乙醇寻求行为的κ阿片激动剂诱导恢复原状的，也不-BNI拮抗作用

抽象

最近的研究表明，强啡肽（DYN）/κ阿片受体（KOR）系统可在酒精的行为影响的关键调解人。本研究的目的是研究KOR拮抗剂norbinaltorphimine（NOR-BNI）的衰减复发寻求由于在与KOR选择性一致的时间点灌注KOR激动剂U50,488的注射能力为乙醇。雄性Wistar大鼠训练自我施用10％乙醇溶液中，然后作出答复被扑灭。Following extinction, rats were injected with U50,488 (0.1–10 mg/kg, i.p.) or saline and were tested for the reinstatement of ethanol seeking. Next, the ability of the nonselective opioid receptor antagonist naltrexone (0 or 3.0 mg/kg, s.c.) and nor-BNI (0 or 20.0 mg/kg, i.p.) to block U50,488-induced reinstatement was examined. Priming injections U50,488 reinstated responding on the previously ethanol-associated lever. Pretreatment with naltrexone reduced the reinstatement of ethanol-seeking behavior. nor-BNI also attenuated KOR agonist-induced reinstatement, but to a lesser extent than naltrexone, when injected 24 hours prior to injections of U50,488, a time point that is consistent with KOR selectivity. While these results suggest that activation of KORs is a key mechanism in the regulation of ethanol-seeking behavior, U50,488-induced reinstatement may not be fully selective for KORs.

1.简介

复发以下禁欲时期的高利率通常由许多酗酒经历，有助于酗酒的长期管理的挑战。复发关联的基础神经药理学机制，但是，还没有完全理解。最近的研究表明，强啡肽（DYN）/κ阿片受体（KOR）系统可在酒精的行为影响和其他药物滥用[关键调解人1]，包括复发。

以前的工作已经表明，KOR拮抗剂块应激诱导可卡因寻求的复原和尼古丁寻求在大鼠[2，3]。选择性KOR拮抗剂norbinaltorphimine（NOR-BNI）也由药理应激育亨宾反转海洛因求的复原[4]。此外，通过在经由促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），并通常与应激相关的去甲肾上腺素能的机制松鼠猴KOR激动剂恢复了可卡因寻求行为KORS的活化五]。总之，这些结果表明，科尔斯可能禁欲的压力有关的效果打了显著的作用。

KORs也可能会规范寻求乙醇行为的恢复。例如，在测试前2小时服用KOR拮抗剂JDTic可减少cul诱导的乙醇恢复[6，7]。也不-BNI也已显示减少乙醇大鼠寻求当给药2小时后，但不是24小时，治疗前与KOR激动剂U50,488 [8]。尽管这些数据表明，KOR拮抗剂减少乙醇寻求行为的恢复，这种效应出现的时间点时，这些拮抗剂不选择性结合Kors的发生。以前的工作已经表明，KOR拮抗剂可用于柯尔最具选择性的在给药后24小时和是非选择性的阿片样受体拮抗剂在更早的时候[9-11]。因为当注射后不超过24小时施用发现KOR拮抗剂的这些影响，目前还不清楚，如果这种效果是特别由于它们KORS的或者非选择性阿片受体拮抗作用的封锁。本研究的目的是为了进一步检查机制，通过该灌注KOR激动剂U50,488起用乙醇求的注射。非选择性阿片受体机制将通过调查纳曲酮的能力进行探讨，与亩结合亲和力拮抗剂阿片受体（MORS），δ阿片受体（DORS），和柯尔[12]，阻断的乙醇寻求行为U50,488诱导的恢复。为了确定KORS在U50,488诱导复职的具体作用，也不-BNI的能力，以减少乙醇是用KOR选择性一致也将进行审查的时间点寻找。

2。材料和方法

2.1。动物

雄性Wistar大鼠（Charles River，Portage的MI;）在本实验中使用。Body weights were 200–250 g and age was approximately 60 days at the start of the experiments. Rats were group housed (2-3 per cage) with food and water available自由采食期间的乙醇自身给药训练初始3天除外和每天称重。Rats were maintained on a 12-hour light/dark cycle (lights on at 22:00 h). Procedures met guidelines of the National Institutes of Health指导实验动物的护理和使用(NIH出版物编号85-23,2011年修订)，并获得了伟谷州立大学动物护理和使用委员会的批准。

