联合应用开发 《上瘾 2090 - 7850 2090 - 7834 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/1084235 1084235 研究文章 nor-BNIκ阿片拮抗Agonist-Induced Ethanol-Seeking行为的恢复 Harshberger 艾琳 1 吉尔松 艾米丽。 1 吉列 凯利 1 石头 茉莉花H。 1 埃尔领导的 莱拉 1 http://orcid.org/0000 - 0001 - 8337 - 1760 瓦尔迪兹 格伦·R。 1 Vendruscolo 莱安德罗F。 心理学系 伟谷州立大学 艾伦代尔 心肌梗死 美国 gvsu.edu 2016年 6 11 2016年 2016年 12 08年 2016年 10 10 2016年 6 11 2016年 2016年 版权©2016艾琳Harshberger et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

最近的工作表明,dynorphin(动力学)/κ阿片受体(侯尔)系统可能是一个关键中介的行为影响酒精。本研究的目的是审查的能力侯尔拮抗剂norbinaltorphimine (nor-BNI)减弱乙醇寻求复发由于侯尔启动注射兴奋剂U50,488侯尔时间点一致的选择性。雄性Wistar鼠被训练用药时10%的乙醇溶液,然后回应被扑灭。灭绝后,老鼠注射U50,488(-10 - 0.1毫克/公斤,i.p)或生理盐水和恢复测试的乙醇。接下来,非选择性阿片受体拮抗剂纳曲酮的能力(0或3.0毫克/公斤,南卡罗来纳州)和nor-BNI(0或20.0毫克/公斤,i.p)阻止U50,488-induced复职了。启动注射U50,488恢复回应此前ethanol-associated杆。预处理和环丙甲羟二羟吗啡酮减少ethanol-seeking行为的恢复。nor-BNI也减毒侯尔agonist-induced复职,但比环丙甲羟二羟吗啡酮在较小程度上,当注射注射U50,488前24小时,符合侯尔选择性的时间点。虽然这些结果表明,激活KORs ethanol-seeking行为的监管是一个关键机制,U50,488-induced恢复可能不是完全KORs的选择性。

 酒精滥用和酒精中毒研究所 1。介绍

高复发后时期的禁欲通常由许多有经验的酗酒者,导致酗酒的长期管理的挑战。底层neuropharmacological机制与复发有关,然而,还没有完全理解。最近的研究表明,dynorphin(动力学)/κ阿片受体(侯尔)系统可能是一个关键调解人酒精和其他药物的滥用行为的影响( 1包括复发。

以前的工作表明,侯尔拮抗剂块应力诱导复职的可卡因寻求和尼古丁寻求在大鼠( 2, 3]。选择性侯尔拮抗剂norbinaltorphimine (nor-BNI)也逆转复职的海洛因寻求药理压力源育亨宾( 4]。此外,通过侯尔受体激动剂激活KORs在减轻毒瘾再犯程度在松鼠猴优惠通过促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF)和去甲机制通常与压力有关( 5]。总的来说,这些结果表明,KORs可能扮演了一个重要的角色在禁欲与压力相关的影响。

KORs也可以调节恢复ethanol-seeking行为。例如,侯尔拮抗剂JDTic减少cue-induced乙醇复职时管理测试(前2小时 6, 7]。nor-BNI也已被证明能够降低大鼠乙醇寻求管理2个小时,但并不是24小时,治疗前侯尔兴奋剂U50,488 [ 8]。虽然这些数据证明侯尔拮抗剂减少ethanol-seeking复职的行为,这种效应似乎发生在时间点当这些对手不选择性地结合KORs。以前的工作表明,侯尔拮抗剂KORs在24小时后管理最有选择性和非选择性阿片受体拮抗剂在早些时候 9- - - - - - 11]。因为这些影响侯尔拮抗剂时发现管理注入后不到24小时,目前还不清楚如果这种效果是由于他们的封锁KORs或非选择性阿片受体拮抗。本研究的目的是进一步检查侯尔的机制启动注射兴奋剂U50,488恢复乙醇寻求。非选择性阿片受体机制将通过调查研究的能力时候,与亲和力μ阿片受体拮抗剂(死亡),δ阿片受体(DORs), KORs [ 12),阻止U50,488-induced ethanol-seeking行为的恢复。为了确定KORs的特定角色U50,488-induced复职,nor-BNI降低乙醇的能力寻求一致的时间点与侯尔选择性也会检查。

