证据支持的假设Inflammation-Induced血管痉挛的发病机理获得感音神经性听力损失

文摘

感音神经性听力损失主要是获得并影响世界范围内大约有13亿人。有关衰老,噪音、感染、耳毒性的药物,和遗传缺陷。至关重要的是确定可逆和可预防的疾病能够减少这种疾病的负担。炎症参与了大部分原因并通过vasospasm-associated缺血导致组织损伤。血管痉挛是可逆的。本文总结了证据表明inflammation-induced血管痉挛几种形式的获得感音神经性听力损失。血管痉挛和感音神经性听力损失之间的联系是直接在蛛网膜下腔出血明显,包括像interleukin-1 vasoconstriction-inducing细胞因子的释放,endothelin-1和肿瘤坏死因子。这些也可以为应对病毒感染而释放的促炎细胞因子、自身免疫性疾病、急性或慢性炎症增加老化生物如老年性聋或噪音性耳蜗损伤。血管痉挛和听力损失的证据也被发现在细菌性脑膜炎和脑损伤。解决inflammation-induced血管痉挛与改进有关的听力从inflammasomes interleukin-1涉及生产过剩的自身免疫性疾病。 There is mainly indirect evidence for vasospasm-associated sensorineural hearing loss in most forms of systemic or injury- or infection-induced local vascular inflammation. This opens up avenues in prevention and treatment of vascular and systemic inflammation as well as vasospasm itself as a way to prevent and treat most forms of acquired sensorineural hearing loss. Future research needs to investigate interventions antagonising vasospasm and vasospasm-inducing proinflammatory cytokines and their production in randomised controlled trials of prevention and treatment of acquired sensorineural hearing loss. Prime candidates for interventions are hereby inflammasome inhibitors and vasospasm-reducing drugs like nitric oxide donors, rho-kinase inhibitors, and magnesium which have the potential to reduce sensorineural hearing loss in meningitis, exposure to noise, brain injury, arteriosclerosis, and advanced age-related and autoimmune disease-related inflammation.

1。介绍

血管痉挛是一个一致的特性所导致的所有形式的大脑炎症包括形式感染细菌性脑膜炎、脑型疟疾,无菌血管炎症在糖尿病酮症酸中毒和脑损伤检测(1,2]。血管痉挛特此由损耗的一氧化氮和直接影响interleukin-1 (il - 1)、肿瘤坏死因子(TNF)和endothelin-1。与脑缺血有关脑血管痉挛和随后的神经赤字。提供的耳蜗毛细胞是几乎完全由一个终端动脉,这是错综复杂的动脉也称为螺旋modiolar动脉,前下小脑动脉的一个分支(AICA),在侧耳蜗终止径向壁,从而形成条纹vascularis。耳蜗毛细胞有高耗氧量和较差的耐缺氧。“vasospasm-related”感音神经性听力损失(SNHL),这是由缺血引起的,这种模式应该是一个跨几个频率突然失去听力,在大多数情况下会启动或只单方面因为同步性的血管痉挛发生在完全相同的时间在两个耳朵不太可能,除非因素引起的行为同样在迷宫般的动脉像一个耳毒性的药物或等于暴露在噪音的来源。创伤、感染、自身免疫或arteriosclerosis-related瞬态血管狭窄可能是因为供应动脉的非对称接触细胞因子引起血管痉挛。应该感觉神经性听力损失但可逆的患者比例表明不是毛细胞丢失但临时毛细胞功能障碍继发于临时缺血中一个短暂的血管痉挛在某些情况下负责。在这个评论,我试图总结inflammation-induced血管痉挛和获得之间的联系的证据SNHL以及预防和治疗方法。

2。方法

2.1。入选标准

包括以下研究:(一)报告提供相关证据条件与炎症和SNHL和/或关注潜在的inflammation-induced血管痉挛和SNHL之间的联系。作为指标的血管痉挛的解释在此被影响的人口比例条件与SNHL显示一侧/或SNHL的可逆性。(b)动物和人类的研究。(c)所有研究报告抗炎的随机对照试验或vasospasm-relieving SNHL预防和/或治疗的药物。(d)研究报道了细胞因子诱导的听力丧失的病理生理学或血管痉挛。

2.2。排除标准

排除以下研究:(一)研究的传导性听力损失患者调查。(b)研究报告在英语语言。(c)案例报告SNHL治疗方法的效果。(d)Nonrandomised研究关于人类治疗试验。(e)研究妥协的血管供应动脉壁增厚,例如,在皮下动脉粥样硬化血管炎和内腔狭窄扩散或阻塞血管腔的栓塞。