2.2。药品和注射剂

U50,488（（反式）-3,4-二氯ñ-甲基-ñ- [2-（1-吡咯烷基） - 环己基]苯乙酰胺;Tocris Biosciences公司，Ellisville，MO）和norbinaltorphimine（NOR-BNI; Tocris Biosciences公司，Ellisville，MO）溶解在用于腹膜内（腹膜内）注射剂0.9％盐水溶液。纳曲酮（Tocris Biosciences公司，Ellisville，MO）溶解于皮下（S.C.）注射0.9％盐水溶液。

2.3。乙醇的自我管理培训

训练大鼠杠杆按压用于使用适于脱硫的溶液衰落过程[乙醇13]，使用糖精的大鼠消耗足够不加糖的10％的乙醇，以产生药理学相关的血液酒精含量达到高潮那个。标准操作室（医学协会，圣Albans的，VT）容纳在声音衰减，并且被用于通风的隔间。Syringe pumps (Med Associates, St. Albans, VT) dispensed ethanol into a stainless steel drinking cup mounted 4 cm above the grid floor in the middle of one side panel. Two levers were located 4.5 cm to either side of the drinking cup. Fluid delivery and recording of operant responding were controlled by a computer. A fixed ratio 1 (FR1) schedule of reinforcement was used, with each response on the active lever resulting in the delivery of 0.1 mL of fluid.

在训练开始时，老鼠被限制在3天内接触2小时的水，并被允许接触操作盒，其中一根杠杆的反应导致了0.2%的糖精溶液。先前的研究表明，类似水平的限水对生理和行为上的压力测量没有影响[14]。此后，将水限制被中断。跨会话，乙醇浓度逐渐从5％增加至10％，与第一呈现糖精各浓度，然后单独呈现。在此过程中一个杠杆是活跃的，产生乙醇/糖精溶液。对无效杠杆反应被记录为普通电机活动的措施，但没有编程的后果。半数动物以下左侧杠杆的反应，而另一半接收右侧杆上的响应后，接收到的溶液的乙醇/糖精溶液。Daily training sessions were 30 min in duration (Table1)。

2.4。消光

乙醇响应被消除了乙醇溶液之后响应于乙醇 - 相关的杠杆递送熄灭。灭绝会议是其它方面与自我管理会话。消光会话每天进行直到作出答复拒绝的通过乙醇自身给药至少连续3个会话保持响应的数目的≤10％。

2.5。乙醇寻求U50,488诱导恢复原状

继灭绝了，老鼠（) were injected with priming doses of U50,488 (0.1–10 mg/kg, i.p.) or saline 10 min prior to testing for the reinstatement of ethanol seeking. Rats were then placed in the operant chambers and reinstatement testing occurred under extinction conditions. Tests were conducted every 3-4 days, with rats experiencing extinction sessions daily between test days. Doses were administered in a counterbalanced order using a Latin Square design (Figure1)。

图1

实验时间表U50,488诱发复职测试。大鼠（）被训练自我管理乙醇中，然后加压杠杆被扑灭。Following extinction rats were injected with U50,488 (0.1–10 mg/kg, i.p.) or saline 10 minutes prior to testing. Tests were conducted every 3-4 days, with rats experiencing extinction sessions daily between test days.

2.6。U50,488诱导恢复原状的纳曲酮和NOR-BNI拮抗作用

单独组的大鼠（）所描述的被训练自我管理乙醇中，然后后行灭绝。Following extinction, rats were pretreated with naltrexone (3.0 mg/kg, s.c.) or saline 30 min prior to reinstatement testing. Rats were then injected with priming doses of U50,488 (0.1–1.0 mg/kg, i.p.) or saline 10 min prior to testing. Test sessions were conducted every 3-4 days, with rats experiencing extinction sessions daily between test days. The dose range of U50,488 was adjusted based on the results of the previous experiment, and doses were administered in a counterbalanced order using a Latin Square design (Figure图2（a）)。

（一个）

（b）中

（一个）
（b）中

图2

（a）中的实验时间表U50,488诱导复原纳曲酮的拮抗作用。大鼠（）被训练自我管理乙醇中，然后加压杠杆被扑灭。Following extinction, rats were pretreated with naltrexone (3.0 mg/kg, s.c.) or saline 30 min prior to testing. Rats were then injected with U50,488 (0.1–1.0 mg/kg, i.p.) or saline 10 min prior to testing. Test sessions were conducted every 3-4 days, with rats experiencing extinction sessions daily between test days. (b) Experimental timeline for nor-BNI antagonism of U50,488-induced reinstatement. Stable self-administration levels were reestablished following the experiment described in (a) and then extinguished. Following extinction, rats were pretreated with a single saline injection. 24 h later rats were injected with a U50,488 (0.1–1.0 mg/kg, i.p.) or saline 10 minutes prior to testing. Test sessions were repeated every 3-4 days with rats experiencing extinction sessions daily between test days. After all doses of U50,488 were tested, rats were given a single injection of nor-BNI (20 mg/kg, i.p.). 24 h later, rats were injected with U50,488 (0.1–1.0 mg/kg, i.p.) or saline 10 minutes prior to testing. Test sessions were repeated every 3-4 days with rats experiencing extinction sessions daily between test days.

