2型糖尿病骨质疏松的病理生理学和管理

文摘

患有2型糖尿病(T2DM)病人体内有骨质疏松骨折的风险增加而非糖尿病的受试者。这可能发生骨折的风险增加,尽管正常甚至增加骨密度(BMD)的值,并建议骨质量差导致骨骼脆弱的人口。这些概念解释为什么BMD的唯一评价不能被认为是一个适当的工具来评估个人的2型糖尿病患者骨折的风险。不幸的是,如今,无法可靠地评估骨质量的常规临床实践。另一方面,进一步了解T2DM-related骨质疏松的发病机理可能同意改善的检测患者骨折的风险和适当的治疗。的病理生理机制中的脆弱性骨折的风险增加2型糖尿病人口是复杂的。事实上,在2型糖尿病,骨骼健康由几个因素的负面影响,如炎性细胞因子、肌源性荷尔蒙,肠促胰岛素,硫化氢(H2S)生产和皮质醇分泌,外围的激活和敏感性。所有这些因素可能会改变骨形成和吸收,胶原蛋白的形成,和骨髓脂肪过多,最终导致骨强度降低。额外的因素,如低血糖和随之而来的增加倾向下降和直接作用于骨和矿物质代谢的某些抗糖尿病的药物可能导致骨折风险的增加在这个人口。文献综述的目的是总结的证据表明,面临潜在的病理生理机制在T2DM病人骨骼脆弱。

1。介绍

骨质疏松和2型糖尿病(T2DM)病人体内有慢性疾病与严重的发病率和死亡率增加有关。他们的流行,由于人口老龄化,是迅速增加,将成为全球流行病早期实施压倒性的负担医疗系统(1- - - - - -7]。

如今,骨骼脆弱被认为是二型糖尿病的并发症(1]。这些病人有一个高达三倍增加髋部骨折的风险(3- - - - - -5]。骨折的手腕和脚似乎也越来越频繁,而椎骨折的证据更有限的(2]。总之,可用数据表明椎骨折的风险更高,特别是图像测量椎骨折(6,7),建议在2型糖尿病的绝经后妇女的三分之一(8]。在2型糖尿病患者中,任何给定的骨折风险增加 - - - - - -分数对普通人群,所以尽管可能发生骨折正常甚至增加骨矿物质密度(BMD) (1,5,6),这表明骨质量的变化而不是BMD下降可能是主要的因素影响T2DM-related骨骼脆弱(9]。因此,评估BMD本身并不能代表一个可靠的工具来估计骨折风险9]。同样,骨折风险评估算法,如骨折风险评估工具,低估骨折风险在这些主题9- - - - - -11]。

几种病理生理机制涉及骨质量在2型糖尿病的恶化。从临床的角度来看,2型糖尿病,血糖控制,T2DM-related慢性并发症的存在(即。,视网膜病变、神经病变和macroangiopathy)预测脆弱性骨折。此外,一些2型糖尿病治疗对骨代谢有直接的负面作用。慢性高血糖和先进的糖化终产物(AGE)积累,胰岛素抵抗,改变骨髓脂肪过多,发病炎症因素,发布的内脏脂肪和氧化应激2,12)代表T2DM-induced骨骼脆弱性的主要机制。

目前,在这一领域的研究是致富的新证据。一些数据表明,减少硫化氢(H2S),具有基础性作用维持骨细胞增殖和分化,可能涉及T2DM-related骨质疏松的发病机制(13]。最后,从相似性cortisol-related骨质流失和T2DM-related骨骼脆弱,皮质醇分泌、敏感性,和外围激活(所谓的“皮质醇环境”)已经提出扮演一个角色在T2DM-related骨骼脆弱8,14,15]。

本文旨在探索的当前理解病理生理学机制T2DM-related骨头脆弱。

2。方法

根据棱镜指南,搜索PubMed和MEDLINE从1968年6月到2020年1月发布的识别文章骨代谢和2型糖尿病。特别是,我们认为文章集中在2型糖尿病和骨骼脆弱性之间的相互作用,如高血糖、胰岛素抵抗、年龄、骨髓脂肪过多,炎性细胞因子,硫化氢,皮质醇。研究分析了2型糖尿病影响骨形成和吸收,胶原蛋白的形成,骨骼肌和肠促胰岛素系统进行评估。只有英文出版物包括(图1)。

3所示。骨骼健康评估2型糖尿病

3.1。评估骨骼脆弱之外双x射线微测定仪)

在2型糖尿病,个人骨折通常发生在更高的骨密度水平比非糖尿病的受试者 - - - - - -分数水平往往高于骨质疏松性范围。因此,据估计,在2型糖尿病受试者,髋部骨折风险的增加,类似于控制,发生在0.4和0.6 SD男性和女性的骨密度水平更高,分别为(3,15- - - - - -17]。另一方面,2型糖尿病持续时间(即。,>10 years), insulin treatment, and the presence of the T2DM-related chronic complications are associated with fragility fractures regardless of BMD. These evidences justify the need of a spinal X-ray in patients with T2DM chronic complications or poorly controlled disease, in addition to the already fractured ones. Indeed, up to a third of postmenopausal T2DM women investigated by a lateral spine radiograph showed asymptomatic morphometric vertebral fractures [8)代表一个主要危险因素更多后续骨折(18]。