2.3。数据库搜索

使用下面的关键字搜索进行了2019年9月:(i)“失聪”和“血管痉挛”PubMed数据库和(2)“感音神经性听力损失”在Cochrane图书馆数据库。

引用相关的文章搜索和整合。文献检索的流程图,见图1。

2.4。分类的SNHL和Inflammation-Induced血管痉挛之间联系的证据

降序排列的一个潜在的因果关联强度inflammation-induced血管痉挛和SNHL条件分为3类:(1)“直接证据”,炎症反应血管痉挛导致SNHL研究那里有血管痉挛等体内动态成像的证据多普勒流研究条件SNHL超过患者患者没有相同的条件。证据对血管收缩剂和治疗随访1代理和血管舒张药同样标签如果基于模型的直接证据。(2)”特性符合炎症反应vasospasm-induced SNHL”和相关的治疗解决和/或导致这些特性的变化。(3)“条件与炎症相关的风险增加有关vasospasm-induced SNHL。“各种形式的炎症涉及血管收缩导致细胞因子被认为是把人工耳蜗灌注vasospasm-induced妥协的风险。

3所示。结果

3.1。炎症和/或血管痉挛的临床实体与听力损失相关的方面

3.1.1。突发性听力丧失

直接证据的血管痉挛的病因的分析是获得SNHL数据从儿童突然SNHL噪声暴露的影响,药物和药物包括非法物质,和在工作场所接触化学物质可能引起暂时的毛细胞功能障碍是不太可能的。汇集分析226例(耳)突然SNHL孩子从两个中心显示85%的儿童在中国有单边听力损失,其中最大的是深远的比例(51%)。听力损失在不同程度上是可逆的(包括任何形式的复苏)48.6%3,4,没有优势的一面。证据与起病急骤SNHL微血管功能障碍有关。微血管功能障碍是现用videocapillaroscopic甲襞的检查,测量毛细血管密度(CD)和postocclusive反应性充血(PORH)值。患者突然发病SNHL CD和PORH值有显著降低(5]。手术诱导在错综复杂的动脉血管痉挛已表现出可逆SNHL [6]。

3.1.2。自身免疫性疾病

相关的听力损失发现autoimmune-induced炎症具有一致的炎症反应vasospasm-induced感音神经性听力损失。听力损失在autoimmune-induced炎症可能是可逆的,和抗炎治疗可以预防和治疗SNHL [7]。

自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮和克罗恩氏病引起生产过剩的肿瘤坏死因子(TNF)和少见的疾病,如cryopyrin-associated周期性综合症inflammasome激活和后续的生产过剩(il - 1)像CINCA综合症及Muckle-Wells病与SNHL [8,9]。TNF的堵塞anti-TNF抗体结构(用于克罗恩氏病)和anti-IL-1 inflammasome激活(疾病)已被证明改变听力损失(10,11]。这是反对将永久性损伤头发细胞或神经损伤参与听力损失或细胞凋亡和支持免疫介导性听力损失的可逆的原因就像血管痉挛。

3.1.3。细菌性脑膜炎

在细菌性脑膜炎,严重脑膜的炎症是应该观察到,如果有炎症和SNHL导致SNHL之间的联系。听力损失确实观察到所有形式的细菌性脑膜炎(10,11]。

前瞻性研究的236名儿童脑膜炎用脑干听觉诱发反应,发现了38与听力损失在急性脑膜炎(早期)阶段;在这些人中,32人可用于后续,在后者中,22日恢复正常听力。,可逆性在68.7%的情况下可用文档。听力损失是单方面的21 38儿童听力损失检测在急性脑膜炎阶段(= 55.3%)。21单边霍奇金淋巴瘤病例中236细菌性脑膜炎患儿因此达到9%12]。

分析风险因素SNHL细菌性脑膜炎患者识别局部神经迹象,在局部血管痉挛,但不是一般的严重脓毒症相关的特性(见表1)[10]。后续研究在马拉维、肯尼亚、巴基斯坦证实SNHL协会与局部神经赤字包括颅神经麻痹(13,14]。最近的一个评论文章(1强调功能的血管痉挛动脉狭窄的形式中被发现的细菌性脑膜炎流感嗜血杆菌脑膜炎(15),而这是Greitz谁是第一个发现血管狭窄的证据形式的局部血管收缩大脑的底部的情况下结核分枝杆菌脑膜炎(16]。

