘤的不同组合有或没有nonendocrine疾病起源了3种不同的症状:2人,男2 b,和FMTC,后者被认为是2人的一个变体。

虽然男性2是首先发现在19世纪在弗莱堡大学医院,德国(59),一个PHEO MTC和协会在一个病人(Sipple综合征)于1961年首先描述(60,61年]。然而,整个实体的男性2只承认1968年PHEO的家庭,申请者PHPT,库兴氏病(62年]。

2人(人类171400)综合征是最常见的形式。几乎所有受影响的病人矿渣MTC通常多病灶的发展,双边和几乎总是与C-cells增生有关。2百分之五十的男性患者在患PHEO的风险,尽管经常异步,通常涉及两个肾上腺。大约有25%的男性患者还可以出现PHPT [63年]。矿渣MTC的通常是第一个表现MEN2A和年龄在5到25年的发展16]。PHEO通常礼物后矿渣MTC或与此同时;然而,据报道的第一个信号综合症在13 - 27%的男性2例(64年,65年]。在某些情况下,巨结肠疾病(HSCR) [66年,67年),一种先天性的疾病,其特征是肠道和/或皮肤的地衣的aganglionosis淀粉样变(68年- - - - - -70年),痒的青苔状的皮肤病变通常位于肩胛间的地区,与男人2(表相关联2)。

男人2 b综合症(162300年人类)是最常见的但是最激进的男人2(5 - 10%的病例)71年]。患者很少成为成人自矿渣MTC开发和转移病灶进展非常迅速。在男性患者2 b、MTC与PHEO在45 - 50%的情况下,当一个与PHPT从来没有描述。通常,几乎100%的男性2 b患者出现粘膜神经瘤、崎岖不平的嘴唇,胃肠道的ganglioneuromatosis, Marfanoid体质(72年)(表2)。

家族矿渣MTC (FMTC;人类155240)被认为是最温和的变体男性2自FMTC患者有一种强烈的倾向发展矿渣MTC但发生率很低的其他临床表现的男性2 (73年]。近年来已经诊断更频繁(35 - 40%的病例),尤其是在引进的基因测试(74年,75年]。FMTC只能带来的临床诊断当四个或更多的家庭成员至少有2个或更多代人孤立的矿渣MTC [3,4,68年]。在缺乏这些条件的情况下,证明一个主题FMTC,有必要展示生殖系的存在受潮湿腐烂突变(3]。而男性2 a和2 b是临床很好定义,缺乏具体的临床特征和/或家族历史使得FMTC的诊断相对困难,因此生成的低估FMTC患病率在家庭中,特别是在系列没有基因测试受潮湿腐烂基因突变(变异)过去一直是执行。从第一家族受到矿渣MTC的发现,很明显,这些症状是常染色体显性遗传的孟德尔遗传机制。出于这个原因,50%的一级亲属的指示病例(即。,父母,兄弟姐妹,和孩子)可能会受到影响。

3.2。流行病学

男人2综合症是一种非常罕见的疾病。有一个更好的主意的罕见疾病,可以考虑,男性2综合症代表25%的矿渣MTC病例和矿渣MTC代表只有5 - 10%的甲状腺恶性肿瘤,它只代表人类所有恶性肿瘤的1%。因此,男性2综合症的总体发病率很低,约占0.02 -0.03%的人类肿瘤。所有MEN2变异的总发病率据估计大约1/30,000个人(4]。

的相对发病率3综合症报道在第一国际受潮湿腐烂财团在1994年(68年)(图4(一))是显著不同,在最近的研究报告(76年)(图4 (b))。特别是,这种变化被观察到的介绍后受潮湿腐烂遗传筛查可以认识到一些隐藏的FMTC。

3.3。临床表现

矿渣MTC男性2综合症的临床表现是一个甲状腺结节性疾病,类似于零星的除了形式,它通常是双边、多中心,与C细胞增生有关,被认为是肿瘤出现前的病变。矿渣MTC变化显著的临床过程三个症状。男性是非常激进的,几乎总是不利的2 b,影响患者很少青春期后幸存下来。几乎无痛性在大多数患者FMTC并显示变量的攻击性男性患者2 a。这是唯一的恶性肿瘤和最严重的疾病综合症,在大多数情况下这种疾病的预后主要与申请者的预后有关。

矿渣MTC的与年龄相关的发展被描述的年轻男性发病2 b(最小的0.6年)报道,老年龄FMTC(通常是成人> 20岁),和中间年龄(从1.5岁,但童年时代是最普遍的)(16)(表3)。

多达70%的矿渣MTC患者已经颈部淋巴结转移的诊断(77年),这是一个不利的疾病的治疗的预后因素。约30%,主要属于男性2 b,在较小程度上,2人,已经远处转移的诊断和这是一个不利的生存预后因素尽管有5 - 10年的平均生存。