再次,考虑到BMD在2型糖尿病人群的可靠性不足,其他成像技术研究了在过去的年19]。不同的回顾和横断面的研究显示,骨小梁得分(TBS),结构指数基于评估腰椎DXA对图像像素灰度值的变化,提供了一个间接索引的骨骼结构,往往会减少2型糖尿病(19),它可能预测骨折风险比BMD (15,19- - - - - -21]。

在一些群T2DM病人,髋关节结构分析(HSA)代表一个额外的工具,可以应用于测定仪为了获得骨几何信息和间接评估骨骼抗轴向压缩力(22]显示较弱的几何形状(如窄颈宽度)和破坏骨骼的估计负载响应(例如,屈曲比率较低)22]。然而,HSA的添加剂作用骨折2型糖尿病的预测还有待建立。

虽然跟骨定量超声(屈原)设备和簇拥下广泛使用和低成本的技术,因此可能非常有用的筛选等大型人群糖尿病的,有限的信息已经发布关于他们使用在2型糖尿病。可用数据表明,瞿参数可能是有用的(23),但数据有关他们的预测作用不同的患者和没有脆弱性骨折是相互矛盾的23,24]。此外,减少瞿参数之间的相关性和血糖控制不佳或周围神经功能障碍也描述(24]。

最近,外围定量ct (QCT)和高分辨率的外围QCT胫骨远端半径和曾获得三维评估骨大小、体积骨密度和骨宏观和微体系结构(例如,皮质孔隙度和小梁连接)。此外,QCT图像也可以用于评估骨的力学性能的有限元分析(FEA) [19]。然而,使用这些技术的研究结果相当一致。尽管不是全部,几项研究表明,在2型糖尿病女性,小梁的指数微体系结构保存但皮质孔隙度增加,这是专门与赤字相关的生物力学特性,尤其是在那些与脆弱性骨折(糖尿病女性25- - - - - -28]。数据在2型糖尿病男性更为稀缺,但可用的显示,皮质骨的赤字影响两性,至少在老年2型糖尿病患者(29日]。

使用磁共振成像评估骨小梁和皮质骨参数在外围和中轴骨可以帮助识别患者骨折风险更高25]。值得注意的是,核磁共振光谱学的椎体就是一个改变骨髓脂肪(BMF)组成(骨髓脂肪的不饱和度较低)在2型糖尿病的绝经后妇女脆弱性骨折(21]。这种方法可能代表一个有前途的工具,骨折风险评估在未来,鉴于BMF在骨骼健康的负面作用,后来描述(18,25,26]。

最后,一个新兴的侵入性技术直接测量皮质骨的力学特性microindentation体内,由插入特定的调查在前胫骨皮质骨表面诱导显微骨折。比率的影响microindentation,称为骨材料强度指数(BMSi)可以派生断裂阻力指数,已被用于骨属性的评估2型糖尿病。绝经后2型糖尿病女性显示显著降低BMSi相比,控制,调整后的BMI和尽管类似的BMD。此外,BMSi值被发现与血糖控制和疾病持续时间负相关(19),从而确认,使用直接体内,破坏骨质量在2型糖尿病和长期高血糖的潜在不利影响。

目前,旁边的其他可用技术DXA对椎形态测量学,尽管他们的潜在作用的调查机制T2DM-related骨骼脆弱,需要进行前瞻性研究和他们的稀缺的可用性、高成本、microindentation和入侵过程的本质不同意在临床实践中常规使用。

除了迹象在非糖尿病的患者中,脊柱x光照片证明可能无症状的椎骨折应在2型糖尿病患者进行临床与T2DM-related脆弱性骨折和/或慢性并发症,胰岛素的使用,二型糖尿病和/或长时间(即。,10年以上)。

3.2。骨代谢

在2型糖尿病患者,histomorphometric研究显示减少类骨质的成骨细胞数量和金额(30.)和骨形成率低(31日]。有趣的是,这减少骨形成和矿化多孔的表面被发现,皮层,endocortical患者2型糖尿病但不是表面的1型糖尿病患者(32]。然而,一些其他的数据表明,除了减少骨重塑的激活频率单位,在一些患者中,增加骨矿化可能存在。然而,在2型糖尿病,非酶的胶原蛋白交联pentosidine被发现增加,与糖化血红蛋白(HbA1c)水平直接相关(33]。总的来说,这些数据显示低骨营业额在2型糖尿病。有趣的是,pentosidine水平提出了骨骼脆弱标记在2型糖尿病(34,35]。

按照这些数据,甚至临床研究显示骨代谢生化减少2型糖尿病。特别是,两骨并列,所反映的骨钙素水平,和骨吸收,所评估的I型胶原蛋白(CTX) c端端肽的水平,是降低和负相关的代谢控制(36- - - - - -38]。与骨代谢生化减少2型糖尿病,骨附着和吸收的其他标记,如胶原1型伴前肽的氨基端端肽I型胶原蛋白,分别是减少二型糖尿病患者比非糖尿病患者控制(39]。在方差,碱性磷酸酶总活动被发现在2型糖尿病患者比非糖尿病患者增加。尽管histomorphometrical和生化数据指向骨质疏松骨营业额很低,一些数据似乎自相矛盾37]。然而,它必须考虑不同的研究往往不容易比较,由于疾病持续时间的差异,glycometabolic控制,存在慢性并发症,年龄,种族,和其他几个研究参与者之间的区别。重要的是,尽管减少骨代谢的潜在作用在T2DM病人减少微裂纹修复,因此,增加骨折风险的脆弱性,我们仍然不知道骨代谢标志物是否可以用来预测T2DM病人的骨折。