成人细菌性脑膜炎的前瞻性调查经颅多普勒超声相关的动脉狭窄程度的结果包括焦脑缺血性赤字,这是更频繁的患者脑血流量速度> 210厘米/秒兼容血管痉挛(17]。

脑血管痉挛的细菌性脑膜炎的其他调查确认功能。血管痉挛的患者特征有显著增加脑脊液中il - 1和il - 6的浓度。潜在机制已经在老鼠模型,探讨在脑血流量以注射的微球和恢复脑组织被发现减少肺炎球菌脑膜炎。脑血流量可能恢复的应用波生坦endothelin-1拮抗剂减少皮质脑损伤。强有力的证据保护作用的血管舒张药一氧化氮在血管痉挛细菌性脑膜炎是来自动物模型的新生儿脑膜炎没有合酶抑制恶化的结果在某些型号的细菌性脑膜炎,导致局部脑缺血(18,19]。这些研究的结果强调这不是简单的细胞因子的水平导致败血症,但特定的细胞因子和身体的反应。类固醇被证实能够减少SNHL发展细菌性脑膜炎的风险。他们死亡的风险降低(RR: 0.46, 95%置信区间CI: 0.24 - 0.88;2研究,N= 132;非常低质量的证据),但没有显著影响婴儿的数量在两年(SNHL RR: 1.80, 95%置信区间CI: 0.18 - 18.21;一项研究中,N= 38个参与者,低质量的证据)。在一个试验里,地塞米松减少听力损失的可能性在4到10周后放电(RR: 0.41, 95%置信区间CI: 0.17 - 0.98;一项研究中,N= 59参与者,低质量的证据)。没有高收入国家区域皮质类固醇治疗的有益效应低(20.- - - - - -22]。

这些证据显示所有功能符合炎症反应vasospasm-induced SNHL但没有直接证据之间的必然联系听力损失和耳蜗供血的血管痉挛。

3.1.4。头或脑损伤

最近13系统综述研究包括773名患者的研究发现,最高水平的证据公布瞬态或慢性听力损失至少10 - 15分贝一系列频率在多达58%的患者没有骨折创伤性脑损伤(22]。

血管痉挛在此之前一直与脑损伤,患者更严重的系统性炎症反应的相关特性(1]。

在蛛网膜下腔出血、血管痉挛已经直接联系听力损失(23,24]。底层机制似乎是免费的血红蛋白,血清除血管舒张药一氧化氮和诱导vasoconstricting通过inflammasome激活细胞因子il - 1。然而,创伤性脑损伤是炎症反应的条件与风险增加有关vasospasm-induced感音神经性听力损失。蛛网膜下腔出血和炎症反应具有一致vasospasm-induced感音神经性听力损失。

回顾性病例对照研究新生儿脑损伤包括58 SNHL患儿,比较116控制没有听力损失确定脑梗死是显著增加与SNHL婴儿相比,听力正常控制(25]。脑梗死是vaso-occlusion的特性和可能与新生儿期血管痉挛。可能发生脑血管痉挛与脑室出血,以前与vasospasm-induced通过血红素从血红蛋白释放脑损伤,清除血管舒张药一氧化氮和刺激生产的vasospasm-inducing interleukin-1由inflammasome激活(26]。

3.1.5。噪音性创伤

错综复杂的动脉被收缩期间和之后噪声过度刺激(27]。肿瘤坏死因子-α抑制使用道,防止噪音性听力丧失耳蜗血流的改善体内(28,29日]。预防性治疗与钙拮抗剂nimodipine失败在预防声SNHL指向calcium-independent TNF对血管收缩的影响(30.]。噪音性听力丧失,因此直接证据表明炎症反应血管痉挛导致感音神经性听力损失。

3.1.6。老年性聋

与年龄相关的炎症性疾病,如2型糖尿病和心血管疾病与SNHL[有关31日,32]。2012年,第一个调查相关的系统性炎症与SNHL在611人在63年和74年的年龄和白细胞总数、中性粒细胞计数,发现和c反应蛋白(CRP)水平与SNHL独立于吸烟有关,酒精,和以前的噪声暴露。作者没有提出任何解释这个发现(33]。这项研究的结果证实了在“听力损失研究的流行病学,”发现了一个c反应蛋白水平升高在基线和协会未来发展SNHL [34]。

血管痉挛动脉硬化性炎症相关的理论可能性提出的瞬态audiovestibular障碍与瞬时失聪发现前驱症状中风的影响前下小脑动脉的供应区vertebrobasilar缺血性中风影响8到31%的前瞻性观察患者包括患者正常diffusion-weighted MRI攻击后(35]。布朗et al。36,37)发现耳蜗血管反应性的局部应用硝普酸,血管舒张剂,不如在年轻的老鼠在老老鼠。