毕竟剂量组合在每只大鼠中测试，稳定的自给药水平重新建立2周，然后再次熄灭。一个老鼠被排除在实验的这一阶段未能乙醇自我管理的重新建立稳定的水平。继灭绝，向大鼠单盐水注射预处理。The first reinstatement test session occurred 24 h later when rats were injected with a priming dose of U50,488 (0.1–1.0 mg/kg, i.p.) or saline 10 min prior to testing. Over the next 6–8 days, test sessions were repeated every 3-4 days with rats experiencing extinction sessions daily between test days. Doses of U50,488 were administered in a counterbalanced order using a Latin Square design. No additional saline injections were given over this testing period. After all doses of U50,488 were tested, rats were given a single injection of nor-BNI (20 mg/kg, i.p.). 24 h later, rats were injected with a priming dose of U50,488 (0.1–1.0 mg/kg, i.p.) or saline 10 min prior to testing. A pretreatment time of 24 h was chosen because previous research has shown that nor-BNI is most selective for KORs at 24 h after administration as opposed to earlier times [9]。在接下来的6-8天，如所描述重复测验期。因为也不-BNI的选择性拮抗剂KOR效果已经显示持续长达30天初始给药后也不-BNI的没有额外的注射，在这段时间内施用[9，11，15]（图图2（b）)。盐水和不含bni的预处理顺序是这样的，因为不含bni的预处理已被证明是一种不可逆拮抗剂[15]。

2.7。数据分析

U50,488检测乙醇寻求恢复的实验数据采用单因素重复测量方差分析(ANOVA)进行分析，U50,488剂量作为受试者内部因素。使用Tukey 's试验进行事后分析，以确定处理条件之间的任何显著差异。拮抗实验数据采用双因素重复测量方差分析，以纳曲酮或正常bni剂量和U50,488剂量为受试者因素。当大鼠注射U50,488时，采用Sidak的多重比较试验进行后期分析，以确定生理盐水与纳曲酮或生理盐水与正常bni之间是否存在显著差异。所有统计分析的alpha水平为。

3.结果

U50,488注射显著增加响应于先前乙醇相关的杠杆（，，图3），而不影响响应在非活性杠杆。Further analysis revealed that rats receiving the 0.1 mg/kg dose of U50,488 responded more on the previously ethanol-associated lever compared to rats injected with saline or 10 mg/kg U50,488 (，Tukey检验）。

图3

U50,488恢复了乙醇寻求行为。大鼠（）使用标准程序操作性训练自我施用10％乙醇溶液中，然后杆按压乙醇随后熄灭。在非活动的杠杆响应被测量为一般运动活动的指示。Following extinction, rats received priming injections of U50,488 (0–10 mg/kg, i.p.) and were tested for reinstatement of responding on the previously ethanol-associated lever. Tests were conducted every 3-4 days, with rats experiencing extinction sessions daily between test days. Data are expressed as the mean number of lever responses ± SEM during ethanol self-administration sessions.compared to self-administration, extinction, and 10.0 mg/kg U-50,488 groups, Tukey’s test.

U50,488剂量(，）和纳曲酮剂量（，)，以及U50,488和纳曲酮在乙醇相关杠杆反应上的显著相互作用(，，图4(一))。事后分析显示纳曲酮该预处理显著降低U50,488诱导的响应在乙醇 - 相关的杠杆（， Sidak多重比较测试)。无反应的杠杆(图)图4（b）)。

（一个）

（b）中

（一个）
（b）中

图4

（一）纳曲酮块U50,488诱导的乙醇寻求的复原。大鼠（）使用标准程序操作性训练自我施用10％乙醇溶液中，然后杆按压乙醇随后熄灭。Following extinction, rats were pretreated with naltrexone (0 or 3.0 mg/kg, s.c.) 30 min prior to reinstatement testing. Prior to testing, rats received priming injections of U50,488 (0–1.0 mg/kg, i.p.) and were tested for reinstatement of responding on the previously ethanol-associated lever. Tests were conducted every 3-4 days, with rats experiencing extinction sessions daily between test days. Data are expressed as the mean number of lever responses ± SEM during ethanol self-administration sessions.相比于盐水注射的大鼠接受U50,488，Sidak检验多重比较的相同剂量。（b）回应在非活动的杠杆被测量为一般运动活动的指示。作出答复未观察到对无效杠杆没有影响。