即使是低水平的甲状旁腺激素的作用(甲状旁腺素)一直在猜测T2DM-related骨骼脆弱(40]。事实上,一些数据显示一个微妙的hypoparathyroidism可能导致较低的糖尿病患者骨代谢。按照这种观点,甲状旁腺素水平被发现与CTX直接相关,tartrate-resistant酸性磷酸酶5 b,和骨钙素水平(40]。有趣的是,一种慢性低镁症被假设在2型糖尿病(甲状旁腺素分泌受损41),肾钙泄漏引起的糖尿可以确定负钙平衡,改善后似乎正常化glycometabolic控制(42]。

总结,在作者看来,骨代谢标志物的使用和/或甲状旁腺素水平测定是不被认为是强制性的绝大多数的2型糖尿病患者。CTX和甲状旁腺素水平的确定应该保留在可疑情况下(例如,如果一个额外的继发性骨质疏松症的原因是怀疑),具体问题具体分析。

4所示。因素导致骨骼脆弱2型糖尿病

4.1。疾病持续时间、胰岛素、Glycometabolic控制和并发症

很难辨别疾病的独立影响持续时间、代谢控制和2型糖尿病并发症的出现是由于强大的存在之间的联系的这些方面进行的条件。然而,不同的研究发现,2型糖尿病持续时间超过10年显著增加了脆弱性骨折风险,无论糖尿病控制(43- - - - - -46]。一般来说,2型糖尿病持续时间似乎影响骨代谢,即使它重要的是要记住,2型糖尿病可能经常保持多年来确诊。除了2型糖尿病,血糖控制不佳(如,糖化血红蛋白 %)已被证明是与骨折风险增加有关47,48]。一个大(即。,enrolling more than 4 thousand individuals) long-term prospective (i.e., about 12 years mean follow-up) study showed that the fracture risk is similar between nondiabetic subjects and adequately controlled T2DM patients [49),骨折风险增加1.6倍与控制不足2型糖尿病受试者。这2型糖尿病控制和脆弱性骨折风险之间的关系是没有证实在另一项研究中,,然而,糖化血红蛋白的平均水平仅略升高(~ 7.5%)50]。尽管有这些证据,重要的是要记住,一个糖化血红蛋白值的预测价值的确定骨折风险是有问题的。

2型糖尿病并发症是否能代表骨骼脆弱的独立危险因素仍然是一个有争议的问题。在一个大的病例对照研究中,2型糖尿病本身及其并发症的风险大大增加整体骨折(43,51,52),没有明确的独立贡献每个单因素的证据。有趣的是,神经病变和胰岛素的使用可能会影响下跌的风险(53- - - - - -55),这是至关重要的在这些患者中,与骨折的风险增加,住院和死亡(56]。事实上,正如与非糖尿病的受试者相比,下降的风险超过一年一次是增加在老年妇女与2型糖尿病的胰岛素使用胰岛素和更高的用户(54]。Sarcopenia,与年龄相关的骨骼肌质量下降,质量和功能,可能代表一个额外因素下降,增加骨折(57),它是与2型糖尿病有关。事实上,在2型糖尿病患者,肌肉力量和函数都是减少与非糖尿病患者相比,受试者(58,59]。此外,T2DM病人可以出现神经肌肉功能障碍,这可能有利于瀑布无论sarcopenia [60]。然而,sarcopenia之间联系的证据,下跌的风险,和骨骼脆弱在2型糖尿病人群仍然有限。

最后,一些研究发现微血管疾病和骨微观结构之间的关联以及骨折的风险。这种联系可能被解释为一个改变血管供应骨架,尤其是皮质骨,可能造成在影响骨形成2]。

总而言之,在我们看来,伟大的关注应保留2型糖尿病患者,有长期的疾病和/或慢性并发症和/或胰岛素治疗。

4.2。口服抗糖尿病的药物

口服抗糖尿病的药物对骨的影响总结表1。在可能的机制导致的骨折风险增加2型糖尿病,抗糖尿病的药物的使用直接影响骨细胞或间接影响骨代谢必须考虑。

二甲双胍,全球公认的一线药物治疗2型糖尿病(61年],发挥其效果减少肝脏葡萄糖生产,提高胰岛素敏感性,抑制脂肪酸合成和促进他们的氧化62年]。在大多数动物研究,二甲双胍似乎提高骨密度和强度(2,63年),通过阻止先进的糖化最终产品(年龄)积累,诱导成骨细胞的细胞的变化。此外,二甲双胍已建议抑制活性氧簇(ROS)的形成和细胞凋亡在成骨细胞的文化中暴露于高葡萄糖浓度(63年]。不幸的是,一个积极的影响的证据的二甲双胍政府在2型糖尿病患者并不令人印象深刻,有些冲突。然而,总体二甲双胍是有积极的或中性的报道在T2DM病人中对骨折风险的影响(46,64年- - - - - -66年]。