总的来说,老年性聋证明猜想的结果的风险增加炎症反应vasospasm-induced感音神经性听力损失作为分摊基础机制。

3.1.7。偏头痛

migraine-associated头痛的痛苦与激活vasoconstriction-inducing痛觉受器的细胞因子TNF和il - 138,39]。这两种细胞因子的参与,如果他们参与细胞因子诱导的,因此“vasospasm-related”SNHL会使人认为偏头痛与“vasospasm-related”SNHL相关联。偏头痛与突然有关瞬态SNHL那里有脑梗塞和孩子受到影响40- - - - - -42][43]。结果因此总体显示特性符合炎症反应vasospasm-induced感音神经性听力损失。

3.2。细胞因子与血管收缩机制

炎性介质作用可以解释的作用血管痉挛的发病机理SNHL在所有上述条件。多年来,耳蜗被认为是一个“immune-privileged”器官,因为存在紧junction-based blood-labyrinth障碍。然而,许多最近的研究表明,常驻巨噬细胞总是出现在耳蜗侧壁以及螺旋异色边缘和鼓阶的基膜,并激活各种类型的侮辱,包括噪声暴露、缺血、线粒体损伤,和手术应激导致细胞因子释放包括肿瘤坏死因子(44]。

3.2.1之上。肿瘤坏死因素血管痉挛和听力损失

tnf被证明是有效的在耳蜗血流量减少剂量的5.0 ng / mL。低浓度或安慰剂治疗没有显著变化。用依那西普进行预处理后,重组体人肿瘤坏死因子受体我Fc融合蛋白,该块TNF行动,TNF的剂量5.0 ng / mL,不再导致耳蜗血流量的变化(45]。

她们在一次前瞻性临床试验在蒙古沙鼠,肿瘤坏死因子-α管理通过连续密集鞘内流诱导SNHL所有频率相比磷酸盐交付鞘内注射抗体在控制和肿瘤坏死因子-α腹腔内减少SNHL肺炎球菌脑膜炎模型(46]。

前瞻性观察研究,外周静脉血液中肿瘤坏死因子-α水平比较自身免疫性内耳疾病患者和突然之间SNHL相比,控制和类固醇反应者与类固醇nonresponders相比。患者肿瘤坏死因子水平明显高于突然SNHL,和高基线血浆肿瘤坏死因子大于18.8 pg / ml的阳性预测值高于97%的突然改变听力阈值(47),与缺乏应对类固醇。

肿瘤坏死因子的机制导致耳蜗血流量的减少已被确认和参与收缩的耳蜗对豚鼠模型被发现导致减少的毛细管直径3.6±4.3%,由anti-TNF可逆治疗ethanercept [48]。

肿瘤坏死因子在血管收缩的影响可能是由sphingosine-1-phosphate (S1P) [49]。

S1P已被证实能导致脑动脉和基底动脉血管收缩体内动物模型。这种效应被证明是介导细胞内钙含量的海拔动员在平滑肌细胞胞内商店。Ca^{2 +}敏感的收缩纤维,经常涉及到rho-kinase,也是一个S1P的影响和人类冠状动脉平滑肌细胞中观察到。抑制的ρ/ rho-kinase通路在此被证明能够抑制血管收缩(50]。它也建立了错综复杂的动脉的基调是由S1P [51]。因此被证明,S1P可能参与inflammation-induced听力损失的发病机制。TNF也能够影响内皮的稳定性没有合酶mRNA,所以可能会破坏血管舒张药没有[的生物利用度52]。

问题是,慢性炎症导致老年性聋通过细胞因子诱导的细胞凋亡导致SNHL内耳毛细胞的或反复在错综复杂的动脉血管痉挛。除了引起血管痉挛,TNF可能引发程序性细胞死亡(凋亡)在内耳的毛细胞,从而导致SNHL。外在途径包括肿瘤坏死因子α细胞凋亡,通过TNF receptor-associated死域激活cysteine-aspartic蛋白酶(还)8 - -10。Caspase-8才能激活tBid招募内在途径的帮助,可以激活caspases-3, 6和7。这些还导致细胞死亡的执行阶段诱导蛋白切割活性。Caspase-3特此会导致DNA和染色质损坏,重新排列细胞骨架,破坏胞内运输(53]。Apoptosis-related听力损失继发于慢性炎症的长期暴露于循环介质包括TNF应该导致双边SNHL。抗炎药的效果研究地塞米松(DXM)体外使用抱鼠柯蒂氏器官移植组织的挑战与肿瘤坏死因子-α(TNFa)展示了otoprotective DXM能力对炎性细胞因子的毒性影响听觉毛细胞。Cytokine-exposed外植体处理DXM阻止TNFa-induced失去听觉毛细胞和伯灵顿的差别导致了对这些基因表达的upregulation Bcl-xl和bcl - 2基因表达与基线水平的基因表达控制外植体和管家基因的表达水平,β肌动蛋白。(即生物高聚物。,poly(styrene-b-isobutylene-b-styrene); SIBS) eluted DXMb retains its ability to prevent the death of explant auditory hair cells that were exposed to TNFa and to initiate the same patterns of upregulation and downregulation of antiapoptosis- and proapoptosis-related genes (i.e., Bcl-2, Bcl-xl, and Bax) that were observed in TNFa-challenged and TNFa-challenged, DXM-treated organ of Corti explants [54]。