 2。材料和方法 2.1。动物

雄性Wistar鼠(查尔斯河、搬运、心肌梗死; n = 26 )被用于实验。身体重量200 - 250克,年龄大约是60天的实验。每笼老鼠组安置(2 - 3)提供食物和水 随意除了在最初3天的乙醇自治制度,培训和每天都重。老鼠维持在12小时光/暗周期在22:00 h(灯)。程序遇到了美国国立卫生研究院的指导方针 指导实验室动物保健和使用的(NIH出版数量85 - 23,2011年修订),并批准的机构伟谷州立大学动物保健和使用委员会。

 2.2。药物和注射

U50,488 (( 反式)3,4-dichloro - N甲基- N- [2 - (1-pyrrolidinyl) -cyclo-hexyl] benzeneacetamide;Tocris生物科学、Ellisville、钼)和norbinaltorphimine (nor-BNI;Tocris生物科学、Ellisville、钼)溶解在0.9%生理盐水腹腔注射(i.p)。环丙甲羟二羟吗啡酮(Tocris生物科学、Ellisville、钼)溶解在0.9%的盐水皮下注射(南)。

 2.3。乙醇自治制度培训

老鼠训练杆推动乙醇使用改编甜溶液褪色过程( 13),使用糖精的高潮在老鼠摄入足够的不加糖的10%的乙醇生产药物相关血液酒精含量。标准操作性钱伯斯(地中海Associates圣奥尔本斯VT)安置在良好的减毒和通风的隔间。注射器泵(地中海Associates圣奥尔本斯VT)分发乙醇成不锈钢水杯上面安装4厘米网格地板中间的一个侧板。两个杠杆位于4.5厘米的水杯。流体输送和记录操作的响应是由电脑控制的。钢筋固定比率1 (FR1)安排,活动杆上的每个反应导致的交付0.1毫升的液体。

发病时的训练,老鼠仅限于2 h的水在他们家的笼子里仅3天,被允许访问操作盒回应在一个杠杆导致糖精0.2%解决方案的交付。类似水平的水限制已被证明对生理和行为没有影响措施的压力( 14]。此后,水限制被停止。跨会话、乙醇浓度逐渐从5%上升到10%,与每个浓度首先面对糖精,然后单独呈现。在这个过程中杆是活跃,产生一个乙醇/糖精的解决方案。反应在活动杆记录作为衡量通用汽车活动但是没有编程的后果。一半的动物收到了乙醇/糖精解反应后左边的杆,另一半接受响应右侧杆后的解决方案。日常训练30分钟的持续时间(表 1)。

乙醇自治训练过程。

时间 过程
3天 糖精0.2%;1杆(家里笼子水有限访问)
2天 糖精0.2%;1杆
2天 糖精2%乙醇+ 0.2%;1杆
8天 5%的乙醇+ 0.2%糖精和不活跃的;2-lever选择
4天 5%乙醇与不活跃;2-lever选择
2天 8%的乙醇+ 0.2%糖精和不活跃的;2-lever选择
2天 2%乙醇与不活跃;2-lever选择
4天 10%的乙醇+ 0.2%糖精和不活跃的;2-lever选择
16天 10%乙醇与不活跃;2-lever选择
2.4。灭绝

反应乙醇被扑灭后通过消除乙醇解决方案的交付响应ethanol-associated杆。原本相同的会话实行灭绝会话。灭绝会话进行日常直到回应拒绝≤10%的回复的数量由乙醇自治制度,连续至少3次。