磺酰脲类药物的作用(胰岛素促分泌素,阻止ATP-regulated K +通道,提高从胰腺释放胰岛素β肽)对骨代谢研究只有在一些研究[61年]。可用数据证据的潜在刺激对成骨细胞增殖和分化的影响和对高血糖对成骨细胞保护作用[2,63年]。然而,一些研究报道跌倒和骨折的风险增加,可能是由于增加低血糖的风险与这些药物的使用(64年,67年),而其他研究报告对骨折风险中性或积极影响(46,65年- - - - - -69年]。

吡格列酮和罗格列酮,被称为thiazolidinediones噻唑烷二酮类),激活过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ),减少胰岛素抵抗的程度和改善β对改变葡萄糖水平细胞反应。尽管服用tzd的有益作用在血糖控制,他们长期使用与负面影响骨代谢有关。有趣的是,在骨髓基质干细胞(BMSC), PPARγ激活增加脂肪形成和减少osteoblastogenesis [70年- - - - - -72年]。在保持,骨形成减少,使用噻唑烷二酮类药物增加osteoclastogenesis,促进骨细胞凋亡(2,63年]。多项临床研究表明,服用tzd的病人使用,骨形成指标降低,骨吸收标记增加和BMD下降(2,63年]。此外,随机对照试验和前瞻性研究显示外围TZD-treated患者骨折风险增加,尤其在女性绝经后2型糖尿病(72年- - - - - -76年]。此外,BMD损失在服用TZD似乎不可逆的治疗后停药(77年]。

肠抑胃肽(GIP)和glucagon-like肽1 (GLP-1) gut-derived刺激胰岛素的激素,抑制胰高血糖素分泌,抑制胃排空,减少食欲和食物摄入量(所谓的“肠促胰岛素效应”)。患者2型糖尿病有减少肠促胰岛素的影响(78年]。恢复肠促胰岛素作用的治疗方法包括degradation-resistant GLP-1受体受体激动剂(GLP-1模仿)和抑制剂dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)活动79年]。glp - 1在人类和GIP受体存在的成骨细胞的细胞在诱导分化的不同阶段,许多作者调查这些gut-derived激素对骨代谢的影响80年]。此外,glp - 1在BMSC甚至受体表达和不成熟的成骨细胞(81年]。一些证据表明GLP-1刺激间充质干细胞的增殖和抑制其分化成脂肪细胞(82年]。体内研究表明GLP-1的成骨的效果似乎是介导的抑制sclerostin基因的表达(83年和WNT通路的81年]。啮齿动物的一项研究显示,高剂量的exendin-4 (GLP-1模仿),增加骨强度越高,骨形成84年]。

从临床的角度来看,一些荟萃分析或事后的分析以人群为基础的研究已经进行肠促胰岛素使用之间的关系和骨骼脆弱在2型糖尿病和显示冲突的结果。最近的一项荟萃分析的16相关GLP-1受体受体激动剂的对骨折风险的影响表明,在GLP-1模仿,而exenatide使用与骨折风险增加有关对其他抗糖尿病的药物,liraglutide使用与骨折的风险显著降低(85年]。然而,其他研究报告没有显著影响GLP-1受体激动剂骨折风险和弹道导弹防御86年,87年]。也为DPP-4抑制剂,可用数据是相互矛盾的。体外研究显示一个中立对成骨细胞分化的影响。然而,在动物模型中,这些药物被发现增加骨小梁和皮质骨体积,由于抑制骨吸收的2,63年]。研究在人类而言,尽管两个临床研究显示积极影响骨折患者预防DPP-4抑制剂(88年,89年),最近的一项荟萃分析中性报道这些代理的作用[90年]。总体来说,应该强调,这些研究都是专门设计用于评估DPP-4抑制剂的影响或肠降血糖素在预防骨折,骨折和信息获得只有通过分析安全性。这就解释了小裂缝多出现在这些研究。

一个新类的血通络降糖药物是由sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2)抑制剂。这些药物抑制SGLT2近曲小管防止重吸收的葡萄糖和诱导其在尿液的排泄。重要的是,即使是管状磷酸盐重吸收增加了使用这些代理。临床前和临床数据表明,可用SGLT2抑制剂可能会影响骨骼健康,但骨折风险是有争议的数据2]。事实上,两个相关的汇总分析报告中性SGLT-2抑制剂对断裂的影响(91年- - - - - -93年),而其他研究发现骨折发生率增加,使用canagliflozin更加突出,骨折发生后已经12周的药物开始随着时间的推移和增加(94年- - - - - -96年]。目前,尚不清楚是否骨SGLT-2抑制剂机理或compound-specific的负面影响。