3.2.2。il - 1和Vasospasm-Associated SNHL

SAH患者的一项调查显示,但不是tnfβil - 1的含量增加,血管痉挛与后来的发展。il - 1通过G-protein-coupled受体行为三个方面导致血管平滑肌的收缩1]:(1)激活磷脂酶C-generated磷脂酰肌醇联结引起钙释放导致肌球蛋白轻链激酶激活导致肌球蛋白轻链激活和calcium-dependent血管痉挛。肌球蛋白轻链磷酸化(多层陶瓷)多层陶瓷激酶是最重要的步骤之一,血管平滑肌收缩。(2)通过磷脂酶激活蛋白激酶C (PKC) C-generated甘油二酯(从磷脂酰肌醇(4、5)酮糖)可以通过磷酸化,从而激活肌球蛋白轻链激酶。长期收缩大脑血管痉挛长达两周可以由这种机制。(3)通过激活PKC激活调节多层陶瓷磷酸化rho-kinase和myosin-binding亚基(MBS)的多层陶瓷磷酸酶(MLCPh)。

第二个途径对血管平滑肌收缩不直接依赖于Ca^{2 +}浓度,而是中介Ca^{2 +}敏感,ρ/ rho-kinase通路。在培养人类冠状动脉血管平滑肌细胞,炎症刺激,如il - 1β,增加rho-kinase表达式(mRNA和蛋白水平)和功能(55]。

内皮生产和NO-mediated信号在血管平滑肌细胞(VSMC)目标和效应器的ρ/ rho-kinase通路。在内皮细胞(ECs),ρ/ rho-kinase通路负调节生产(56]。此外,为了应对收缩刺激,小GTPaseρ激活其下游效应器rho-kinase,反过来,通过促进收缩肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)抑制。Rho-kinase活动被绑定到活动增强GTP-boundρa实验进行检查是否Rho-kinase调节痉挛的部位,以及它如何让VSMC hypercontraction调节。逆转录酶聚合酶链反应分析表明rho-kinase mRNA的表达,并在较小程度上,RhoA信使rna的调节痉挛的网站比控制冠状。ρ/ rho-kinase-mediated MLCP抑制主要发生磷酸化和抑制MYPT-1 MLCP的调节亚基或CPI-17-mediated抑制MLCP的催化亚基。Rho-kinase特此磷酸化MBS,导致抑制MLCPh [57]。这些结果表明,rho-kinase调节痉挛的部位,起着关键作用的诱导VSMC hypercontraction通过抑制MLCP MYPT-1磷酸化。MLCPh活动下降导致增加磷酸化,从而收缩性的多层陶瓷导致calcium-independent血管痉挛(见图2)。调查在猪模型显示,hydroxyfasudil特定rho-kinase抑制剂,对血管痉挛的抑制作用在体外和体内。免疫印迹分析显示,在serotonin-induced收缩,MBS的磷酸化程度也显著大于痉挛性的控制部分。有一个非常重要的MBS磷酸化和收缩的程度之间的相关性。在预防和治疗的潜力fasudil vasospasm-associated SNHL在一个实验证明小modiolar动脉孤立颞骨的沙鼠在预防endothelin-1-induced收缩和Ca^{2 +}敏化(58]。

Endothelin-1 TNF和il - 1的作用是一种vasospasm-induced听力损失。只有ET-1产生脑内皮和调节大脑血管收缩通过endothelin-A (ETA)受体。埃塔是局部血管平滑肌细胞,刺激导致细胞内钙浓度的增加导致血管收缩。ET-1表达式是增强可以抑制il - 1、TNF和不,一氧化氮供体药物,扩张器通过增加细胞cGMP前列腺素类。没有可以产生放松的血管通过激活钾离子通道(从一些物种1]。