矿渣MTC通常是第一个肿瘤表现在大多数MEN2家族因其早些时候和整体外显率更高。除了少数例外,PHEO和PHPT通常是几年矿渣MTC诊断后发现的。PHEO和PHPT都是良性疾病,但当礼物,它们会严重影响病人患有严重高血压或意想不到的高血压危象和血钙过多,分别。

班和粘膜和/或角膜神经纤维瘤与Marfanoid体质强烈暗示男人2或2 b,分别。

3.4。发病机理

在80年代,遗传连锁分析局部男性2基因染色体的着丝粒区域10。在1993年,受潮湿腐烂遗传突变被认为致病分子改变男性2综合症[78年- - - - - -80年]。的受潮湿腐烂protooncogene是21-exon基因和编码酪氨酸激酶跨膜受体位于染色体10 q11.2。细胞外的受体由域(EC),远端cadherin-like地区,近膜cystein-rich地区,一个跨膜域(TM)和胞内域tyroisine-kinase活动(TK)。在生理条件下,激活的受潮湿腐烂蛋白质是次要的二聚由于与配体的相互作用。四种不同的配体到目前为止公认:胶质细胞系派生中性因素(GDNF) neurturin(请厂家),persepin (pn)和artemin(艺术)。的相互作用是由一种ligand-specific coreceptor(例如,肾小球滤过率(GFR)α1是GDNF)的辅助受体。的二聚受潮湿腐烂蛋白诱发的自身磷酸化TK域和下游信号通路的激活。

RET原癌基因的激活生殖系点突变诱发事件2男性,男性2 b, FMTC。RET基因突变被发现不仅是广泛分布在5个半胱氨酸密码子609年,611年,618年,620年和634年也在其他noncysteine基码,如密码子804年外显子14日,密码子883年第15外显子等等。这些广泛传播非半胱氨酸突变主要是与FMTC表型(74年- - - - - -76年]。几乎,所有的突变报道到目前为止存在公共数据库(http://www.hgmd.cf.ac.uk;http://www.arup.utah.edu/database/MEN2)。他们的流行,这显然是不同的在不同的国家14- - - - - -16),据报道在表4。

后引入遗传筛查的诊断过程中患者的影响显然是零星的矿渣MTC,新的突变被发现,特别是在noncysteine-rich地区(74年,81年,82年),主要是与FMTC [76年]。有时这些新的突变非常罕见,目前只在少数家庭和几个家庭成员,提高怀疑是否他们代表的驱动力tumoral疾病或遗传筛查的结果与[[83年,84年]。

除了基因改变,没有相关的危险因素的发展男性2综合症。

3.5。Genotype-Phenotype相关性

男人2综合征的特点是一个强大的genotype-phenotype相关性,一个特定的RET突变可能负责一个特定的表型和或多或少地积极的临床过程。这种密切联系是首先确定在早期研究的477个家庭受到男性2 (68年),证实了其他研究。这种关系可以概括如下。(一)大约有98%的家庭有2人生殖系RET突变外显子10或11 [4,68年,74年]。634密码子突变(外显子11)是最常发现在典型的男性2家庭(87%):在这种情况下,3内分泌病(即。、MTC, PHEO和PHPT)通常在相同的主题和其他家庭成员;半胱氨酸残基的突变密码子609年、611年、618年和620年通常出现在其他男人2的情况下,结合3 endocrinopaties不常见(4,85年,86年];(b)生殖系受潮湿腐烂突变中发现大约有95%的家庭FMTC [76年,85年]。这些突变主要是影响非半胱氨酸密码子位于外显子5、8、13、14和15 20%到30%的变异之一位于五个半胱氨酸残基(密码子609、611、618、620和634年)。不同的地理分布报道尤其是半胱氨酸和非半胱氨酸突变(15,16,76年)(表4);(c)大约95%的患者男性2 b表型有单点变异的酪氨酸激酶域受潮湿腐烂外显子基因密码子918 16,替代品的苏氨酸蛋氨酸(M918T) [68年]。另一个在密码子883年第15外显子突变,A883F,已被确定在几个影响个人没有M918T突变。串联受潮湿腐烂突变的密码子805、806和904年在独联体配置V804M突变也被发表在个人与男性2 b (87年,88年]。综上所述,受潮湿腐烂突变被发现超过98%的男性2 b。genotype-phenotype相关性明显表明,并不是所有的突变赋予相同的矿渣MTC的攻击性。一个类似的证据是外显率不同程度的疾病。美国甲状腺协会最近分类受潮湿腐烂突变成四个级别的风险(表5);这些水平的有效性鉴定的治疗和随访策略(4]。

3.6。基因检测

所有患者受到矿渣MTC的影响,这两个家族病史的男性2和那些有一个明显的形式,必须经历一个生殖系受潮湿腐烂protooncogene分析。测试显然零星的矿渣MTC的主要原因是这些案件的证据表明5 - 10%确实是“世袭”情况下因为他们港口生殖系受潮湿腐烂突变(89年]。