即使没有具体研究口服抗糖尿病的药物和骨折风险是可用的,在我们看来,在骨骼健康应特别注意患者在服用tzd和/或canagliflozin。

4.3。胰岛素

胰岛素对骨的影响上的可用数据表进行了总结1。在存在与口服抗糖尿病的药物治疗失败,代表了选择性治疗2型糖尿病患者胰岛素治疗。在临床前研究中,胰岛素似乎发挥重要作用在骨代谢与胰岛素生长因子受体的存在(IGFRs)表面上的破骨细胞和成骨细胞。在活的有机体内和在体外研究证实胰岛素施加一个骨合成代谢影响97年]。小鼠胰岛素信号改变,由于缺乏IGFRs,骨代谢和降低低BMD (98年]。另一方面,胰岛素注射能够诱导骨形成,抑制骨吸收,导致成年小鼠骨密度改善(99年]。

在方差,在大多数临床研究,胰岛素治疗的积极影响骨代谢标记和BMD (One hundred.并不明显。相反,它的使用一直与骨折的风险更高(特别是nonvertebral) [43,46,64年,101年]。在最近的一项研究群体的2型糖尿病患者中,胰岛素治疗,显然是与骨折风险增加1.6倍的尊重与二甲双胍单药治疗(102年]。然而,最近的数据显示,长效胰岛素的使用,更容易诱发低血糖,降低骨折风险相比其他胰岛素103年),这表明,至少在某种程度上,与胰岛素使用相关的更高的骨折风险可能取决于hypoglycemia-related下跌的风险更高。总的来说,应该是T2DM病人通常认为来疾病持续时间更长和更多的并发症本身影响骨折风险,无论使用胰岛素。

最终,重要的是要注意,虽然相对胰岛素缺乏后期的2型糖尿病发生,在这种情况下是胰岛素抵抗的主要缺陷。我们仍然不知道胰岛素抵抗影响骨和骨骼是否加载可能损害由于肌肉力量,减少葡萄糖的吸收降低了肌肉。

正如前面提到的,在作者看来,胰岛素治疗必须考虑脆弱性骨折的危险因素在2型糖尿病患者。

4.4。葡萄糖毒性

正如上面,许多证据指向骨代谢生化减少2型糖尿病,与之间的负相关glycometabolic控制和骨附着和吸收标记。高血糖产生的影响初以来osteoblastogenesis步骤的分化,最终导致低骨代谢。高血糖水平可能降低MSC可行性和clonogenicity104年]。一些体外研究显示,在出现高血糖,BMSC的差别一个对这些增殖,成骨细胞的基因表达,碱性磷酸酶(ALP)活性(105年)和骨矿化率BMSC隔绝链脲霉素(STZ)——诱导糖尿病大鼠(105年]。此外,BMSC表现出慢性高葡萄糖增强脂肪形成的而不是成骨的途径,由于PPARγ激活和增强表达的细胞周期素D3 (106年)和减少Runt-related转录因子2 (RUNX2) (107年),高山108年),并在成骨细胞骨钙素的表达。在保持,在动物模型的研究证实降低矿化和减少骨小梁体积在2型糖尿病,可能由于减少RUNX2基因表达减少骨钙素,osteoprotegerin,骨形成protein-2表达式,和高山109年- - - - - -113年)(图2)。

最近,一些证据表明,即使是骨细胞,最丰富的骨细胞类型编排骨重塑,高血糖。事实上,在2型糖尿病,sclerostin Dickkopf-related蛋白1 (Dkk1),两个主要的贡献者通过Wnt信号抑制骨形成,增加,β连环蛋白减少(109年]。增加血清sclerostin一直在T2DM病人中观察到的114年并已被证明与椎骨折(115年]。此外,在2型糖尿病患者,通常PTH-induced转录抑制sclerostin生产。在保持,sclerostin抗体治疗改善骨密度和强度在2型糖尿病动物模型。

总的来说,这些细胞和动物模型表明,在2型糖尿病,优惠BMSC对脂肪细胞的分化,而不是成骨细胞谱系。有趣的是,即使临床数据符合这一理论。事实上,最近的研究表明,2型糖尿病,逆协会之间存在骨髓脂肪组织(垫)和血糖控制2型糖尿病血糖控制较差的女性垫水平明显高于那些有足够的血糖控制(116年,117年]。垫的功能意义及其对骨质量的影响仍有待澄清,以及垫之间的关系和其他脂肪仓库(即。、内脏和皮下脂肪存储)和可能的内分泌因素。有趣的是,另一个可能的机制,可能阐明脂肪形成的流行osteoblastogenesis PI3K / Akt途径,激活的活性氧(ROS)生产,反过来,与高血糖(图相关联2)。

我们知道年龄水平增加2型糖尿病由于长期高血糖和氧化应激。年龄受体的激活,表达来自人体的骨细胞,增强炎性细胞因子生产和ROS生产,引发炎症和骨吸收的恶性循环(118年]。此外,年龄可以减少RUNX2的表达,骨钙素,osterix [119年),这是众所周知的成骨细胞分化的重要因素。此外,一方面,年龄抑制内质网功能,对于成骨细胞分化和活动(120年),另一方面,他们增加成骨细胞凋亡的死亡(119年]。所有这些机制诱导矿化(减少31日,121年)和骨质量的障碍。最后,高血糖osteoclastogenesis也可能起到负面作用,诱导一个受损的骨吸收。高血糖可以在破骨细胞特别是损害胚胎干细胞分化,通常由生理血糖水平。符合这一点,STZ-induced糖尿病小鼠出现受损的骨吸收,由于减少了水平的树突特异性跨膜蛋白参与破骨细胞分化[122年,123年]。然而,其他证据显示高骨吸收和破骨细胞活动(111年,113年)可能妥协的矿化(124年)(图2)。

