文摘
人类肠道微生物群是一个复杂的微生物群组成的100万亿,该基金持有的共生关系主机在正常情况下。肠道菌群可以促进人体代谢障碍的治疗肠道并与之交互,这可能会影响肠道耐受性,免疫,炎症和敏感。近年来,重大利益发展协会的肠道微生物群在学术界和肾脏疾病。不正常肠道菌群的变化,被称为生态失调,会影响肠道屏障的完整性,导致细菌易位,生产和积累的dysbiotic gut-derived代谢物,如尿素、硫酸吲哚酚(是),硫酸和p-cresyl (pc)。这些过程导致的异常激活免疫细胞;生产过剩的抗体、免疫复合物和炎症因素;和炎性细胞浸润,可以直接或间接地引起肾实质损伤。本综述的目的是总结肠道菌群的作用的开发和发展几个肾疾病,如红斑狼疮肾炎、慢性肾病、糖尿病肾病、肾缺血再灌注损伤。进一步对这些机制的研究应该提供洞察调节肠道菌群和干预的治疗潜力为上述肾病相关的分子靶点。
1。介绍
肾脏疾病是一个一般术语肾异构影响肾脏结构和功能障碍,这是一个主要贡献者全球发病率和死亡率(1]。虽然已经越来越确定为一个重要的全球公共卫生问题越来越流行和糟糕的结果,临床诊断和治疗干预措施滞后。如今,大多数治疗方法仅限于降低血压,控制血糖,减少蛋白尿(2]。目前的研究旨在开发更有效的治疗策略,以防止肾脏疾病的进展。在过去的几年中,我们理解肠道微生物群的组成和功能扩展,主要的进化和现代分子技术的进步。发展研究肠道微生物群的研究表明,这种以前“被忽视的器官”发挥了重要作用,许多疾病在肠道内外。实质性差异的肠道微生物群组合、免疫原性和代谢活动已经观察到通过比较健康个体患者呈现不同类型的肾脏疾病(3- - - - - -6)和其他非传染性疾病,如糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化性心血管疾病、心脏衰竭,肝脏疾病(7- - - - - -11]。肠道微生物群的这些变化是因果与疾病表型相关并发症,并根据实验结果对动物和人类的研究(7,12,13]。
人类的肠道微生物群,也被称为肠道菌群,是由~ 100万亿微生物由广泛的超过500个属的细菌从两个主要类群,即拟杆菌门和厚壁菌门。一般来说,肠道菌群的多样性和丰富不同沿肠道和维持一个动态平衡。被称为人体的“第二大脑”,肠道菌群中起着重要作用的营养物质的吸收和代谢,激素分泌毒素降解,使它能控制人类的肠道内稳态,甚至整个内部环境。SCFAs包括乙酸、丙酸和丁酸盐是主要的远端肠道微生物组的最终产品,从多种植物多糖发酵生产在厌氧条件下(14]。SCFAs可以提供大约10%的热量需要人体(15)和增强粘膜屏障功能,通过调节视黄醇生产和调解的分泌粘蛋白和IgA16]。此外,SCFAs进入血液循环,然后施加系统的影响,如增加抗炎因子,表达下调autoimmunity-related因素,和发展中调节性T细胞(Treg) (17- - - - - -20.通过G] protein-coupled受体(例如,GPR41 GPR43, GPR109A)。此外,积累的证据报道SCFAs的积极作用在治疗肾病引起的一些疾病(13,21- - - - - -24]。
除了代谢功能,肠道微生物群执行一些基本的角色促进肠道免疫的成熟25- - - - - -28),维持肠上皮屏障的完整性,防止病原微生物的入侵和殖民29日]。肠道上皮屏障对肠道内稳态至关重要,这使得两国通过巨大的代谢物和免疫信号的通道,同时阻碍病原菌,有毒的代谢产物,和微生物的副产品30.- - - - - -32]。这些明显矛盾的角色平衡(33,34),上皮细胞和免疫细胞密切相互作用,建立的第一行防范入侵的病原体。它的作用机理是吞噬细胞的招募或直接预防和杀死细菌通过释放趋化因子、细胞因子、安培和其他可溶性分子(35- - - - - -38]。