 2.5。U50,488-Induced复职的乙醇

灭绝后,大鼠( n = 13 )注入启动剂U50,488(-10 - 0.1毫克/公斤,i.p)或生理盐水测试前10分钟的恢复乙醇寻求。老鼠被放置在操作钱伯斯和恢复测试发生在灭绝的条件下。每3 - 4天,进行了测试与老鼠经历灭绝会话之间的日常测试的日子。疫苗接种在抵消订单使用拉丁方设计(图 1)。

实验的时间表U50,488-induced恢复测试。大鼠( n = 13 )被训练服用乙醇,然后按压杆被扑灭。灭绝后老鼠注射U50,488(-10 - 0.1毫克/公斤,i.p)或生理盐水测试前10分钟。每3 - 4天,进行了测试与老鼠经历灭绝会话之间的日常测试的日子。

 2.6。环丙甲羟二羟吗啡酮和nor-BNI对抗U50,488-Induced复职

另一组大鼠( n = 13 )被训练服用乙醇,然后进行灭绝所描述。灭绝后,老鼠使用环丙甲羟二羟吗啡酮(3.0毫克/公斤,南卡罗来纳州。)或生理盐水30分钟前恢复测试。老鼠然后注入启动剂U50,488(0.1 - -1.0毫克/公斤,i.p)或生理盐水测试前10分钟。测试会话进行每3 - 4天,老鼠经历灭绝会话之间的日常测试的日子。U50,488剂量范围的调整是基于前一个实验的结果,和疫苗接种抵消订单使用拉丁方设计(图 2(一个))。

实验的时间表(a)环丙甲羟二羟吗啡酮拮抗U50,488-induced复职。大鼠( n = 13 )被训练服用乙醇,然后按压杆被扑灭。灭绝后,老鼠使用环丙甲羟二羟吗啡酮(3.0毫克/公斤,南卡罗来纳州。)或生理盐水测试前30分钟。老鼠被注射U50,488(0.1 - -1.0毫克/公斤,i.p)或生理盐水测试前10分钟。测试会话进行每3 - 4天,老鼠经历灭绝会话之间的日常测试的日子。(b)实验的时间表nor-BNI U50,488-induced拮抗复职。稳定的自治水平恢复后(a)中所描述的实验,然后熄灭。灭绝后,老鼠使用单一注射生理盐水。24 h后老鼠注射U50,488(0.1 - -1.0毫克/公斤,i.p)或生理盐水测试前10分钟。测试会话重复每3 - 4天与老鼠经历灭绝会话之间的日常测试的日子。毕竟剂量的U50,488测试、老鼠都被赋予了一项单一的注入nor-BNI(20毫克/公斤,i.p)。 24 h later, rats were injected with U50,488 (0.1–1.0 mg/kg, i.p.) or saline 10 minutes prior to testing. Test sessions were repeated every 3-4 days with rats experiencing extinction sessions daily between test days.

每个老鼠毕竟剂量组合测试,稳定的自治水平恢复两周,然后再次熄灭。一只老鼠被排除在这一阶段实验未能重建稳定的乙醇自治水平。灭绝后,老鼠使用单一注射生理盐水。第一个恢复测试会话发生24小时后,老鼠注射启动剂量的U50,488(0.1 - -1.0毫克/公斤,i.p)或生理盐水测试前10分钟。在接下来的6 - 8天,测试会话重复每3 - 4天与老鼠经历灭绝会话之间的日常测试的日子。剂量的U50,488在抵消订单管理使用拉丁方设计。没有额外的盐水注射了这种测试段。毕竟剂量的U50,488测试、老鼠都被赋予了一项单一的注入nor-BNI(20毫克/公斤,i.p)。24小时后,老鼠注射启动剂量的U50,488(0.1 - -1.0毫克/公斤,i.p)或生理盐水测试前10分钟。预处理时间24小时被选中,是因为之前的研究表明,nor-BNI最有选择性KORs在24 h后管理与早期( 9]。在接下来的6 - 8天,测试会话重复描述。没有额外的注射nor-BNI管理在这个时间段,因为选择性侯尔nor-BNI拮抗剂的影响可以持续30天之后最初的管理( 9, 11, 15)(图 2 (b))。生理盐水和nor-BNI预处理发生在这个订单因为nor-BNI已被证明是一种不可逆转的对手( 15]。