生殖系突变时发现,所有一级亲属应提交受潮湿腐烂分析区分“基因携带者”和“nongene运营商。“受潮湿腐烂基因载体开发风险非常高的MTC和他们必须提交一个诊断和治疗的策略非常条件的ATA突变的风险水平。最近,一个更大的重要性被公认为规划测量血清降钙素甲状腺切除术的时机应预防性或非常早熟肿瘤仍然是intrathyroid [90年]。nongene运营商的风险发展矿渣MTC是类似于普通人群,他们不应该提交给任何进一步的特定测试。

遗传筛查活动应该伴随着遗传咨询应包括具体数字,如遗传学家,谁能解释的特定类型的遗传性疾病,内分泌学家,谁来解释特定的病理类型和发展不同的内分泌失调的风险,并可能引发的心理学家解决问题的知识“基因载体。”

如上所述,识别类型的突变也给可能的表型信息表明,诊断和治疗策略。尽管所有例遗传性矿渣MTC应该评估开发PHEO或PHPT的可能性,他们中的一些人更容易体现这些疾病而其他人不会开发或疾病的后期阶段。

3.7。临床诊断

临床评估的男性2例由基底的测量和/或五肽胃泌素(Pg)刺激血清降钙素(CT)、颈部超声检查,甲状腺结节细针愿望如果存在。排除一个PHEO的存在,腹部超声应该执行的测量和原生质的尿肾上腺素和去甲肾上腺素;只要有可能,变肾上腺素的测量是更好的推荐给他们更高的灵敏度。血清甲状旁腺素、钙、和维生素D测量应该总是执行PHPT的诊断。这些患者的身体检查也很重要尤其是在男人2 b综合症是因为特征的表型是相当典型Marfanoid体质,粘膜和/或角膜神经纤维瘤。发痒的存在/黑点肩胛间的地区应该升值的问题可能CLA, 2人的暗示。

3.8。传统疗法

主要的矿渣MTC的治疗选择,散在或世袭,是全甲状腺切除术系统解剖的中央室的淋巴结。全甲状腺切除术是必要的矿渣MTC是男性在65 - 90%的患者在男性2和广泛的中央淋巴结解剖报告改善生存和复发率相比不那么咄咄逼人的程序(91年,92年]。淋巴结解剖laterocervical隔间不是上执行原则,而是只有当颈部超声显示转移性淋巴结的存在。

内窥镜adrenal-sparing手术已成为PHEO的外科治疗的首选方法93年]。在与异步PHEO的发展情况下,肾上腺没有PHEO可以保留,但病人必须意识到重复手术治疗的概率在不久的将来是非常高的。单边肾上腺手术的优点是避免替代疗法的可能性,直到将进行第二次手术。

甲状旁腺经常发现肿大的甲状腺切除术对MTC和,因此,是仔细评估。男人2中的目标PHPT患者切除腺体肿大,离开至少一个显然正常甲状旁腺完好无损。如果所有腺体肿大,小计甲状旁腺切除术或全部甲状旁腺切除术与自体应该执行。在持续或复发性PHPT患者长期口服calcimimetic药物cinacalcet实现长期减少血清钙和甲状旁腺素浓度应考虑。

3.9。预防或早熟的甲状腺切除术受潮湿腐烂基因载体

预防甲状腺切除术是基因携带者的建议保证最终治愈这些学科。四个不同的风险级别(从最低,D最高)受潮湿腐烂突变已被美国甲状腺协会建议工作组,开发最新的矿渣MTC患者的管理指南(4]。根据这些指导方针,这些水平的风险,这是与临床相应矿渣MTC的侵略性,规划时应考虑手术治疗。特别是患者D级,受潮湿腐烂变异(即。,Met918Thr) should be treated as soon as possible in the first year of life; patients with level B and C mutations (located in exons 10, 11, 13, 14, and 15) should be operated on before 5 years of age; only for patients with a level A mutation (exon 8 and 5 mutations), total thyroidectomy can be delayed after five years of age or until the CT positivity.

最近,一些证据在大系列受潮湿腐烂基因携带者证明基因携带者与基底CT检测水平有一个几乎零风险已经开发了矿渣MTC [90年,94年,95年]。此外,血清Ct < 30 - 40 pg / mL总是关联到一个intrathyroidal micro-MTC没有淋巴结转移的证据。考虑到这些观察,Elisei et al。90年)设计的一项研究,他们只在操作受潮湿腐烂基因载体的基础上的基础和刺激状态下CT。根据他们的研究结果,外科治疗的时候可以个性化和安全计划当刺激血清CT变得积极在一年一度的控制,独立于类型的受潮湿腐烂突变及其相关的风险水平。当然,这两个半胱氨酸受潮湿腐烂突变和年龄较大的风险因素有早期为基底或Pg-stimulated血清CT阳性结果。由于这些原因,后续的控制应该或多或少地经常在半胱氨酸或noncysteine:分别突变基因携带者。这个策略很明显意味着高依从性的受潮湿腐烂基因携带者的计划跟踪与幼儿的优势可以治疗后,有时甚至在青春期之后,接近成年。