肠道免疫系统的建立和成熟与肠道微生物群的参与。Microfold细胞在上皮细胞(M)捕获腔内容和交付他们潜在的抗原递呈细胞,如巨噬细胞和树突状细胞(dc) [39]。一旦DCs的模式识别受体结合病原微生物,过程和现在的刺激DCs抗原表达costimulatory分子和细胞因子。这些过程有助于调节辅助T细胞(Th),如Th1、Th2, Th17,从天真的CD4免疫抑制Treg细胞分化+T细胞,维持Treg / Th17平衡和免疫内稳态14,40- - - - - -42)(图1)。肠道菌群失衡通过这个途径诱导免疫细胞的激活,分泌大量的促炎的因素(例如,il - 4, IL-5、il - 6和干扰素-γ(IFN -γ),导致免疫失调和炎症。肠道微生物促进IgA-secreting浆细胞的分化激活proliferation-inducing配体(4)受体和B细胞激活因子在DCs(金属)。sIgA监管对肠道微生物的影响。细菌代谢产物,如SCFAs,组胺,精胺,氨基乙磺酸,也可以影响宿主免疫内稳态(43]。
人类健康的因素和指标,肠道微生物群预防中发挥着重要作用,许多人类疾病的诊断和治疗。虽然建立动态平衡肠道菌群之间,主机和外部环境,它是容易变化引起的年龄、饮食、抗菌药物、心理压力和其他因素,导致肠道菌群的失调(44,45]。一旦破坏肠道菌群的微生态平衡,称为生态失调,会导致各种胃肠道和系统性疾病(图1)。微生物生态失调促进bacteria-produced尿毒症毒素的生产,例如,p-cresyl硫酸(pc)和三甲胺N-oxide (TMAO)。这些代谢物把循环通过肠道屏障受损,大多数由肾脏排泄,他们保留会导致肾脏功能障碍(46]。除了失调,肠道屏障的增加渗透性和结构性破坏导致致病菌及其副产品的易位是导致局部或全身性炎症很重要的一步(47- - - - - -50),影响各种器官,包括肾脏(51,52]。
综上所述,肠道微生物的殖民化主机是一把双刃剑。健康的微生物群落中发挥着不可或缺的作用宿主的养分吸收和代谢,成熟的肠道免疫力,维护肠上皮屏障的完整性,并预防病原微生物的入侵。这些是微生物导致了主机的整体健康。然而,肠道菌群的变化可以导致疾病不同器官和加剧现有的疾病。综述总结了目前对肠道菌群的作用的理解在肾脏疾病的发生和发展,重点选择组件的免疫系统已经被证明每个肾脏疾病的发病机制。进一步研究免疫系统和肠道微生物群之间的联系可能导致肾脏疾病的复杂的发病机制的理解。同样,肠道菌群的调节和干预相关的分子靶点可能有潜在的治疗效用治疗肾脏疾病。
2。肠道微生物群在狼疮肾炎
系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统自身免疫性疾病,其特征是淋巴细胞overactivation和自身抗体的反核驱动关节炎、肾炎等不同的炎症组织损伤53]。大约有60%的系统性红斑狼疮患者患有红斑狼疮肾炎(LN)的发病率和死亡率的主要原因在系统性红斑狼疮,导致急性或慢性肾脏损害通过炎症、免疫复合物沉积,肾小球或间质性疤痕54]。如今,病因的理解基因和环境(LN是有限的55),但具体原因仍不清楚。近年来,改变肠道微生物群已经与众多自身免疫性疾病有关,和现在的数据报告了独特的微生物群组成在LN患者的胃肠道3,56- - - - - -61年]。因此,肠道菌群的作用在LN日益引起研究者的注意62年]。