3.2.3。细胞因子基因多态性和SNHL

细胞因子应该在SNHL人们所预料的,细胞因子基因多态性与细胞因子的差异生产不同病人之间容易听力损失和那些不。实际上是这样。

马车il - 1的显著差异β−511 T等位基因和il - 1β突然SNHL + 3953 T等位基因之间的观察和控制。这表明,il - 1β−511 + 3953位点可能发挥重要作用的发病机理SSNHL [59]。

遗传连锁研究调查协会tnf和TNF-beta基因的多态性与突然SNHL 97 SSNHL病人和587个对照组比较,发现TNF-beta + 252−⟶G多态性与提高产量的相关细胞因子显著增加患者SSNHL [60),一个轨迹,先前与脑梗死(61年]。

3.3。治疗和预防Vasospasm-Induced SNHL

3.3.1。钙拮抗剂

(1)钙通道阻滞剂。见anti-phospholipid抗体综合症,一种自身免疫性炎症综合征,这是与大脑血管收缩综合症,集中代理像nimedipine钙拮抗剂,能减少大脑血管收缩症状,包括听力损失(62年]。

l型电压门控钙的封锁^{2 +}渠道防止NIHL在小鼠和豚鼠,和衣架式电压门控钙的封锁^{2 +}老鼠是有效的渠道。也符合贡献calcium-mediated事件毛细胞损伤,应用钙调磷酸酶抑制剂吸收FK506减毒NIHL在豚鼠63年- - - - - -66年]。

(2)镁。代理可导致血管舒张的calcium-dependent拮抗血管平滑肌收缩是镁。似乎通过各种途径。实验室动物实验表明,随着镁减少,有一个更大的儿茶酚胺分泌前列腺素,随后导致血流量的减少,因为在内耳血管收缩,风险更高的能量损耗毛细胞。增加镁的摄入量可以因此改善内耳微循环。的肌肉血管减少细胞内含量更高的自由镁,及其反应性血管活性的物质减少(67年- - - - - -69年]。

除了良好的血管舒张,生化的影响包括调制钙通道的渗透率、镁钙流入到耳蜗毛细胞,谷氨酸释放(70年,71年]。

的第一个证据的重要性在预防SNHL镁是在观察性研究缺镁在大鼠和豚鼠暴露于噪音。镁缺乏易感性增加到NIHL老鼠(72年和豚鼠73年]。随后的实验中证实了镁的保护作用在预防豚鼠模型(SNHL74年- - - - - -76年]。

镁在动物实验的结果已在3随机对照试验(77年- - - - - -79年]总结表2这证实了他们的适用性在人类和镁有可能防止噪音性SNHL人类。当测量不是血清镁水平,不同群体之间,但镁含量血红细胞和单核细胞或淋巴细胞78年,79年]。

3.3.2。抗炎治疗

(1)服用依那西普。道,是一种广泛使用的生物制剂治疗自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、牛皮癣等通过瞄准TNF -α。和其他anticytokine疗法,这显示承诺在预防或治疗inflammation-induced SNHL,了之前(80年),本文的结果栏可以减轻炎症和听力损失(HL)迷路炎引起的锁眼坚守岗位的血蓝蛋白(KLH)在老鼠身上。在免疫介导的HL的豚鼠模型,3 - 5天内KLH侮辱,炎症的迷宫发展特征与霍奇金淋巴瘤有关。用依那西普进行全身治疗和长期服用依那西普(7天)注入到鼓阶大大保护了迷宫对KLH-induced炎症和HL的发展。服用依那西普在系统性管理噪音暴露(106分贝,30分钟)显著减毒NIHL。耳蜗的microcirculatory分析显示,strial耳蜗血流量显著增加毛细段。此外,显著地提高听力etanercept-treated组观察和控制。肿瘤坏死因子-α抑制剂道,特此被证明能减少噪音性阈值变化(81年]。一个非常小的随机对照试验在人类自身免疫性SNHL没有任何好处,但小样本大小(n=总共17)意味着临床显著差异可能已经错过了(82年]。

(2)类固醇。抗炎和proresolution糖皮质激素地塞米松(用),这可以降低TNF生产,已经系统性调查后,intratympanic,结合在突然噪音性SNHL交付,但混合结果如以下所示四元分析83年- - - - - -86年)(表3)。