3.10。目标治疗持续的矿渣MTC

百分之三十的矿渣MTC患者,尤其是男性2 b和2,不通过手术治愈。他们仍然受到影响,可以开发,如果不是已经存在时的诊断、远处转移在肺、肝、骨,更很少,大脑。几项研究表明,常规治疗,如化疗和放疗,没有确定任何临床效益(96年,97年]。直到几年前,发达和进步的矿渣MTC患者药物的“孤儿”。最近,发达的分子疗法这一目标受潮湿腐烂路径显示非常有前途的活动在先进的矿渣MTC患者的临床试验98年]。在大多数情况下,这种药物是一种multityrosine激酶抑制剂(TKI)不仅有能力阻止受潮湿腐烂butalsoone或更多的血管内皮生长因子受体(VEGF-R)以及C-MET和/或c - kit FLT3和/或其他激酶。Vandetanib最近批准通过FDA(美国食品和药物管理局)和EMA(欧洲医疗机构)发达和进步的矿渣MTC治疗。等TKIs索拉非尼,舒尼替motesanib, lenvatinib cabozantinib,仍在调查官方II / III期临床试验或在“标示外”研究99年]。虽然非常有前途,和更长时间的跟踪是需要进一步的研究来更好地评估无进展生存和总生存期方面的临床受益而不适的副作用不容忽视。几个,最严重和难以忍受的副作用是厌食,体重,和疲劳,难以控制。其他人,如高血压或皮肤损伤可以通过标准治疗程序。列表中使用的药物正在进行临床试验报告在表6。

4所示。结论

男人综合症与一个常染色体显性遗传疾病传播特征。虽然罕见,但引起内分泌学家和遗传学家的注意信息已经收集了在过去的几十年。我们知道两个男人1和2的基因改变,他们是如何传播,他们的患病率,基因型和表型之间的关系。多少也知道临床特征和可能的治疗方法。尽管,信息仍然发现男人的基因情况下那些孤儿男人1或受潮湿腐烂基因遗传突变。