共生的条件下,肠道微生物可以影响肠道耐受性,免疫力,通过B细胞的成熟和敏感发炎,Treg / Th17比率平衡,抗炎细胞因子的分泌。然而,在系统性红斑狼疮患者肠道炎症微环境可能会影响肠道耐受性,超过了免疫反应,自身免疫,系统性红斑狼疮患者的组织/器官损害。在系统性红斑狼疮的病理情况下,慢性炎症破坏肠道屏障,这称为肠漏(63年),和细菌病原体直接暴露于各种器官和身体的免疫系统。通常通过toll样受体(64年,65年)、抗原递呈细胞(apc,如巨噬细胞和DCs)分泌细胞因子激活T细胞的分化和增殖14,40]。促炎因子,如白介素、干扰素-α被释放,扮演着重要的角色在诱导B细胞释放自身抗体而引起的不平衡Treg / Th17比率(66年]。大量的自身抗体,其中大部分是anticellular抗体和抗核抗体(67年- - - - - -69年),与配体结合形成免疫复合物。此外,分子模仿可能是一个重要的肠道菌群之间的联系和系统性红斑狼疮。细菌可以表达人类Ro60直接同源自身抗原的系统性红斑狼疮患者的肠道。这一特点将导致T细胞交叉反应和生产人类anti-Ro60自身抗体在系统性红斑狼疮患者70年,71年]。特别是,它被发现瘤胃球菌属gnavus交叉作用与人类DNA的相对丰度在肠道与系统性红斑狼疮活动和LN(呈正相关72年]。
这些变化由肠道微生物群的加速会导致肾损伤的过程。自身抗体和免疫复合物的沉积在肾小球导致补充组件的激活,导致内皮细胞的损伤或足细胞和免疫细胞的招募。一些证据报道居民肾细胞的重要作用(例如,足细胞、肾小管上皮细胞和肾小球系膜细胞)的发展中LN (73年]。渗入肾脏Th17细胞分泌细胞因子IL-17A IL-17F,系膜细胞和肾小管上皮细胞的激活产生C-X-C主题趋化因子5 (CXCL5)和趋化因子(碳碳主题)配体20 (CCL20),然后招募更多Th17 6 (CCR6)和中性粒细胞趋化因子受体CXCR2,分别。同时,活性氧(ROS)的渗透产生的免疫细胞可以进一步导致肾脏炎症和组织破坏(图2)。
当前治疗LN包括管理的高剂量的糖皮质激素和广谱免疫抑制剂,但目前治疗不理想(74年]。研究肠道微生物区系和LN之间的交互提供了一种新的治疗LN的想法。在实验研究中,恢复肠道菌群的组成通过酸性水的管理67年)、维生素(61年),益生菌(3,75年,76年),或者益生元可以适度的炎症状态,可能有利于在系统性红斑狼疮肾保护模型。罗杰斯等人证明了肾保护的潜在药物类类似物es - 62,这是一个类型的磷酸化胆碱能分泌的糖蛋白Acanthocheilonema viteae和参与维护监管的平衡/效应B细胞和麻木的肾效应函数(77年]。因为有限的报告调查了影响上述治疗系统性红斑狼疮和LN患者,需要进一步的研究来证实他们在临床应用的效果。
3所示。肠道微生物群在慢性肾脏疾病
慢性肾脏疾病(CKD)是一个全球性的健康问题,越来越被视为一种社会负担。超过10%的人口被诊断出患有慢性肾病,50%被归类为高风险的子组(78年]。由于进行性肾实质损伤,临床症状,如肾小球滤过率下降,尿蛋白排泄增加,减少红细胞生成素的合成和高血压,可以发现在慢性肾病患者。
CKD诱发大量的内部和外部因素改变可能改变微生物群组成。此外,肠道失调与肠道炎症和肠道屏障的破坏密切相关(79年,80年]。例如,CKD患者改变饮食可能有助于肠道失调和过度的尿毒症毒素的生成。尿素生产氨基酸的尿素循环,由肾脏排泄(80%)和消化道(20%)。作为CKD患者肾功能受损,消化道成为尿素排泄的主要路线。尿素在肠道内腔可以被细菌NH转换3或NH4哦,在pH值和增加肠道内腔的形成可以促进病原微生物的扩散和破坏肠道屏障。其他原因可能导致肠道屏障中断CKD包括使用许多药物和hypervolemia [81年,82年导致尿毒症,氮血症交感神经过度活跃(83年,84年),和肠阻塞5]。这些过程导致系统性炎症反应通过增加生产促炎细胞因子,激活核factor-kappa (NF - BκB)通路,就是说,免疫反应,从而加剧了生态不平衡(79年,85年]。肠道屏障的破坏促进细菌内毒素进入循环系统,它被称为内毒素易位。内毒素有各种影响系统性炎症,氧化应激,心脏损伤,动脉粥样硬化(52]。更重要的是,内毒素呈正相关,CKD和血液透析患者的生存52]。炎症在CKD涉及endotoxin-induced overactivation装甲运兵车和淋巴细胞(86年]。然而,证据表明宿主防御传染性微生物受损在终末期肾病(ESRD)患者(87年,88年]。这个看似矛盾的免疫反应,可以解释为内毒素耐受;即持续激活先天免疫诱导免疫麻痹(89年),导致获得性免疫抑制和系统性炎症的存在。