高血糖对其负面影响骨骼健康也作用于细胞外基质。众所周知,骨的弹性、韧性和强度依赖于邻胶原蛋白分子之间交叉连接的类型,而骨基质的矿物组成部分提供刚度。事实上,虽然酶交叉连接是至关重要的维持骨骼强度,内非酶的年龄使交联胶原纤维的形成负面影响骨骼强度(125年]。低周转率胶原蛋白的积累会导致一个巨大的数量的改变1型胶原蛋白,可能诱发骨小梁和皮质水平,生物力学变化(126年]。此外,在体外和体内动物和人类的研究都表明,骨小梁容易的累积非酶的糖化,增加其断裂倾向和减少弯曲应变和能量(图2)。

在动物模型中,pentosidine水平和pentosidine /总酶交联比消极与能量吸收等一些机械骨骼特性,刚度、最大负载和弹性模块(127年]。等离子体和/或尿pentosidine已调查作为一个潜在的临床骨损伤的2型糖尿病的标志。日本在2型糖尿病人群,pentosidine水平显著高于在绝经后妇女发现椎骨折(34)比在nonfractured,不管血糖控制,BMD,其他骨质疏松症的危险因素,和肾功能,所有因素影响pentosidine水平。

尽管这些观测结果表明,胶原蛋白形成交叉连接和年龄的障碍可能解释减少骨质量的2型糖尿病,需要更大、更健壮的研究来证实这一假设,并允许pentosidine用作标记的裂缝预测T2DM病人。

4.5。胰岛素生长因子1 (IGF1),炎性细胞因子,棕色/米色脂肪,而发病

在2型糖尿病,骨质疏松是想象与监管的改变胰岛素生长因子(igf)。几个在活的有机体内研究表明,高浓度的年龄的刺激对成骨细胞IGF1行动,可能通过成骨细胞抵抗IGF1行动128年,129年]。绝经后妇女与2型糖尿病的影响,IGF1被发现是负相关的存在和脊椎骨折,无论2型糖尿病控制、年龄、脊柱骨密度、肾功能和胰岛素分泌130年)(图2)。

总的来说,2型糖尿病通常被描述为一种加速老化的状态。炎性细胞因子已被卷入的2型糖尿病发展以及微,macrovascular并发症。炎性细胞因子似乎有一个角色在T2DM-related骨病。事实上,osteoclastogenesis可以激活细胞因子水平升高,同时可以抑制成骨细胞分化[131年,132年]。重要的是,肥胖2型糖尿病受试者展示的水平明显高于白细胞介素- 6和肿瘤坏死factor-alfa,在组织层面上,可能诱导活性氧的生产,因此影响成骨细胞的分化和生存,破骨细胞,骨细胞(133年)(图2)。

褐色脂肪组织,通常是thermogenically活跃,可以减少在2型糖尿病和肥胖134年]。胰岛素样生长因子结合protein-2 Wnt10b,由褐色脂肪组织分泌的因素,有一个合成代谢影响骨代谢,增加成骨细胞活动(135年]。此外,TGF的失活β-SMAD3-myostatin信号(136年促进脂肪细胞的褐变。这些最新数据鼓励TGF的小说类的发展β肌肉生长抑制素拮抗剂可以用于治疗肥胖和T2DM-related骨病(图2)。

血清adipokine水平失调也可能与T2DM-related低骨代谢。事实上,T2DM病人出现低脂联素水平,adipokine专门由脂肪组织(137年]。在体外,脂联素似乎有抑制作用在破骨细胞和成骨细胞合成代谢影响138年]。然而,该研究旨在调查脂联素和BMD给了相互矛盾的结果之间的联系,一些数据显示成反比关系139年,140年),而其他人则显示出积极的脂联素和BMD在远端半径之间的关系141年]。此外,T2DM病人出现低水平的瘦素,另一个adipokine由白色脂肪组织以及成骨细胞和骨髓脂肪细胞。日本的一项研究显示瘦素之间显著负相关,在2型糖尿病受试者骨吸收。此外,这些作者显示远端半径BMD与瘦素水平有关,但这种联系并不是给脊椎和髋部BMD (141年]。这些结果表明,发病可能施加一个微分影响皮质与骨小梁(142年]。