引用

1. j·a·卡尼,“家族性多发性内分泌瘤综合症:组件、分类和命名,“内科医学杂志,卷243,不。6,425 - 432年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. d·j·马什和o . Gimm多发性内分泌瘤:类型1和2”,Oto-Rhino-Laryngology进步卷,70年,第90 - 84页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m·l·布r·f·Gagel安吉丽et al ., a“共识:指导诊断和治疗1型和2型的男人,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷86,不。12日,第5671 - 5658页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. r·t·Kloos c·英格·d·b·埃文斯et al .,“甲状腺髓样癌:美国甲状腺协会的管理指导方针,“甲状腺,19卷,不。6,565 - 612年,2009页。视图:谷歌学术搜索
5. n . Wohllk h·施魏策尔,z Erlic et al .,“多发性内分泌瘤2型”,最佳实践和研究,24卷,不。3、371 - 387年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. j·a·卡尼,“家族性多发性内分泌瘤:第一个100年里,“美国外科病理学杂志》上卷,29号2、254 - 274年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. n·j·b·Asgharian y . j . Chen Patronas et al .,“脑膜瘤可能是一个组件1型多发性内分泌瘤的肿瘤,”临床癌症研究,10卷,不。3、869 - 880年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. b . Asgharian m·l·特纳f . Gibril l . k . Entsuah r·t·延森,j . Serrano”皮肤的肿瘤患者的1型多发性内分泌肿瘤(即)和胃泌素瘤:前瞻性研究的频率和标准的发展具有高度的敏感性和特异性,即“临床内分泌和代谢杂志》上,卷89,不。11日,第5336 - 5328页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. t . n .亲爱的,m . c . Skarulis s·m·斯坦伯格,s . j .马克思,a . m .明镜和m·特纳“多个面部血管纤维瘤和collagenomas 1型多发性内分泌瘤患者,”皮肤病学档案,卷133,不。7,853 - 857年,1997页。视图:谷歌学术搜索
10. c .值得l . Garcia-Pascual m . Balsells et al .,”在1型多发性内分泌瘤甲状旁腺癌。病例报告和文献之回顾激素,10卷,不。4、326 - 331年,2011页。视图:谷歌学术搜索
11. f . Cetani,大肠当然喽,s . Borsari和c . Marcocci“原发性甲状旁腺功能亢进的分子发病机制,”内分泌系统杂志》上的调查,34卷,不。7、补充35-39,2011页。视图:谷歌学术搜索
12. c·r·c·Pieterman l . t . Van Hulsteijn m .窝Heijer et al .,”即患者的原发性甲状旁腺功能亢进:队列研究和长期随访首选外科手术与基因型的关系,“年报的手术,卷255,不。6,1171 - 1178年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. c . Eller-Vainicher Chiodini, c·巴蒂斯塔et al .,“零星和原发性甲状旁腺功能亢进MEN1-related:临床表现和严重程度的差异,“骨和矿物质研究杂志》上,24卷,不。8,1404 - 1410年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. c·罗梅伊s Mariotti l . Fugazzola et al .,“多发性内分泌瘤2型综合症(2人):ItaMEN网络分析的结果在不同的基因型和表型的流行,“欧洲内分泌学杂志,卷163,不。2、301 - 308年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. k . Frank-Raue w . Hoppner a绉边et al .,“突变的ret protooncogene德国多发性内分泌瘤家庭:基因型和表现型之间的关系,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷81,不。5,1780 - 1783年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. a .麦臣p . Niccoli-Sire j . Hoegel et al .,“遗传性甲状腺髓样癌的早期恶性进展。”新英格兰医学杂志》上,卷349,不。16,1517 - 1525年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. d·h·Schussheim m . c . Skarulis s . k . Agarwal et al .,“多发性内分泌瘤类型1:新的临床和基础研究,“在《内分泌学和新陈代谢趋势,12卷,不。4、173 - 178年,2001页。视图:谷歌学术搜索
18. f . Tonelli f . Giudici、g . Fratini和m . l .布“胰腺内分泌肿瘤1型多发性内分泌瘤综合症:回顾文献,”内分泌实践,17卷,补充3 33-40,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. b . Delemer”,即和垂体腺瘤”,编年史d 'Endocrinologie,卷73,不。2,59 - 61年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. l . v . Syro b·w·Scheithauer k Kovacs et al .,”即综合症患者垂体肿瘤,”诊所补充卷。67年,43-48,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. Schaefer, m . Shipotko s . Meyer et al .,“自然小肾上腺病变的多发性内分泌瘤类型1:一个内窥镜超声成像研究中,“欧洲内分泌学杂志,卷158,不。5,699 - 704年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. r . v . Thakker“多发性内分泌瘤1型(即),“最佳实践与研究,24卷,不。3、355 - 370年,2010页。视图:谷歌学术搜索
23. p . Goudet c . Bonithon-Kopp a Murat et al .,”即病变发生在性别上的差异和诊断:队列研究的734例des辐射研究Groupe Tumeurs内分泌,”欧洲内分泌学杂志,卷165,不。1,第105 - 97页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. s . Miedlich t·罗曼Schneyer, p . Lamesch和r . Paschke”家族孤立主要hyperparathyroidism-a多发性内分泌瘤1型变异?”欧洲内分泌学杂志,卷145,不。2、155 - 160年,2001页。视图:谷歌学术搜索
25. c·拉尔森b . Skogseid k·奥伯格,中村y,和m . Nordenskjold”1型多发性内分泌瘤基因地图在胰岛瘤染色体11和丢失,“自然,卷332,不。6159年,第87 - 85页,1988年。视图:谷歌学术搜索