在肝脏和结肠,dysbiotic gut-derived尿毒症毒素,吲哚类和酚类等,进一步代谢成TMAO,,电脑(80年,90年]。他们通过受损的肠道屏障进入血液循环,然后对肾脏造成的有害影响。有能力促进肾小管上皮细胞ROS的产生;激活NF -κB、p53和其他管理因素;和移植趋化因子的表达,从而导致肾间质单核细胞/巨噬细胞的聚集,最终导致肾纤维化(91年]。还可以促进转化生长因子的表达-β(TGF -β),加速肾功能恶化通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)[92年]。电脑有促炎作用,可促进肾间质单核细胞/巨噬细胞浸润和上调炎症因子的表达,如il - 6和TGF -β,从而促进肾纤维化(93年]。是和电脑都可以导致克罗索基因的甲基化,抑制克罗索基因表达,削弱其产品在肾脏的保护作用,并最终加速肾功能恶化[94年]。在循环中,100%的pc和绑定到蛋白质,这限制了他们的间隙;他们不能被透析。然而,作为一个整体蛋白质的结合能力降低CKD患者(95年),增加的循环水平的代谢物。电脑水平的增加,血清与肾变性呈正相关,肾病进展,CKD患者心血管疾病和死亡率(51]。集体,尿毒症毒素将阻力指标损伤和促进活性氧的生产,也许可以引发炎症和管状损伤,在近端肾小管上皮细胞和肾毒性(96年]。肾小管和肾间质损伤,除了也损害肾小球足细胞起着重要的作用。足细胞是高度分化的细胞,参与肾小球滤过膜的形成和再生能力有限22]。足细胞受损后,蛋白尿会发生和其他肾脏疾病的临床表现。气道高反应性的异常增加是诱发激活,导致足细胞和肾小球的进步的障碍97年]。
肾脏疾病是心血管疾病紧密相连。总体而言,85% - -90%的慢性肾病患者有高血压(98年CKD),这是一个重要的危险因素。新兴的研究已经显示出强大的动物和患者的肠道微生物群和高血压之间的联系(84年,99年- - - - - -103年]。杨等人相比,自发性高血压大鼠的粪便微生物和angiotensin-induced高血压老鼠。他们注意到一位著名生态失调表现为减少微生物丰富,多样性、均匀度和增加厚壁菌门/拟杆菌门比在高血压大鼠(103年]。此外,用抗生素治疗可以降低难治性高血压患者的血压(102年),这表明肠道微生物在高血压发病机制中发挥作用,其中一个可能的原因是肠道通透性增加和易位的细菌产品(84年]。积累的证据表明,gut-derived SCFAs有助于调节血压通过嗅觉受体78 (Olfr78)和GPR41 [23,84年,101年,104年,105年]。具体来说,SCFAs引发高血压通过Olfr78外围血管和肾传入小动脉,导致肾素的分泌和调制的外周阻力时,发生肠道微生物平衡。相比之下,SCFAs能够降低血压的绑定和GPR41 GPR43。此外,进一步研究肠道微生物区系和renal-cardiovascular系统之间的关系有助于发展的有效治疗高血压和慢性肾病(图的方法3)。