需要进一步的研究来证实如果adipokine水平可能与骨相关疾病如果他们决心在2型糖尿病临床实践(图中可能是有用的2)。

4.6。肥胖、2型糖尿病和骨质脆弱:“循环健康”的概念在身体能量控制

人类健康可以被视为一个系统的连通器,尤其是当异常管理能量平衡的存在。“循环健康”的概念,建议一个跨学科的方法来识别和治疗慢性疾病的多因子的决定因素。适应能力和适应不同的环境条件已使人类生存。在饥荒时期或饥饿,出现下列条件:(一)基础代谢率下降,瘦素生产、肌肉、脂类分解和(b)增加皮质醇分泌和脂肪生成。相反当丰富的食物。目前,在工业化国家,很少在饮食和新陈代谢发生,激进的波动,因此,不利健康状况如肥胖和糖尿病的发展。在过去的20年里,它已经表明,人类骨骼可能也发挥了重要作用在能量代谢通过“本地”荷尔蒙的连接,如发病,主要由脂肪组织释放,但不仅限于,胰岛素/胰岛素样生长因子1 (IGF1)和骨钙素/ undercarboxylated骨钙蛋白通路(143年,144年),连同器官参与代谢控制。这样的分子途径可能是基本维持体内平衡的能量控制和协调这两个“燃料”在人体摄入和能量消耗,有可能在一个更复杂的网络中,中枢神经系统神经元和外围能源中心、传感和调节能源需求,合作。共同起源细胞成骨细胞、细胞和脂肪细胞是不足为奇的假设骨架在能量代谢的作用或可能遭受骨骼肌和脂肪细胞疾病,即使潜在的分子机制还有待了解。糖尿病动物模型和人类体内研究表明严格的全身代谢之间的相互作用和骨骼健康。众所周知,肥胖和2型糖尿病骨折风险的产生负面影响,但肥胖的知识可能的交互,通络,骨折仍然需要阐明。一些研究表明,脂肪tissue-released激素的改变,如发病,可能对骨细胞产生有害影响。特别是,脂联素的体外研究显示,由脂肪组织,可以发挥对成骨细胞合成代谢影响或抑制破骨细胞的影响(138年,低水平的患者脂联素在2型糖尿病(137年]。然而,冲突的结果有关的临床证据脂联素与BMD存在之间的联系(139年- - - - - -141年]。受损的瘦素生产,由白色脂肪组织,骨髓脂肪细胞,成骨细胞,观察到糖尿病患者,其血清水平之间显著负相关,骨吸收标记尿NTX日本主题,据报道在2型糖尿病人血清的瘦素水平之间呈显著正相关 - - - - - -分数在远端半径但在腰椎和股骨颈的水平,好像一个微分影响松质与皮质骨的存在(141年,142年]。一个fracture-related肥胖的发病率似乎高于nonobese女性(145年]。高脂肪仓库负面作用于骨,内脏脂肪展览proresorptive效应而产生的细胞因子增加与减少,肌内脂肪堆积的同事少有效的骨骼肌功能,驱动加载效应的衰减和摔倒的风险的增加通常也观察到在2型糖尿病(146年]。代谢综合征,一群cooccurring条件高度增加心血管疾病的风险,2型糖尿病,在腰部多余的脂肪,胆固醇或甘油三酯水平异常,和dysmobility综合症,集群共存的疾病如骨质疏松症,sarcopenia,肥胖,最终增加跌倒和骨折的风险影响的学科(147年),可能在obese-T2DM共存的病人。然而,共同在这两种症状,由更高的个体脆弱性和损害身体的能量平衡,作为一代或其耗散/转换,可以假设。这些代谢途径的重要性突显出常见的代谢性疾病,如骨质疏松症、糖尿病和肥胖引起的遗传或环境干扰内分泌控制机制。共存肥胖症和糖尿病的影响决定了医疗成本上升和残疾,而不是一个糟糕的健康状况。

在一个圆形的健康模型,常见的多任务diagnostic-clinical-therapeutic管理这些病人是推荐的148年,149年]。

4.7。皮质醇分泌,外围激活和敏感性

低与降低成骨细胞的骨代谢功能的典型T2DM-related骨损伤也是激素性骨质疏松症的一个特征。有趣的是,在2型糖尿病患者皮质醇分泌和/或已经提出灵敏度影响糖尿病疾病。事实上,在2型糖尿病患者,增加(尽管仍在正常范围内)皮质醇分泌存在,尤其是在那些糖尿病并发症的影响(13)和不同的糖皮质激素受体(GR)已发现基因多态性可能影响疾病控制(150年]。有趣的是,皮质醇分泌和敏感(如由N3S3S敏化GR基因的变体)已经提出与绝经后2型糖尿病患者无症状的椎体骨折的存在(8,14]。这些临床数据,显示一个潜在作用的皮质醇分泌的程度和敏感T2DM-related骨骨质疏松,符合体外数据显示,最近的转变osteoblastogenesis之间的平衡和脂肪形成的MSC可以调解GR基因变异(151年]。此外,即使可的松的互变现象的程度在外围组织皮质醇水平(包括骨),由于11的活动βhydroxysteroidodehydrogenase 1型(11 hsd1),可能会影响骨在2型糖尿病。事实上,选择性抑制11 hsd1,已被认为是人类潜在的治疗2型糖尿病(152年),还演示了改进diabesity和成骨细胞分化在小鼠模型153年]。最后,在2型糖尿病,皮质醇之间的恶性循环可以推测“环境”,骨骼,和glycometabolic控制。事实上,低皮质醇分泌增加引起的骨代谢,激活外围,灵敏度可以减少undercarboxylated骨钙素水平的贡献(154年),这反过来可能会恶化glycometabolic控制,最终导致延续低骨营业额(图3)。

这些数据可能有重要的临床应用。事实上,如果骨损伤T2D相关,至少部分,皮质醇分泌和/或敏感程度,11 hsd1抑制剂的治疗可以改善glycometabolic控制和减少骨折风险在同一时间。