(3)他汀类药物。他汀类药物是3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme一个还原酶的抑制剂,甲羟戊酸途径的关键酶,产生胆固醇的代谢途径和其他类异戊二烯。它也有一个直接影响rho-kinase活动,因此血管痉挛的倾向。这种效应是通过不同机制介导:因为他汀类药物抑制胆固醇生物合成途径,提前一步也抑制类异戊二烯的合成,如farnesylpyrophosphate (FPP)和geranylgeranylpyrophosphate (GGPP),这是重要的转译后的脂质附件ρgtpase等胞内信号分子。他汀类药物预防治疗内皮一氧化氮合酶的半衰期延长差别(以挪士)对这些以挪士mRNA。他汀类药物的半衰期延长,以挪士mRNA的GGPP逆转,但不是FPP,暗示小GTPase如ρGTPase参与这个过程。事实上,减少ρGTPase反应由于他汀类治疗增加endothelium-derived的生产和生物利用度。部分机制涉及ρ/ rho-kinase -(岩石)介导的肌动蛋白细胞骨架的变化,从而导致减少以挪士mRNA的稳定性。除了以挪士表达增加他汀类药物,他汀类药物还可以迅速诱导以挪士通过phosphatidylinositol-3激酶的磷酸化和激活(PI3K / Akt蛋白激酶通路(87年]。抑制甲羟戊酸的合成他汀类药物降低焦磷酸geranylgeranyl和防止ρ,因此它的激活的geranylgeranylation rho-kinase(岩石)[88年]。据报道,阿托伐他汀能减少诱导一氧化氮合酶表达本土内皮细胞原位和底层机制与抑制肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ表达式[89年]。在老鼠身上,阿托伐他汀能够防止噪音性SNHL [90年]。同样在老鼠身上发现了(91年)和最近在几内亚猪(92年]。84 hyperlipidemic患者的前瞻性研究和听力学评估之前和6个月后开始他汀类药物,显著减少6000 Hz的听力阈值被发现和显著提高演讲的歧视以及显著减少耳鸣频率,持续时间,严重程度和程度的烦恼93年]。

这个结果证实了之前的研究:蓝山听力研究老年性听力损失的以人群为基础的调查,旨在评估之间的联系膳食摄入脂肪(饱和和不饱和脂肪和胆固醇)和某些食品集团(黄油、人造黄油和坚果)患病率,发病率和进展的老年性听力损失。它还研究血清脂质和降胆固醇药物之间的联系(他汀类药物)和听力损失。在人自我报告使用他汀n= 274),一个普遍的听力损失的几率降低48%多变量调整后观察到的(或= 0.52 (95% CI = 0.29 - -0.93)) (94年]。

另一方面,以人群为基础的研究在台湾出现了轻微的但重要的协会先前的他汀类药物使用和SNHL (27% vs 21%没有以前的他汀类药物的使用,或1.36(95%置信区间CI: 1.18 - 1.57)) (95年]。

唯一的随机双盲临床试验在这一领域是为了研究他汀类药物对老年性聋的影响。这是非常小的共有50个病人。纯音测听和耳鸣评价在招生和阿托伐他汀7和13个月后没有任何影响听力阈值或耳鸣96年]。

(4)口服姜黄素。姜黄素、复合孤立于植物姜黄的主要curcuminoid姜黄、生姜家族的一员。它已经被证明可以减少血管炎症和相关的血管痉挛脑蛛网膜下腔出血的血管在动物模型97年,98年]。

因此不足为奇口服姜黄素在一个高度生物制剂药被证明能减少噪音性SNHL剂量依赖性的方式在一个小鼠模型(99年]。

一个机制可能是其降低TNF的表达能力(One hundred.)这可能是由表观基因激活的抑制细胞因子的表达通过抑制组蛋白脱乙酰酶表达(101年]。

(5)Phosphodiesterase-5抑制剂。Phosphodiesterase-5抑制剂强有力的血管舒张药,可以缓解血管痉挛。因此可以想见,他们可以减少或防止炎症vasospasm-related听力损失。的作用机制包括导致增加cGMP的生物利用度,一个强有力的内源性血管舒张药:当体内一氧化氮(NO)的形式,它贪婪地结合血红素的酶guanylyl环化酶,这是发现在血管平滑肌细胞。没有是由血管内皮和扩散到邻近的血管平滑肌细胞的内皮结合并激活guanylyl环化酶。cGMP的去磷酸化酶催化三磷酸鸟苷,而作为第二信使尤其是信号平滑肌放松。环磷鸟苷诱导平滑肌放松等多种机制(1)增加细胞内cGMP,抑制钙离子进入细胞,减少细胞内钙浓度(2)激活K⁺渠道,导致超极化和放松(3)刺激cGMP-dependent蛋白激酶激活肌球蛋白轻链磷酸酶,脱去磷酸肌凝蛋白轻链的酶,导致平滑肌放松