针对高血压和其他慢性肾病的发病机理中的作用,慢性肾病的早期阶段最有用的管理是控制血压,降低蛋白质和盐的摄入量,预防急性肾损伤和控制血糖水平。除了透析和肾移植,没有有效的策略来治疗或预防ESRD目前可用。考虑这一点,它可以推测,调节肠道菌群可以降低血压,改善肾脏疾病,预防CKD患者的并发症。干预措施(例如,增加纤维摄入量,合理使用抗生素(106年,107年),和治疗使用益生菌、益生元,和synbiotics)可以恢复肠道菌群的组成和抑制血液中积累urotoxins [108年,109年]。根据看到的研究等。110年),生命起源以前的阿拉伯树胶(GA)治疗慢性肾病大鼠的肠道平衡恢复和减轻肾组织的炎症增加丁酸盐的生产,以及其抗炎和抗氧化能力。未来的研究需要改善透析技术分离蛋白结合的尿毒症毒素和讨论粪微生物区系移植的可行性。
4所示。肠道微生物群在糖尿病肾病
全球糖尿病患病率迅速上升,据估计在2030年增加到5.78亿(111年]。糖尿病会增加多种并发症的风险,如减少肾脏功能和心血管疾病(112年]。尽管只有30%的-40%的糖尿病患者糖尿病肾病(DN)发展,这是一个(ESRD在大多数发达国家的主要原因和生存的一个关键因素在糖尿病患者113年]。肾脏病理上,主要的变化是细胞外基质(ECM)的沉积,肾小球基底膜增厚,肾小管萎缩,细胞增殖导致间质纤维化,肾小球硬化症(113年]。积累的证据表明,增加活性氧和低度炎症,部分是由于高血糖,与糖尿病并发症密切相关(114年,115年]。这些变化导致肾脏损害,如肾小球反渗透法、肾小球高血压、改变肾小球构成,hypernephrotrophy。虽然不清楚的关系,大多数研究认为,生态失调参与糖尿病和DN的发生和发展,这可能与诱导胰岛素抵抗和糖尿病的长期慢性炎症。
研究调查了肠道失调在糖尿病患者和非糖尿病患者个人(10,11,116年),发现肠道失调与胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱有关117年]。肠道失调本身和脂质代谢异常在糖尿病可以减少连接蛋白的表达,导致肠道通透性增加和细菌易位。有限合伙人把进入循环功能障碍以及调节宿主炎症反应通过TLR2 TLR4-related通路,这与许多代谢疾病的发生和发展。慢性炎症也可能最终导致胰岛细胞的凋亡和糖尿病(7]。他等人发现益生菌可以延缓糖尿病的发生和发展,改善胰岛素抵抗和稳定空腹血糖(FBG)水平(118年]。上述研究表明,肠道菌群和糖尿病之间的关系,发现恢复肠道微生物群被认为是一个有效的策略在预防和治疗糖尿病。
除了对胰岛素抵抗的影响,肠道菌群也可能是肾脏疾病的发生和发展密切相关的糖尿病通过一些其他方式。尽管镁lithospermate B是无法降低光纤光栅在STZ高血糖模型小鼠,赵等人的研究表明,它可以改善肾功能(减少24 h尿蛋白)在糖尿病患者通过恢复肠道微生物组成和调节胆汁酸代谢(119年]。2019年,一项研究首次发现肠道菌群之间的直接联系和DN。通过分析粪便菌群组成糖尿病biopsy-proven DN患者和健康对照组,研究人员发现,DN患者的肠道微生物群的构成不同于糖尿病患者和健康对照组几株,等埃希氏杆菌属- - - - - -志贺氏杆菌(4]。大量的增加埃希氏杆菌属- - - - - -志贺氏杆菌可以穿透肠屏障,然后加重肠漏(120年),这可能导致糖尿病患者的慢性低度炎症状态(121年]。细菌之间的相互作用有限合伙人TLR2和TLR4已被证明是参与DN的持续的炎症过程通过激活NF -κB和诱导释放促炎细胞因子(TNF、il - 1、il - 6等)在炎症级联加剧肾损害118年]。此外,有毒代谢物的积累产生的肠道微生物刺激通过NADPH ROS的产生途径,这触发了NF -κB通路和诱发炎症反应,导致蛋白尿和足细胞损伤。菊池等人认为苯硫酸,一种细菌毒素,可能DN的早期诊断标记和治疗目标在未来(122年]。NF -κB通路是一个关键的点在DN炎症和纤维化的进展,其激活能降低炎性细胞因子的表达和纤维化程度(123年]。