然而,目前的临床实用性皮质醇的“环境”评估特色化T2DM病人骨折的风险仍有待确定。

4.8。硫化氢

硫化氢(H₂S)是一种新的气体信号分子充当关键信使在许多生理和病理条件。从内部,H₂S是细胞内产生的含硫的氨基酸的分解代谢的途径,也被称为transsulfuration通路,通过两种酶胱硫醚beta-synthase(哥伦比亚广播公司)和胱硫醚gamma-lyase (CSE) [155年]。生理上,H₂年代自由通过细胞膜扩散和释放的循环,它可以出现在形式的自由₂年代或硫烷硫。减少一氧化氮(NO)的生物利用度和缺乏H₂年代被认为是参与两个2型糖尿病的病理生理学155年)和骨质疏松症(156年]。胱硫醚beta-synthase十分表示在几个组织,特别是在BMSC,分泌胰腺β肽,几项研究显示,一个角色的H₂年代在抑制胰岛素分泌由ATP-sensitive K +通道和pro -或凋亡的影响β肽(157年)和骨骼肌。大多数研究表明,糖尿病的动物模型和2型糖尿病患者中,H₂年代的血液水平下降。

在BMSC, H₂年代有一个基础性作用对维持细胞增殖和分化158年]。事实上,H₂年代缺乏BMSC变弱骨生成和扩散。符合这一点,CBS-deficient小鼠血清和细胞内水平下降了H₂年代和严重的骨质疏松性表型(158年,159年]。H₂年代政府CBS缺乏小鼠可以恢复正常的骨内稳态的158年]。该机制之一是Hcy的增加导致BMMSCs的氧化损伤和功能障碍。此外,一些研究表明,骨质疏松症来自雌激素缺乏是关联到一个有缺陷的H2S生物合成(160年)和硫化氢供体防止骨质疏松的治疗引起的刺激骨形成的激活Wnt信号级联Wnt配体的增加产量。

硫化氢调控胰岛素敏感性、糖质新生和肝糖分解,抑制葡萄糖利用率和糖原存储。似乎也调节脂肪组织脂解作用,adipokine生产,和炎症过程重要的地方和系统性胰岛素敏感性(161年)(图2)。

最近,一项研究表明,在糖尿病大鼠模型,减少了哥伦比亚广播公司(CBS)的表达和其他酶参与骨骼肌硫化氢产量和建议可能sarcopenia和H2S缺陷之间的关系。的确,在这个动物模型,用硫化氢供体治疗显示导致肌肉质量的改善和功能(图3)。

如今,虽然是一个非常有前途的研究领域,H2S中不能被认为是药物可能在未来的未来。

5。结论

如今,减少骨质量和增加骨折风险应考虑可能出现的并发症的2型糖尿病。在2型糖尿病人,骨折的风险增加了对于一个给定的骨密度和骨代谢标记在这些患者相对较低。这些特性解释困难识别患者骨折风险较高时,由于医生不能依靠BMD测量和/或骨营业额评估。

尽管当前的限制,增加知识关于T2DM-related骨损伤的病理生理学给了我们一些信息关于2型糖尿病个体可能对骨骼脆弱性风险更高。实际上,2型糖尿病患者(≥10年)疾病持续时间长,使用胰岛素,可怜glycometabolic控制,和糖尿病并发症是倾向于骨折,在这些科目,旁边的BMD测定,寻找椎骨折的形态学为宜。因此,在作者看来,脊椎和股骨BMD测定DXA对脊椎和股骨BMD评估应该在2型糖尿病患者的临床脆弱性骨折和/或图像测量椎骨折和/或长2型糖尿病持续时间(即。> 10年)和/或胰岛素使用和/或T2DM-related慢性并发症(s)。

在未来,评估ROS和年龄水平和皮质醇分泌的程度,外围激活,灵敏度可以增加我们的能力在预测单一T2D病人的骨折风险。此外,更好的理解机制导致2型糖尿病,骨质脆弱如骨髓脂肪,adipokine生产,皮质醇环境可能同意开发的药物能够降低骨折风险在2型糖尿病和个别化的抗糖尿病的药物更容易损害骨骼组织。在这方面,激素性骨质疏松症的骨损伤临床相似性和T2D-related骨头参与似乎找到一些生物确认。事实上,最近的数据显示,在老鼠,地塞米松降低血清H2S和两个关键H2S-generating酶在骨髓和H2S治疗明显松了一口气地塞米松在骨形成的抑制作用162年]。因此,可以假设中的H2S水平降低2型糖尿病可能依赖于增加皮质醇水平至少在一些糖尿病患者。

一般来说,可想而知,骨质疏松的机制是不同的患者2型糖尿病。因此,骨质疏松的主要原因的识别单个病人可能同意个性化选择的诊断方法和治疗2型糖尿病患者骨折的风险。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者的贡献同样文献审查和起草的手稿。所有作者同意最后版本的手稿。

确认

这项工作已经部分由以下授予Iacopo Chiodini:史Auxologico犬(格兰特PRECOR研究2019 _01_29_06)和卫生部rf - 2016 02362238。

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