尿尿调素水平和乌莫德南非黑人高血压患者的变异归因于慢性肾病

摘要

尿调素是尿液中最丰富的蛋白质，在Henle和远曲小管的厚升袢中合成。慢性肾脏疾病(CKD)患者由于肾小管损伤而导致尿尿调素水平降低。全基因组关联研究发现尿调蛋白与CKD有显著的单核苷酸多态性关联(SNP) (UMOD)轨迹。我们检测了尿尿调素浓度与CKD和SNP rs1333226的关系乌莫德基因。该研究包括71名南非黑人，他们患有高血压性CKD, eGFR≤60ml/min/1.73m²， 52名一级亲属，58名非亲属。使用Luminex®multiplex试剂盒测定尿尿调素浓度。使用Maxwell®自动化平台从血液中提取DNA后，使用TaqMan®基因分型法real-time PCR对rs13333226进行基因分型。与对照组和一级亲属相比，CKD患者尿尿调素水平显著降低，与年龄、血清尿酸、血清肌酐和收缩压呈负相关，与CKD- epi eGFR呈正相关。尿调素水平每增加1个标准差，CKD的多变量校正优势比为0.6 (95% CI [0.48 - 0.81];p< 0.01)。CKD患者与对照组的小等位基因频率无显著差异(p= 0.59)一级亲属与对照组(p= 0.98)。rs13333226基因型与尿液尿调素水平之间无显著相关性(p= 0.43). 尿调节蛋白水平越高，CKD引起高血压的几率越低。在我们的样本人群中，我们没有检测到RS1333226基因型与尿调节蛋白水平的相关性。来自不同种族人群的大样本研究对于进一步分类这种关联至关重要。

1.介绍

Tamm-Horsfall蛋白(THP)是一种黏液蛋白，可抑制病毒的血球凝集，1952年Tamm和Horsfall在健康成人的尿液中首次发现[1］.三十年后，尿调蛋白，一种抑制体外从尿液中纯化人T细胞和单核细胞活性的测定[2]利用互补DNA和基因组克隆的特征，发现THP和尿调节蛋白是相同的糖蛋白[3.］.尿素调节蛋白的突变（乌莫德）基因导致常染色体显性肾疾病，髓质囊性肾病2（McKD2）和家族性少年高发性肾病（FJHN），其存在于多年核，高尿血症，痛风和进步肾病的青少年发作[4］.

尿调节蛋白，尿液中最丰富的蛋白质[4- - - - - -6，主要由排列在Henle (TAL)厚上升环的上皮细胞合成[7]并且还在远端卷积小管的早期部分[8].肾脏疾病患者的尿调节蛋白水平降低[6]，这是由于受损小管分泌减少[9］.

第一个关于慢性肾脏疾病(CKD)的全基因组关联研究(GWAS)确定了单核苷酸多态性(SNPs)与慢性肾脏疾病(CKD)的显著相关性乌莫德基因座[10].四个基因座与 ，其中，SNP rs129177070与次要T等位基因的相关性最强，与CKD风险降低20%相关[10］.在高血压的GWAs中，次要G等位基因13333226乌莫德基因与高血压的较低风险，降低尿尿素素排泄，肾功能更好[11］.

我们的研究目的是研究尿调素水平与SNP rs1333226的关系和相关性乌莫德南非黑人的基因

2.方法

这是在南非豪登省的Charlotte Maxeke约翰内斯堡学术医院和Chris Hani Baragwanath学术医院进行的一项病例对照研究。伦理许可由南非威特沃特斯兰德大学人类研究伦理委员会批准(许可证书no M141192)，研究参与者在提供书面知情同意后被招募。71名非相关的南非黑人临床诊断为高血压性CKD(发病时年龄≥18岁)患者被招募。高血压性CKD的诊断是根据治疗医师评估的典型特征(存在高血压或使用降压药、轻度或无蛋白尿[蛋白尿≤2.2 g/24h])作出的临床诊断[12或高血压肾硬化症的典型组织学改变(如有肾活检)。糖尿病、其他已知CKD病因和/或HIV血清阳性的患者被排除在外。