因为中央NO-mediated cGMP的血管舒张作用,药物抑制cGMP的崩溃(cGMP-dependent磷酸二酯酶抑制剂)是用来增强NO-mediated血管舒张。

实验小鼠模型的噪音性SNHL证明Pde5抑制防止NIHL [102年]。Pde5抑制也有利于扭转赤字临床中风患者(103年]。

有担忧的协会phosphodiesterase-5抑制剂使用和SNHL但这可以归因于一个混杂勃起功能障碍协会和听力损失。勃起功能障碍是最常见的指示phosphodiesterase-5抑制。勃起功能障碍是喜欢SNHL因为可以由于血管功能障碍或在供应动脉血管痉挛动脉硬化(104年- - - - - -107年]。

4所示。讨论

炎症是一种适应性反应,旨在恢复正常组织功能和感染后体内平衡和组织损伤,和抑制可能产生意想不到的负面后果。之前作者认识到炎症导致的潜在的重要作用的年龄,噪音,和药物获得SNHL只是提出减少炎症反应作为一个策略来减少SNHL [44]。这种方法可能不是很迅速,全面有效的如果只针对耳蜗炎症而不是考虑的重要性迅速逆转血管痉挛,以减少缺血性损伤耳蜗毛细胞和其他重要结构的包括针对特定介质参与血管痉挛。

inflammation-induced血管痉挛和获得之间的联系的证据SNHL透露综述可分为表明风险,如上显示条件特性或直接确定(见表4):

在细菌性脑膜炎等条件,有一些听力损失和有一些间接的证据,是细菌性脑膜炎的血管痉挛。进一步的研究需要把血管痉挛与听力损失的前瞻性观察性研究关注耳蜗供血。

同样在创伤性脑损伤,有听力损失在脑损伤和脑损伤是血管痉挛,但脑损伤之间的关系和vasospasm-mediated SNHL只是推断这两个不同的结果,而不会被证明在任何研究。

rho-associated激酶的抑制代理像fasudil需要探讨在所有患者听力损失相关的血管痉挛或风险建立了SNHL [108年,109年]。

未来的研究需要探索物质增加耳蜗血流量在体外实验中,这些包括草药药物使用的传统草药治疗听力损失银杏叶派生槲皮素,rosmarinic酸,姜黄素的应用已被证明能够扩张耳蜗血管和改善耳蜗血流量以多普勒flowmetry豚鼠体外模型(110年,111年]。

耳鸣与血管痉挛有关在蛛网膜下腔出血112年)和偏头痛血管痉挛和有关耳鸣(41,42),和眩晕与SNHL在血管妥协113年]。

在错综复杂的血管炎症不仅可以减少动脉治疗模式的研究综述,但其他血管床,和未来的随机对照试验应结合其他前庭障碍包括眩晕和耳鸣和血管性头痛次要结果以及心脏病、中风、血管性痴呆、周围性血管疾病,其发病率可以监视在长期随访的病人登记。

5。结论

主要有间接证据vasospasm-associated SNHL在大多数形式的系统性或受伤或侵染诱导的局部血管炎症。这开辟了途径在预防和治疗血管和系统性炎症以及血管痉挛本身作为一种预防和治疗大多数形式的SNHL收购。未来的研究需要调查干预与血管痉挛和vasospasm-inducing促炎细胞因子及其在预防和治疗的随机对照试验生产SNHL收购。主要干预措施在此候选人inflammasome抑制剂和vasospasm-reducing药物如一氧化氮捐助者、rho-kinase抑制剂和镁可能减少SNHL脑膜炎,暴露在噪音,脑损伤,动脉硬化、和先进的与年龄相关的自身免疫性疾病相关的炎症。

缩写

AICA:	前下小脑动脉
GPCR:	g蛋白耦合的受体
CD:	毛细血管密度
CPI-17:	蛋白激酶C-potentiated磷酸酶inhibitor-17
FPP:	Farnesylpyrophosphate
GGPP:	Geranylgeranylpyrophosphate
霍奇金淋巴瘤:	听力损失
il - 1:	Interleukin-1
MBS:	Myosine-binding亚基
多层陶瓷:	Myosine轻链
MLCPh:	Myosine轻链磷酸酶
MYPT1:	针对subunit-1 Myosine磷酸酶
NIHL:	噪音性听力丧失
没有:	一氧化氮
号:	一氧化氮合酶
PKC:	蛋白激酶C
PORH:	Postocclusive反应性充血
S1P:	Sphingosine-1-phosphate
SNHL:	感音神经性听力损失
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突涉及的出版这篇文章。

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