26. s . c . Chandrasekharappa s . c .大师,p . Manickam et al .,”基因的定位克隆多个内分泌neoplasia-type 1”科学,卷276,不。5311年,第406 - 404页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. a·g·努森,“两个基因突变(或多或少),癌症,”自然评论癌症,1卷,不。2、157 - 162年,2001页。视图:谷歌学术搜索
28. k . Balogh a . Patocs l . Hunyady, k . Racz”Menin动力学和功能的见解:把你的合作伙伴,”分子和细胞内分泌学,卷326,不。1 - 2、80 - 84年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. t·吴x华,“通过抑制细胞增殖Menin压制肿瘤发生,美国癌症研究杂志》上,1卷,不。6,726 - 39,2011页。视图:谷歌学术搜索
30. j .黄b, b . Wan et al .,“同样的口袋menin结合MLL和JUND但对转录相反的影响,“自然,卷482,不。7386年,第546 - 542页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m . c . Lemos和r . v . Thakker多发性内分泌瘤1型(即):分析报告的1336个突变基因的识别后的第一个十年,“人类基因突变卷,29号1,22-32,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. j . s .瑰柏翠p c . Scacheri j·m·沃德et al .,“1型多发性内分泌瘤的小鼠模型,开发多个内分泌肿瘤,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷98,不。3、1118 - 1123年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. p . Bertolino w·m·通d . Galendo z .问:Wang和c x张“杂合的即突变小鼠开发一系列的内分泌肿瘤模仿1型多发性内分泌瘤,”分子内分泌学,17卷,不。9日,第1892 - 1880页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. j . s .瑰柏翠p c . Scacheri j·m·沃德et al .,”老鼠,即:胰岛瘤条件鼠标淘汰赛,”分子和细胞生物学,23卷,不。17日,第6085 - 6075页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. c . j .嘴唇,k . m . Dreijerink和j·w·霍普)”变量临床表现患者的生殖系疾病基因突变即:genotype-phenotype相关线索,”诊所补充卷。67年,49-56,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 信息。Olufemi, j·s·绿色,p . Manickam et al .,“共同的祖先突变即基因可能负责的泌乳素瘤变体即(即(雕刻刀))在四个家族从纽芬兰,”人类基因突变,11卷,不。4、264 - 269年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. c, s . Ellard c·约翰斯顿和n . r .法理”1型多发性内分泌瘤从毛里求斯雕刻刀:小说男性1突变,”内分泌系统杂志》上的调查,24卷,不。10日,806 - 810年,2001页。视图:谷歌学术搜索
38. j·d·m·Lourenco r·a·托莱多。i Mackowiak et al .,“1型多发性内分泌瘤在巴西:即建立突变,临床特征,和骨矿物质密度轮廓,“欧洲内分泌学杂志,卷159,不。3、259 - 274年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. f . Cetani大肠当然喽,a Giovannetti et al .,”即基因的遗传分析和HPRT2轨迹两个意大利家族与家族性孤立的甲状旁腺功能亢进,”临床内分泌学卷,56号4、457 - 464年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. n . s . Pellegata l . Quintanilla-Martinez h . Siggelkow et al .,“在p27Kip1生殖细胞突变导致老鼠和人类多发性内分泌瘤综合症,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。42岁,15558 - 15563年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. n . s . Pellegata“MENX”,编年史d 'Endocrinologie,卷73,不。2、65 - 70年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. Molatore和n s Pellegata“MENX综合症和p27:与多发性内分泌瘤的关系,“大脑研究的进展卷,182年,第320 - 295页,2010年。视图:谷歌学术搜索
43. i马里诺尼和n s Pellegata p27kip1:一个新的多发性内分泌瘤基因吗?”神经内分泌学,卷93,不。1,19-28,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. n . Nilubol l·温斯坦w·f·西蒙茨et al .,“首次甲状旁腺切除术的术前本地化研究即综合症:有任何好处吗?”世界日报的手术,36卷,不。6,1368 - 1374年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. b .路边,f . Boureille, p . Goudet et al .,“男性垂体疾病1型(即):法国和比利时即多中心研究的数据,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷87,不。2、457 - 465年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. c . " a . Murat b Dupas et al .,“磁共振成像和超声内镜对胰腺肿瘤的检测多发性内分泌瘤1型,”消化系统和肝脏疾病,44卷,不。3、228 - 234年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. r . v . Thakker p . j .韦g . v .墙et al .,“临床实践指南1型多发性内分泌瘤(即),“临床内分泌和代谢杂志》上,卷97,不。9日,第3011 - 2990页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. c . a . Stratakis d·h·Schussheim s·m·弗里德曼et al .,“垂体macroadenoma 5岁:1型多发性内分泌瘤的早期表达,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷85,不。12日,第4780 - 4776页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. t .联赛和r . Udelsman甲状旁腺手术家族hyperparathyroid障碍,”内科医学杂志,卷257,不。1,27-37,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. j . Waldmann c·l·洛佩兹·兰格m . Rothmund d·k·巴奇,“手术治疗多发性内分泌瘤类型1-associated原发性甲状旁腺功能亢进,”英国外科杂志》,卷97,不。