如果患者自报四个祖父母都是南非黑人，他们就被认为是“黑人”南非人。包括所有的一级亲属(父母、兄弟姐妹和子女)。共招募了42个家庭的52名一级亲属，包括5名父母、18名兄弟姐妹和29名儿童。还包括地理和种族匹配的健康对照组，肾功能正常，HIV血清学阴性，血压正常。

2.1。临床参数

使用自动数字监测仪(Rossmax PA, USA)在休息5分钟后，以坐姿测量右臂血压(BP)。使用适当大小的袖带，间隔30-60秒，连续获得三个血压读数。高血压是基于医师诊断的高血压病史和/或接受高血压药物治疗或平均收缩压≥140和/或平均舒张压≥90 mmHg的≥18岁成人。

使用Cobas 6000分析仪（德国罗氏诊断公司）分析空腹血清样本中的血清肌酐（使用同位素稀释质谱可追踪分析法）和血清尿酸。使用慢性肾脏病流行病学协作（CKD-EPI）方程估计肾小球滤过率（GFR）[13］.

2.2.尿调节蛋白测量

次日晨尿标本(中段)在无菌容器中采集，采集后立即放入1.5ml试管中，-80°C保存，然后进行分析。慢性药物直到标本采集后才使用。使用Luminex®多功能性能分析试剂盒(R & D Systems, Inc, Minneapolis, USA)测定尿尿调素浓度。样品以1:4 000稀释。在Bio-Plex™200系统(Bio-Rad, Texas, USA)上的珠区64读取尿调素的荧光，使用Bio-Plex™管理软件5.0版本(Bio-Rad Laboratories Inc, Hercules, USA)自动生成浓度。

２．３．基因组DNA提取

使用盐析出方法从全血中提取基因组DNA [14]以及Promega®（美国麦迪逊）提供的Maxwell®自动核酸提取平台，符合制造商的说明。

2.4.聚合酶链反应（PCR）扩增和序列分析

采用TaqMan®SNP基因分型技术对rs13333226进行基因分型(Applied Biosystems, Foster City, USA)。引物序列如下:GTCAAAGAGGTAGCACAGCTGTAGG [A / G]ATATTGACTCTCTCCCAACAAGC

化验的最终量为25μL为13.75μTaqMan®Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, USA)和11.25μL样品DNA的l。热环循环条件包括在95℃下的初始酶活化步骤10分钟，50个循环在95℃下为15秒并在60℃下退火和延伸60秒。使用ABI 7500实时PCR系统（ABI，Forte City，USA）进行所有PCR反应和等位基因辨别反应。使用序列检测系统（SDS）软件版本2.3（ABI，Foster City，USA）进行基因型聚类和呼叫。

2．5．统计分析

采用STATA v12.0(美国德克萨斯州)对数据进行分析。夏皮罗-威尔克检验用于检验导致尿调素水平的正态性，使用对数变换建模以改善正态性。连续变量以均数±标准差(SD)或中位数和四分位范围(IQR)表示，离散变量以百分比表示。分类资料比较采用卡方检验，连续资料比较采用Mann-Whitney, Kruskal-Wallis，方差分析(ANOVA)或t适当的测试。拟合Logistic回归模型以检验肾脏疾病风险(定义为CKD-EPI eGFR < 60ml/min / 1.73 m)之间的关联²每个结果。采用卡方检验确定等位基因/基因型频率的显著性差异乌莫德CKD患者和对照组之间、一级亲属和对照组之间以及CKD患者和一级亲属之间的基因。使用Kruskal-Wallis检验在加性遗传模型下分析基因型分布。P< 0.05被认为有统计学意义。