最近的研究集中在肠源性SCFAs等产品,DN的关系,这是最近一个热门研究领域。陆等人推测,肠道微生物产生过度SCFAs,尤其是乙酸,这可能与肾Olfr78受体结合,激活intrarenal肾素-血管紧张素系统(RAS) (124年]。激活的RAS长久以来一直被认为是DN的发起者之一。肾脏血管紧张素ⅱ(Ang II)敏感导致肾血管收缩,血压升高,高血压和肾小球(125年]。此外,Angⅱ促进足细胞和肾小球内皮细胞的形态学变化,细胞外基质的沉积,炎症因子和profibrotic趋化因子的分泌,加速进步的DN。此外,胡锦涛等人证明了肠道菌群产生的醋酸调节激活GPR43胆固醇体内平衡的失调,从而导致阻力指标损伤DN(也许可以的126年]。
临床研究已经证明,传统的治疗控制血糖水平,抑制RAS和炎症不能绝对防止肾损害在DN的进展。考虑这一点,肠道微生物因素可能参与DN的发病机制除了传统的危险因素(127年- - - - - -129年]。调节肠道微生物群可能导致更好的血糖控制和糖尿病患者有利的结果。益生菌和益生元(如fructooligosaccharides、乳果糖,菊粉,和抗性淀粉)通常被用来调节肠道菌群,应用synbiotics和益生菌可以调节代谢剖面(如血糖、血压和血脂)的糖尿病患者130年]。研究也报道益生菌的影响和synbiotics减少炎症因子的生物标记物和氧化应激24,131年,132年),可以改善糖尿病肾损伤。中草药,QiDiTangShen颗粒,已经确认调节肠道微生物组成和改进胆汁酸概要文件在一个小鼠模型的DN (133年]。这些好处可以归因于益生菌恢复上皮屏障的能力,生产SCFAs、调节局部和全身的免疫反应,改善肠道屏障功能。此外,在2型糖尿病患者中,膳食纤维的摄入与血糖控制密切相关(11)与代谢综合征的患病率呈负相关,这两个国家都与肾脏疾病的风险较低134年]。
5。肾缺血再灌注损伤的肠道微生物群
肾缺血再灌注损伤(IRI)对急性肾损伤(AKI)和肾移植术后移植肾功能延迟恢复(135年]。缺血组织的血液再灌注增加活性氧的生产能够攻击的细胞和组织。内源性危险信号细胞压力和死后被释放,从而激活小管和内皮细胞粘附分子的表达,可以招募先天和适应性免疫细胞,促进活性氧的生产(136年]。此外,过量的活性氧破坏氧化剂的比例/抗氧化酶,导致mitochondria-mediated细胞凋亡。管状上皮细胞和抗原呈递细胞分泌细胞因子和趋化因子,导致炎症反应。如巨噬细胞和DCs,装甲运兵车可能激活CD4细胞+和CD8+T淋巴细胞通过增加共刺激分子的表达,从而导致组织损伤(137年]。
根据研究Emal et al .,应用抗生素导致的减少肠道微生物可以深刻地防止肾脏IRI通过减少骨髓单核细胞和F4/80成熟状态+肾常驻巨噬细胞(138年),这表明肠道微生物在缺血再灌注损伤的进展中发挥作用。此外,治疗SCFAs(乙酸、丙酸和丁酸)肠道细菌产生的远端结肠与IRI能提高小鼠的肾脏功能障碍。这种保护与SCFAs的功能,如减少炎症、细胞氧化应激和免疫细胞渗透调节DNA甲基化状态(21]。
6。肠道微生物群在IgA肾病
IgA肾病(IgAN)是全球最常见的肾小球肾炎和慢性肾病和肾功能衰竭的主要原因139年]。IgAN病人的特点是高度和肾小球积累循环免疫复合物组成的异常糖基化的IgA1,免疫球蛋白g自身抗体,C3,导致肾小球炎症(139年]。代IgA的肠道粘膜是一个主要的免疫过程,对于体内平衡是至关重要的肠道菌群与当地免疫环境之间的(140年,141年]。考虑这一点,它可以推测,肠道失调和IgA粘膜免疫系统的异常可能的发病机制是一个重要的元素IgAN [142年]。