 2.7。数据分析

数据恢复的实验研究乙醇寻求通过分析了U50,488使用单向重复测量方差分析(方差分析)与U50,488剂量内对象的因素。事后分析是使用图基执行测试来确定治疗条件之间存在明显区别。对立的实验数据进行了分析使用双向重复测量方差分析和环丙甲羟二羟吗啡酮或nor-BNI剂量和U50,488剂量内主体因素。Sidak多重比较的测试是用于事后分析,以确定是否有显著差异盐水和环丙甲羟二羟吗啡酮或生理盐水和nor-BNI当老鼠注射U50,488。所有统计分析的α水平 p < 0.05 。

 3所示。结果

注射U50,488显著增加回应此前ethanol-associated杆( F ( 3,28 ) = 7.94 , p < 0.05 ,图 3)而不影响反应在不活跃的杠杆。进一步分析显示,老鼠接受0.1毫克/公斤的U50,488回应更多以前ethanol-associated杆相比,老鼠注射生理盐水或10毫克/公斤U50,488 ( p < 0.05 ,图基的测试)。

U50,488恢复ethanol-seeking行为。大鼠( n = 13 )被训练用药时10%的乙醇溶液使用标准操作程序,然后杆要求乙醇随后被扑灭。反应在一个活动杆测量作为一个通用汽车活动的迹象。U50,488灭绝后,老鼠注射了启动(清廉毫克/公斤,i.p)和测试恢复以前ethanol-associated杆上的回应。每3 - 4天,进行了测试与老鼠经历灭绝会话之间的日常测试的日子。数据表示为杠杆反应的平均数±SEM乙醇自治会议期间。 p ∗ < 0.05 自治制度相比,灭绝,和10.0毫克/公斤u - 50488组,图基的测试。

U50,488剂量主要有显著影响( F ( 2、24 ) = 5.38 , p < 0.05 )和环丙甲羟二羟吗啡酮剂量( F ( 1、12 ) = 39.21 , p < 0.0001 以前ethanol-associated杆)的反应,以及重要的互动U50,488 ethanol-associated杠杆反应和环丙甲羟二羟吗啡酮( F ( 2、24 ) = 7.56 , p < 0.01 ,图 4(一))。事后分析发现,预处理和环丙甲羟二羟吗啡酮显著降低U50,488-induced回应ethanol-associated杆( p < 0.05 ,Sidak测试多个比较)。没有对响应在活动杆(图的影响 4 (b))。

(a)环丙甲羟二羟吗啡酮块U50,488-induced复职的乙醇。大鼠( n = 13 )被训练用药时10%的乙醇溶液使用标准操作程序,然后杆要求乙醇随后被扑灭。灭绝后,老鼠使用环丙甲羟二羟吗啡酮(0或3.0毫克/公斤,南卡罗来纳州)。30分钟前恢复测试。测试之前,老鼠收到启动注射U50,488(0 - 1.0毫克/公斤,i.p)和测试恢复以前ethanol-associated杆上的回应。每3 - 4天,进行了测试与老鼠经历灭绝会话之间的日常测试的日子。数据表示为杠杆反应的平均数±SEM乙醇自治会议期间。 p ∗ < 0.05 相比saline-injected老鼠收到相同剂量的U50,488 Sidak的多个测试比较。(b)回应在一个活动杆测量作为一个通用汽车活动的迹象。没有观察到影响活动杆回应。

也有显著的主要影响U50,488剂量( F ( 2、22 ) = 7.75 , p < 0.01 )和nor-BNI剂量( F ( 1、11 ) = 13.73 , p < 0.01 )ethanol-associated杆响应。虽然没有统计学意义,有一个趋势nor-BNI之间的交互和U50,488以前ethanol-associated杆杆反应( F ( 2、22 ) = 2.44 , p = 0.10 ,图 5(一个))。事后分析表明,预处理与nor-BNI导致显著降低U50,488-induced回应ethanol-associated杆( p < 0.05 ,Sidak测试多个比较)。不活跃的杠杆反应不受任何治疗(图 5 (b))。