10日,1528 - 1534年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. d . m . Elaraj m . c . Skarulis s . k .切除et al .,“初始操作的结果在1型多发性内分泌瘤患者甲状旁腺功能亢进,”手术,卷134,不。6,858 - 865年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. f . Tonelli s Spini m·托马西et al .,“术中患者的甲状旁腺激素测定多发性内分泌瘤类型我综合症和甲状旁腺功能亢进,”世界日报的手术,24卷,不。5,556 - 563年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. f . Tonelli t . Marcucci g . Fratini m . s .托马西,a . Falchetti和m . l .布”完全是甲状旁腺切除术的首选治疗甲状旁腺功能亢进在1型多发性内分泌瘤?”年报的手术,卷246,不。6,1075 - 1082年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. p . v .迪克森t . a .丰富,y邢et al .,“实现eugastrinemia即患者:十二指肠检验和正式的淋巴结解剖很重要,”手术,卷150,不。6,1143 - 1152年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. f . Triponez d . Dosseh p Goudet et al .,“流行病学数据108人1患者的一种孤立的无功能的胰腺肿瘤,”年报的手术,卷243,不。2、265 - 272年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. k·奥伯格,”神经内分泌肿瘤的消化道:新的分类和代理对治疗方法的影响,“目前在肿瘤的意见,24卷,不。4、433 - 440年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. 答:日尔曼,m·克莱因和l . Brunaud“肾上腺肿瘤的手术治疗,”杂志的内脏手术,卷148,不。4,pp. e250-e261, 2011年。视图:谷歌学术搜索
58. p . Goudet a . Murat c Binquet et al .,”即死亡的危险因素,导致疾病。一种(groupe d 'etude des tumeurs内分泌)队列研究中758名患者,”世界日报的手术,34卷,不。2、249 - 255年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. h·p·h·诺伊曼a . Vortmeyer d·施密特et al。”简要报告:MEN-2的证据的原始描述典型的嗜铬细胞瘤,”新英格兰医学杂志》上,卷357,不。13日,1311 - 1315年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. j . h . Sipple“多发性内分泌瘤2型症状:历史视角,”亨利福特医院医学杂志上,32卷,不。4、219 - 222年,1984页。视图:谷歌学术搜索
61. h·r·Keiser m . a . Beaven j . Doppman s井和l . m . Buja Sipple综合征:甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺疾病。研究一个大家庭。国家卫生研究院的会议。”内科医学年鉴,卷78,不。4、561 - 579年,1973页。视图:谷歌学术搜索
62. a·l·施泰纳,公元古德曼和s . r .大国”的研究与嗜铬细胞瘤相似,甲状腺髓样癌,甲状旁腺功能亢进和库兴氏病:多发性内分泌瘤,2型,”医学卷,47号5,371 - 409年,1968页。视图:谷歌学术搜索
63. j·r·豪j·a·诺顿美国韦尔斯,c . Proye g . b . Talpos s e·卡蒂,”流行的嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进多发性内分泌瘤类型2:长期随访的结果,“手术,卷114,不。6,1070 - 1077年,1993页。视图:谷歌学术搜索
64. w·b·Inabnet p . Caragliano d Pertsemlidis et al .,“嗜铬细胞瘤:继承了协会,两侧对称,皮层保存,”手术,卷128,不。6,1007 - 1012年,2000页。视图:谷歌学术搜索
65. j·m·罗德里格斯m . Balsalobre j·l·庞塞et al .,“男性嗜铬细胞瘤2综合症。54岁的患者的研究”,世界日报的手术,32卷,不。11日,第2526 - 2520页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. m . Verdy a . m .韦伯和c·c·罗伊“巨结肠病与多发性内分泌瘤2型家庭,”儿科胃肠病学杂志和营养,1卷,不。4、603 - 607年,1982页。视图:谷歌学术搜索
67. m . b . Verdy m·卡多特和w·Schurch”法裔加拿大人的家庭与多发性内分泌瘤2型综合症”亨利福特医院医学杂志上,32卷,不。4、251 - 253年,1984页。视图:谷歌学术搜索
68. c·英格·d·克莱顿,即Schuffenecker et al .,“具体ret原癌基因突变与疾病表型之间的关系在多发性内分泌瘤类型2:国际财团ret突变分析,“美国医学协会杂志》上,卷276,不。19日,1575 - 1579年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. d·t·多诺万·m·l·利维b r·阿尔et al .,“家族性皮肤的地衣淀粉样变与多发性内分泌瘤类型2:一个新的变种,”亨利福特医院医学杂志上,37卷,不。3 - 4、147 - 150年,1989页。视图:谷歌学术搜索
70. r·f·Gagel m·l·利维·d·t·多诺万,b·r·阿尔福特t·惠勒和j·a . Tschen“多发性内分泌瘤2型与皮肤的地衣淀粉样变,”内科医学年鉴,卷111,不。10日,802 - 806年,1989页。视图:谷歌学术搜索
71. w·j·坎里夫·Hudgson j。j Fulthorpe et al .,”一个calcitonin-secreting甲状腺髓样癌与粘膜神经瘤,marfanoid特性,肌病和色素沉着,“美国医学杂志》上,48卷,不。1,第126 - 120页,1970。视图:谷歌学术搜索
72. m . Brauckhoff a .麦臣美国Hess et al .,”前的先兆症状男性转移性甲状腺髓样癌的2 b:一个探索性分析,“手术,卷144,不。6,1044 - 1051年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. j . r . Farndon g s Leight, w . g . Dilley“家族性甲状腺髓样癌没有相关内分泌病:一个独特的临床实体,“英国外科杂志》,卷73,不。4、278 - 281年,1986页。视图:谷歌学术搜索