粘膜IgA主要产生在肠系膜淋巴结(mln),派尔集合淋巴结补丁(PPs)和孤立淋巴滤泡董继玲女士(140年,143年]。微环境信号和控制因素,推动大规模生产的IgA肠包括转化生长因子-β(TGF -β)[144年),高飞球的一击,和4月140年,145年- - - - - -147年),揭示了同桌的依赖IgA开关和IgA-driven病理学(148年]。肠道失调和慢性细菌感染可以刺激上皮细胞产生高飞球的一击和促进IgA的过度生产的4月。此外,研究肠道微生物组和代谢组的明显差异报告IgAN患者和健康对照组149年,150年)(图3)。
否则,肠道微生物群之间的潜在联系,IgAN的发病机制可能是显示在IgA1糖基化的抑制细菌的有限合伙人。秦等人表明,有限合伙人可以显著抑制女伴Cosmc,为半乳糖基转移酶的活性是至关重要的,通过toll样受体4 (TLR4) [151年]。低Cosmc mRNA表达抑制galactosylation IgA1水平IgAN病人。结合细菌有限合伙人本身可以刺激当地和系统性炎症反应,有限合伙人参与的存在IgAN发病机理的重要特性包括hyperproduction和hypogalactosylation IgA1 [151年]。
7所示。结论
肠道微生物组可以被认为是一个巨大的人体的生物反应器,该基金持有双向与宿主的关系。人类活动因素,如sIgA安培,肠道菌群可能会影响和控制。肠道微生物的殖民化对寄主是一把双刃剑,它可以引起各种影响宿主的健康和疾病。健康的微生物群落在支持共生体内平衡中扮演不可或缺的角色,帮助身体抵抗突然变化的内部和外部环境、营养代谢、分泌激素,促进免疫细胞的成熟,维持肠上皮屏障的完整性,防止病原微生物的殖民化。大量的基础研究也证实微生物群的作用在各种肾脏疾病的治疗。肾脏的病态状态会导致肠道微生物生态失调,反过来,肠道微生物改变诱发肾损伤。微生物组成不平衡导致肠屏障通透性增加,尿毒症毒素积累,自身免疫耐受受损。微生物生态失调,增加肠屏障通透性会参与致病细菌易位,木糖醇,有毒的代谢物。循环微生物组成可能不会导致感染的临床表现,而是促进许多病理变化。木糖和有毒代谢物引起慢性炎症激活NF -κB途径和促进生产的促炎趋化因子;细菌病原体摧毁自身免疫性宽容和诱导自身免疫引起的不平衡Treg / Th17比率和异常激活B细胞。此外,肠道微生物群的交替可以增加氧化应激和诱发高血压(表1)。这些过程被认为有助于肾脏疾病的进一步发展。临床证据,阐明复杂的肾脏疾病的发病机理从肠道微生物的角度打开了创新的发展的可能性在丰富的微生物途径治疗肾脏疾病的潜在药理目标和介质。这可能有助于长期调节肠道菌群的组成和恢复上皮屏障通过饮食,益生菌和抗生素。Ranganathan et al。152年)发现包子水平显示在统计上明显的差异的结果( )安慰剂和益生菌治疗之间的时间在所有四个地点(46例)。口服的干酪乳杆菌或l。嗜酸的,两者都可作为益生菌,减少生产的酚醛和吲哚尿毒症毒素在血液透析患者显著(153年]。在另一组试验中,慢性肾病患者l。嗜酸的口头的水平大幅下降血清尿素浓度(二甲胺和nitrosodimethylamine) (154年]。此外,随机对照临床试验表明,synbiotic疗法显著改变尿毒症毒素,电脑,和一个明显的变化:在粪便微生物(特别是的增加双歧杆菌属的减少Ruminococcaceae)[155年]。Parasite-derived糖蛋白是参与维持平衡的监管/效应B细胞和麻木的肾效应函数。此外,gut-derived SCFAs被证明是减少炎症、细胞氧化应激和免疫细胞浸润,导致DNA甲基化状态的规定。这些重要的发现有助于肾脏疾病的治疗方法的未来发展。尽管人们进行了无数次研究,重大进展仍需要扩大我们对细菌分子之间的相互作用机理的理解和周边器官。进一步的调查将需要证明动物模型的研究成果成功的病人。
缩写
| SCFAs: | 短链脂肪酸 |
| GPR41: | G protein-coupled受体41 |