(一)nor-BNI变弱U50,488-induced复职的乙醇。大鼠( n = 12 )被训练用药时10%的乙醇溶液使用标准操作程序,然后杆要求乙醇随后被扑灭。灭绝后,老鼠用盐水预处理前24小时恢复测试。测试之前,老鼠收到启动注射U50,488(0 - 1.0毫克/公斤,i.p)和测试恢复以前ethanol-associated杆上的回应。在接下来的6 - 8天,测试会话重复每3 - 4天与老鼠经历灭绝会话之间的日常测试天,和剂量的U50,488有不规则的秩序。毕竟剂量U50,488测试,老鼠注射了侯尔拮抗剂nor-BNI(20毫克/公斤,i.p)。24小时后,老鼠注射启动剂量的U50,488(0.1 - -1.0毫克/公斤,i.p)或盐碱前测试。在接下来的6 - 8天,测试会话重复描述。数据表示为杠杆反应的平均数±SEM乙醇自治会议期间。 p ∗ < 0.05 相比saline-injected老鼠收到相同剂量的U50,488 Sidak的多个测试比较。(b)回应在一个活动杆测量作为一个通用汽车活动的迹象。没有观察到影响活动杆回应。

 4所示。讨论

目前的实验发现,老鼠之前训练U50,488恢复乙醇寻求服用乙醇。当考虑与先前的研究关于侯尔/动力学系统的作用在增强自主自办乙醇( 16- - - - - - 18和cue-induced复职 6, 7),这些结果进一步支持了这种假设的直接激活KORs在乙醇恢复中起着重要的作用。此外,nor-BNI减毒乙醇寻求U50,488注入启动后的恢复时间点一致侯尔选择性。然而,这种效应的大小比发现小老鼠用环丙甲羟二羟吗啡酮预处理时,这表明其他阿片受体可能也对乙醇寻求促进U50,488的影响。虽然这些研究结果表明,KORs参与调停侯尔agonist-induced复职,这种效应可能不是选择性侯尔激活。

当前实验发现侯尔拮抗剂nor-BNI逆转U50,488诱导恢复以前ethanol-associated杆上的响应时间点一致的选择性侯尔对抗。尽管这一发现相似之处最近的工作表明侯尔拮抗剂有能力减弱乙醇寻求的恢复,这种效应以前发现时间点可能不符合侯尔选择性[ 6- - - - - - 8]。例如,先前的研究已经发现10毫克/公斤nor-BNI减毒U50,488-induced复职的乙醇时寻求管理2小时前恢复测试,但不是在24小时前( 8]。然而,nor-BNI似乎并不作为选择性侯尔拮抗剂后24小时,直到政府和非选择性阿片受体拮抗剂在早期( 9- - - - - - 11]。相比之下,目前的研究发现,一个20毫克/公斤nor-BNI减毒注射乙醇寻求管理24小时恢复之前测试时,这种效应持续了8天。这次课程也符合侯尔拮抗剂的持久能力阻止侯尔受体激动剂的影响,但不影响的非选择性阿片受体激动剂( 9- - - - - - 11, 15]。一个解释这种差异是不同剂量的nor-BNI管理。惊恐的发现等。 8)与先前的研究一致发现,注射10毫克/公斤nor-BNI没有反向侯尔agonist-induced复职的可卡因寻求在松鼠猴 5]。但是,以前的数据从我们的实验室已经表明,U50,488诱导焦虑行为减少在高架迷宫+ 20毫克/公斤nor-BNI老鼠注射,但不是10毫克/公斤nor-BNI,测试前24小时( 19]。似乎更高的剂量nor-BNI可能需要阻止的行为影响U50,488时间点更符合侯尔选择性。