也有（U50,488剂量显著主效应，)及nor-BNI剂量(，）上杠杆响应乙醇 - 相关联。尽管没有统计学显著，有朝向上用于先前乙醇相关的杠杆杠杆的反应也不-BNI并U50,488之间的相互作用的趋势（，，图图5（a）)。事后分析表明，预处理也不-BNI导致U50,488诱导的乙醇 - 相关的杠杆响应（一个显著减少， Sidak多重比较测试)。非活性杠杆的反应没有受到任何处理（图图5（b）)。

（一个）

（b）中

（一个）
（b）中

图5

（一），也不-BNI衰减U50,488诱导的乙醇寻求的复原。大鼠（）使用标准程序操作性训练自我施用10％乙醇溶液中，然后杆按压乙醇随后熄灭。Following extinction, rats were pretreated with saline 24 h prior to reinstatement testing. Prior to testing, rats received priming injections of U50,488 (0–1.0 mg/kg, i.p.) and were tested for reinstatement of responding on the previously ethanol-associated lever. Over the next 6–8 days, test sessions were repeated every 3-4 days with rats experiencing extinction sessions daily between test days, and doses of U50,488 were given in an irregular order. After all doses of U50,488 were tested, rats were injected with the KOR antagonist nor-BNI (20 mg/kg, i.p.). 24 h later, rats were injected with a priming dose of U50,488 (0.1–1.0 mg/kg, i.p.) or saline prior to testing. Over the next 6–8 days, test sessions were repeated as described. Data are expressed as the mean number of lever responses ± SEM during ethanol self-administration sessions.相比于盐水注射的大鼠接受U50,488，Sidak检验多重比较的相同剂量。（b）回应在非活动的杠杆被测量为一般运动活动的指示。作出答复未观察到对无效杠杆没有影响。

4。讨论

目前的实验发现，U50,488使之前训练有素的自行使用乙醇的大鼠恢复了寻找乙醇的状态。考虑到以前关于KOR/DYN系统在增强乙醇自我给药中的作用的研究[16-18]和暗示诱导恢复[6，7]，这些结果进一步支持了KORS直接激活在乙醇复职一个显著作用的假设。此外，也不-BNI减毒的乙醇寻求以下在与KOR选择性一致的时间点起动U50,488注射的恢复。然而，这种影响的幅度比遇见较少时大鼠用纳曲酮预处理，这意味着其他阿片受体也可以促进U50,488对乙醇寻求的效果。尽管这些研究结果表明，柯尔参与介导KOR激动剂诱导的恢复，这种效应可能不是选择性的KOR活化。

本实验发现，在与KOR选择性拮抗一致的时间点上，KOR拮抗剂north - bni逆转了U50,488诱导的对先前乙醇相关水平的反应恢复。虽然这一发现与最近的研究结果相一致，这些研究表明KOR拮抗剂能够减弱乙醇寻求的恢复，但之前的研究发现，这种效应可能与KOR选择性不一致[6-8]。For example, previous work has found that 10 mg/kg nor-BNI attenuated U50,488-induced reinstatement of ethanol seeking when administered 2 hours prior to reinstatement testing, but not when given 24 hours prior [8]。然而，也不-BNI似乎不充当选择性KOR拮抗剂，直到给药后24小时和在更早的时候非选择性阿片受体拮抗剂[9-11]。In contrast, the present study found that a single injection of 20 mg/kg nor-BNI attenuated ethanol seeking when administered 24 hours prior to reinstatement testing and that this effect lasted for up to 8 days. This time course is also consistent with the long-lasting ability of KOR antagonists to block the effects of KOR agonists, but not the effects of nonselective opioid agonists [9-11，15]。这种差异的一个解释是在给药剂量也不-BNI的差异。芬克等人的研究结果。[8] are consistent with a previous study which found that injections of 10 mg/kg nor-BNI did not reverse KOR agonist-induced reinstatement of cocaine seeking in squirrel monkeys [五]。However, previous data from our laboratory has shown that U50,488 induced anxiety-like behavior is reduced in the elevated plus maze when rats are injected with 20 mg/kg nor-BNI, but not 10 mg/kg nor-BNI, 24 hours prior to testing [19]。似乎需要高剂量的norb - bni才能在更符合KOR选择性的时间点阻断U50,488的行为效应。