| GPR43: | G protein-coupled受体43 |
| GPR109A: | 109 G protein-coupled受体 |
| Treg细胞: | 调节性T细胞 |
| NLRP3: | NLR家庭pyrin域包含3 |
| 地震: | Interleukin-18 |
| hdac: | 组蛋白去乙酰酶抑制剂 |
| 是: | 硫酸吲哚酚 |
| 电脑: | p-Cresyl硫酸 |
| TMAO: | 三甲胺N-oxide |
| :气道高反应性 | 芳基受体 |
| 安培数: | 抗菌肽 |
| M细胞: | Microfold细胞 |
| DCs: | 树突细胞 |
| Th1: | 辅助T细胞1 |
| Th2: | 辅助T细胞2 |
| Th17: | 辅助T细胞17 |
| il - 4: | Interleukin-4 |
| IL-5: | Interleukin-5 |
| il - 6: | 白细胞介素- 6 |
| 干扰素-γ: | 干扰素-γ |
| 4月: | proliferation-inducing配体 |
| 高飞球的一击: | B细胞激活因子 |
| sIgA: | 分泌IgA |
| LN: | 狼疮肾炎 |
| 系统性红斑狼疮: | 系统性红斑狼疮 |
| 通常: | toll样受体 |
| TLR7: | toll样受体7 |
| TLR9识别: | toll样受体9 |
| 干扰素-α: | 干扰素-α |
| 装甲运兵车: | 抗原递呈细胞 |
| C3a: | 补充组件3 |
| C5: | 补充组件5 |
| IL-17A: | Interleukin-17A |
| IL-17F: | Interleukin-17F |
| CXCL5: | C-X-C主题趋化因子5 |
| CCL20: | 趋化因子(碳碳主题)配体20 |
| CCR6: | 趋化因子受体6 |
| ROS: | 活性氧 |
| CKD: | 慢性肾脏疾病 |
| NF -κB: | 核factor-kappa B |
| 有限合伙人: | 脂多糖 |
| 迹象: | 终末期肾脏疾病 |
| Olfr78: | 嗅觉受体78 |
| DN: | 糖尿病肾病 |
| ECM: | 细胞外基质 |
| 光纤光栅: | 空腹血糖 |
| STZ: | 链脲霉素 |
| 拉: | 肾素-血管紧张素系统 |
| Angⅱ: | 血管紧张素ⅱ |
| IRI: | 缺血再灌注损伤 |
| 阿基: | 急性肾损伤 |
| IgAN: | IgA肾病 |
| mln: | 肠系膜淋巴结 |
| pp: | 派尔集合淋巴结补丁 |
| 董继玲女士: | 孤立淋巴滤泡 |
| TGF -β: | 转化生长因子-β |
| TLR4: | toll样受体4。 |
伦理批准
这篇文章不包含任何研究与人类参与者/动物由作者。
的利益冲突
所有的作者宣称他们没有利益冲突。
作者的贡献
Mingxuan Chi,蒯马,临江歌参与的概念研究。Mingxuan Chi和马蒯参与写作本文。Jing Wang Zhaolun叮,云龙Li Shaomi朱、鑫Liang Qinxiu张,气刘极度修订后的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。Mingxuan Chi和马蒯同样这项工作。
确认
推广项目的基金会支持的工作是四川卫生部门委员会(pjyy0731 19日),“杏格罗夫学者”的基础成都中医药大学(2019 yky10), Xinlin学者科学基金会成都中医药大学(ARQN2019007)和科技项目基金返回四川的学生(00809504)。