74. r . Elisei c·罗梅伊b Cosci et al .,“简短的报告:RET基因筛查甲状腺髓样癌患者和他们的亲属:807人的经验在一个中心,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷92,不。12日,第4729 - 4725页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. p . Niccoli-Sire a . Murat诉侯麦et al .,“家族性甲状腺髓样癌noncysteine RET突变:phenotype-genotype关系在一个大型系列的患者,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷86,不。8,3746 - 3753年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. c·罗梅伊b . Cosci g . Renzini et al .,“RET基因筛查的零星甲状腺髓样癌(MTC)允许未知的基因携带者的临床诊断和识别相关的百分比隐藏家族MTC (FMTC),“临床内分泌学,卷74,不。2、241 - 247年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. m . s .科恩和j . f . Moley“甲状腺髓样癌的外科治疗,”内科医学杂志,卷253,不。6,616 - 626年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. h . Donis-Keller窦,d .气et al .,“RET原癌基因突变与男人2和FMTC相关联,”人类分子遗传学,卷2,不。7,851 - 856年,1993页。视图:谷歌学术搜索
79. l·m·穆里根j·b·j·郭c·s·希利等。“RET原癌基因在生殖细胞突变多发性内分泌瘤2型,”自然,卷363,不。6428年,第460 - 458页,1993年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. c·英格·d·p·史密斯·l·m·穆里根et al .,“点突变的酪氨酸激酶域内多发性内分泌瘤的RET原癌基因2型b和零星的肿瘤相关,”人类分子遗传学,3卷,不。2、237 - 241年,1994页。视图:谷歌学术搜索
81. m·f·埃尔多安a . Gursoy g . Ozgen et al .,“Ret原癌基因突变显然零星的土耳其甲状腺髓样癌患者:土库曼斯坦的研究中,“内分泌系统杂志》上的调查,28卷,不。9日,第809 - 806页,2005年。视图:谷歌学术搜索
82. c·英格·l·m·穆里根·d·p·史密斯et al .,“低频率在受潮湿腐烂的种系突变protooncogene显然零星的甲状腺髓样癌患者,”临床内分泌学,43卷,不。1,第127 - 123页,1995。视图:谷歌学术搜索
83. g . Orgiana g .耳廓A Camedda et al .,“一个新的生殖系RET突变显然没有改变活动偶然发现萎缩性自身免疫性甲状腺炎患者和初级卵巢衰竭,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷89,不。10日,4810 - 4816年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. Cosci,维瓦尔第,c·罗梅伊et al .,”在网上和体外分析罕见的生殖系等位变异的致癌基因与甲状腺髓样癌有关,”Endocrine-Related癌症,18卷,不。5,603 - 612年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. j . r . Hansford l·m·穆里根,“多发性内分泌瘤类型2和RET:从瘤神经发生,”医学遗传学杂志,37卷,不。11日,第827 - 817页,2000年。视图:谷歌学术搜索
86. k . m . Zbuk和c . Eng“癌症phenomics: RET和PTEN演示模型,”自然评论癌症,7卷,不。1、35 - 45,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. a . Miyauchi h .双海:海et al .,“两个生殖系错义突变RET原癌基因的密码子804年和806年相同的等位基因在一种多发性内分泌瘤患者2 b没有918密码子突变,”日本癌症研究杂志》上,卷90,不。1、1 - 5,1999页。视图:谷歌学术搜索
88. p.h. Menko r·b·范德Luijt中情局j . De Valk et al .,“非典型男性2型b与两个生殖系RET基因突变在相同的等位基因不涉及密码子918年”临床内分泌和代谢杂志》上,卷87,不。1,第397 - 393页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. k . Frank-Raue s Rondot, f . Raue”分子遗传学和phenomics RET突变:申请者对预后的影响”分子和细胞内分泌学,卷322,不。1 - 2、2 - 7日,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. r . Elisei c·罗梅伊g . Renzini et al .,“总甲状腺切除术的时机RET基因突变携带者可以个性化和安全计划的基础上血清降钙素:18年的经验在一个单一的中心,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷97,不。2、426 - 435年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. a .麦臣美国豪普特曼,h . Dralle”的风险增加淋巴结转移多病灶的世袭和零星的甲状腺髓样癌,”世界日报的手术没有,卷。31日。10日,1960 - 1965年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. c·f·罗素,j·a·范·g·w·西斯摩尔“甲状腺髓样癌的手术治疗,”年报的手术,卷197,不。1,42-48,1983页。视图:谷歌学术搜索
93. m . k . Walz p . f . Alesina,“单一访问retroperitoneoscopic肾上腺切除术(SARA)——超越在内分泌外科手术,”Langenbeck档案的手术,卷394,不。3、447 - 450年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. g·k·刘,b·h·h·朗c . y . Lo et al .,“预防甲状腺切除术在华人多发性内分泌瘤患者2型基因检测的引入,后综合症”香港医学杂志,15卷,不。5,326 - 331年,2009页。视图:谷歌学术搜索
95. 诉侯麦g . Vidal-Trecan a Bourdelot et al .,“无病生存的预后因素170年甲状腺切除术后年轻的RET生殖系突变患者:一项多中心研究研究法语集团的des Tumeurs内分泌,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷96,不。3,E509-E518, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. 美国谢尔曼,“进步分化上皮和甲状腺髓样癌的化疗,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷94,不。5,1493 - 1499年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. 美国谢尔曼,“细胞毒性化疗对分化型甲状腺癌,”临床肿瘤学,22卷,不。6,464 - 468年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. 美国韦尔斯Jr .) b·g·罗宾逊r . f . Gagel et al .,“Vandetanib患者的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌:一项随机、双盲III期试验中,“临床肿瘤学杂志,30卷,不。2、134 - 141年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. m . l .镀金m·布洛克b·g·罗宾逊和r . Clifton-Bligh”Multikinase抑制剂:治疗甲状腺癌的一个新选项,“自然评论内分泌学,7卷,不。10日,617 - 624年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012 c·罗梅伊等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。