以前的工作表明,侯尔agonist-induced在减轻毒瘾再犯程度在松鼠猴恢复逆转由环丙甲羟二羟吗啡酮( 5,本研究的结果扩展这一发现乙醇寻求。纳曲酮的能力,以防止复职后注射U50,488表明,死亡和DORs也扮演了一个重要的角色在持续药物寻求以下侯尔受体激动剂。这个结果与先前的研究一致表明环丙甲羟二羟吗啡酮乙醇priming-induced[变弱 20.和cue-induced复职 21, 22]。还应该指出的是,纳曲酮减少乙醇比nor-BNI寻求更大程度上。先前的工作表明,环丙甲羟二羟吗啡酮可能比nor-BNI更有效阻止侯尔agonist-induced药物寻求( 5)、运动抑制( 23],镇痛效应( 24]。当考虑这些以前的结果,目前的研究结果表明,尽管KORs起着关键的作用在调节KOR-agonist-induced复职,持久ethanol-seeking行为后U50,488政府可能不会被KORs选择性介导。

一个假设是,侯尔/直流发电机系统可以与其他神经递质系统调节复发。例如,1型促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF)1)受体拮抗剂CP 154526和 α 2 肾上腺素能受体激动剂氯压定显著减弱侯尔priming-induced恢复的药物寻求( 5),这表明这一发现可能是因为侯尔/直流发电机系统之间的交互和CRF和去甲系统。进一步支持这一假说,U50,488-induced复职的乙醇寻求CRF减毒的1受体拮抗剂antalarmin, nor-BNI减少恢复通过启动注入育亨宾,一个 α 2 肾上腺素能受体拮抗剂( 8]。动力学和CRF似乎相互作用在大脑的不同区域( 25- - - - - - 27),刺激肾上腺轴在啮齿动物 28)和人( 29日),这主要是受CRF释放在下丘脑( 30.]。关于去互动,卡帕麻醉药可以增强去甲肾上腺素营业额在下丘脑室旁核( 28),在脑干和大脑皮层(增加去甲肾上腺素代谢 31日),刺激海马(去甲肾上腺素释放 32]。结合动力学之间的这些交互观察/侯尔系统和其他与压力有关的神经递质系统,目前研究表明U50,488可能也会同其他与压力有关的系统恢复乙醇寻求。

虽然U50,488导致显著增加回应此前ethanol-associated杆,响应率恢复测试期间观察到的相比没有明显在乙醇自治制度培训。然而,这种低利率的反应是一致的与先前的工作检查侯尔agonist-induced恢复的药物寻求( 5部分),可能是由于motor-suppressive侯尔受体激动剂的影响。在当前的研究中,只有0.1和1.0毫克/公斤剂量的U50,488导致增加在回应ethanol-associated杠杆。老鼠注射10毫克/公斤U50,488显示反应的剂量水平类似灭绝期间见到老鼠注射生理盐水,表明这个最高剂量可能导致通用汽车抑制。先前的研究已经发现,U50,488减少总手臂条目的数量,这被认为是一个运动活动指数( 33),高架+迷宫的老鼠研究[ 19, 34]。U50,488也已被证明能够降低操作响应率( 35]。在当前的研究中,U50,488注射导致的增加反应在前面ethanol-associated杆尽管这些motor-suppressive效应,表明刺激KORs乙醇寻求的恢复中起着重要作用。

目前的研究表明,侯尔受体激动剂,U50,488,增加反应在前面ethanol-associated杆灭绝后,影响nor-BNI减毒的时间点一致侯尔选择性。这些结果表明,KORs在乙醇的恢复是一个关键机制。然而,这种效应发生在较小的程度上和环丙甲羟二羟吗啡酮相比,表明U50,488也可能会与其他神经系统相互作用恢复ethanol-seeking行为。当考虑与先前的研究结果证明侯尔受体激动剂相互作用与压力相关的系统恢复药物寻求( 5, 8),似乎U50,488可能作为药理压力诱导持续乙醇寻求。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

 确认

这项工作是支持的R15 AA018213从美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所(格伦·r·瓦尔迪兹)。作者欣然承认马修Finelli的技术援助,阿什利Ginder,艾莉森诺瓦克。作者还感谢凯瑟琳Kurko和亚历山大•西蒙斯的援助数据条目。

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