以前的研究已经表明，在松鼠猴可卡因寻求行为KOR激动剂诱导复职由纳曲酮逆转[五]，并且本研究的结果延伸这一发现为乙醇求。纳曲酮防止复职以下U50,488注射的能力证明了MORS和DORS也可能在继续觅药KOR激动剂的给药后显著的作用。这一结果是符合以前的研究结果表明纳曲酮衰减乙醇引发诱导[20]和暗示诱导恢复[21，22]。还应当指出的是，相比也不-BNI纳曲酮降低乙醇寻求更大的程度。以前的工作已经表明，纳曲酮可以在阻断KOR激动剂诱导的药物寻求[比也不-BNI更有效五]，马达抑制[23]和抗伤害感受[24]。考虑到这些先前的结果，本研究的结果表明，虽然KORs在调控kor激动剂诱导的恢复中发挥关键作用，但U50,488给药后持续寻求乙醇的行为可能不是由KORs选择性介导的。

一个假设是，KOR / DYN系统可以结合工作与其他神经递质系统来调节复发。例如，1型促肾上腺皮质激素释放因子（CRF₁）受体拮抗剂CP 154526和肾上腺素受体激动剂可乐定显著衰减KOR激动剂引发诱发的药物复职寻求[五]，表明这一发现可能归因于KOR / DYN系统和CRF和去甲肾上腺素能系统之间的相互作用。进一步支持该假说，乙醇寻求的U50,488诱导恢复由CRF衰减₁受体拮抗剂antalarmin，并且也不-BNI经由育亨宾，一个吸的注射减少复原肾上腺素受体拮抗剂[8]。DYN和CRF出现互动在大脑的不同区域[25-27，刺激啮齿动物的下丘脑-垂体-肾上腺轴[28]和人类[29，主要由下丘脑CRF的释放调节[三十]。关于去甲肾上腺素能相互作用，κ阿片类药物已被证明，以提高去甲肾上腺素的营业额于下丘脑室旁核[28]，去甲肾上腺素增加代谢在脑干和皮质[31，并刺激海马区去甲肾上腺素的释放[32]。与这些相互作用DYN / KOR系统和其他应激相关神经递质系统之间观察到一起，本研究表明，U50,488也可与其它应激相关系统一起工作，以恢复乙醇求。

虽然U50,488导致响应于先前乙醇相关的杠杆一个显著增加，恢复测试期间响应率相比，这些过程中乙醇自身给药训练观察时被不太明显。然而，回应这更低的价格与以前的研究工作寻求药物的KOR激动剂诱导复职一致[五]并且可能是由于，在部分地KOR激动剂的马达抑制效果。In the current study, only the 0.1 and 1.0 mg/kg doses of U50,488 led to an increase in responding on the ethanol-associated lever. Rats injected with the 10 mg/kg dose of U50,488 showed response levels similar to those seen during extinction and in rats injected with saline, suggesting that this highest dose may have led to general motor suppression. Previous research has found that U50,488 decreases the number of total arm entries, which is thought to be an index of locomotor activity [33，在升高的+迷宫中研究[19，34]。U50,488也被证明减少操作反应速度[35]。在目前的研究中，U50,488注射导致的增加，尽管这些运动抑制效果在以前乙醇相关的杠杆响应，提示KORS的的刺激起着乙醇寻求复职一个显著的作用。

目前的研究表明，KOR激动剂，U50,488，增加的响应在先前乙醇相关的控制杆下面的消光，在含有KOR选择性一致的时间点由也不-BNI衰减的效果。这些结果表明，科尔斯在乙醇寻求复职的关键机制。然而，相对于纳曲酮时，表明U50,488也可以与其他神经化学系统交互恢复乙醇寻求行为这种效应发生程度较轻。当与以前的研究结果表明KOR激动剂与压力相关的系统进行交互，以恢复药物寻求[考虑五，8]，似乎U50,488可以作为药理应激源起作用以诱导持久乙醇求。

利益争夺

作者宣称，他们没有竞争的利益。

致谢

这项工作是由国家研究所酒精滥用和酒精中毒R15 AA018213（格伦R.巴尔德斯）的支持。作者非常认识马修Finelli，阿什利Ginder，和Allison诺瓦克的技术援助。作者还感谢凯瑟琳Kurko和亚历山大·西蒙斯他们在数据录入援助。

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