3.结果

3.1. 基线特征

我们共招募了181名南非黑人参与者(71名高血压性CKD患者，这里称为CKD病例，52名一级亲属和58名对照)。受试者的人口学和临床资料见表1．CKD患者与对照组的年龄差异有统计学意义(p< 0.001)，一级亲属与对照组(p= 0.046)。CKD患者中位eGFR显著降低(8 ml/min/1.73m)²)，而对照组(121 ml/min/1.73m)²），p< 0.001。然而，一级亲属和对照组之间的中位eGFR没有差异，p= 0.409。CKD患者的收缩压和舒张压明显高于对照组(p< 0.001)，但93%的CKD患者接受了降压治疗。在CKD病例中，81%的患者使用环型利尿剂(速尿)，60%的患者使用3种或3种以上的降压药物，包括钙通道阻滞剂、受体阻滞剂和血管扩张剂。

一级亲属中，24.5%为已知高血压，另有17%在招募期间被诊断为高血压。一级亲属的收缩压和舒张压明显高于对照组(p= 0.002,p分别=0.006）。

3.2。尿尿素素水平

166名(92%)参与者(65名CKD患者、46名一级亲属和55名对照)提供了尿液样本。尿调素(μ与对照组(1.1±1.7)相比，CKD组(-0.4±1.9)显著降低(p< 0.001)，如表所示1．一级亲属(0.9±1.2)和对照组(1.1±1.7)的尿调素平均对数相似，(p= 0.524)，肾功能正常。CKD患者和对照组之间的尿肌酐水平没有差异，与对照组相比，由于CKD患者尿调素水平较低，CKD患者尿调素-肌酐值明显较低。

Log尿调素水平与血清尿酸水平呈弱负相关(= -0.33,p<0.001)，血清肌酐(= -0.39,p<0.001），和收缩压bp（= -0.23,p= 0.004)。尿调素水平与CKD EPI eGFR呈弱正相关(= 0.36,p< 0.001)。在CKD参与者中，尿调素水平和尿总蛋白水平之间没有相关性(= 0.08，p= 0.559). 尿调节蛋白水平每增加1个标准差，CKD的多变量校正优势比为0.6（95%可信区间[0.48至0.81]；p< 0.001;表格2)。

3．3．乌莫德SNP rs13333226

总共180名(99%)参与者被成功地进行了基因分型。等位基因和基因型频率见表1．我们发现CKD病例和控制之间等位基因频率（A，G）没有显着差异（p= 0.592)，一级亲属与对照组之间，(p= 0.983)，或CKD患者与一级亲属之间(p= 0.625）。CKD病例和对照之间的基因型频率（AA / AG / GG）没有显着差异（p= 0.868)，一级亲属与对照组(p= 0.766），或CKD病例和一级亲属之间（p= 0.592）。

在CKD患者中，收缩压、舒张压、血清肌酐和血清尿酸水平在不同基因型(AA/AG/GG)之间没有差异p> 0.05),表3.．一级亲属的收缩压、舒张压、血肌酐、血尿酸和尿调素水平在基因型(AA/AG/GG)上均无差异p> 0.05(表4)。

3．4．SNP rs13333226和尿调素水平的Log

只有166名同时具有尿调素水平和基因型数据的参与者被纳入这项分析。rs13333226基因型与尿调素水平无关(p= 0.430)。在事后通过分析，在CKD病例中，我们发现基于基因型的尿调节蛋白水平存在显著差异，与小G等位基因纯合子的病例相比，祖先A等位基因纯合子的病例具有更高的尿调节蛋白水平(p= 0.05)。AA与AG或GG与AG基因型之间没有差异p> 0.05）。

4.讨论

在这项研究中，我们已经证明尿尿调素是肾脏疾病的标志，与肾功能正常的患者相比，CKD患者尿尿调素水平较低。我们已经证实尿尿调素与血清肌酐呈负相关，与eGFR呈正相关。尿尿调素每增加1-SD, CKD发生率就降低(OR = 0.6)。CKD中尿尿调素水平的降低被认为是继发于功能性远端管细胞数量的减少[6]在以前的肾病案例控制研究中已被观察到。在Thornely等人的一项研究中。（1985），无论CKD的类型如何，24h尿素调节蛋白水平和肌酐清除率之间存在良好的正相关性。在糖尿病患者的参与者中，与患有正常肾功能的人相比，尿尿尿道调节蛋白水平显着降低[15］.在IgA肾病中，肾小管萎缩/间质纤维化多的患者尿尿调素水平较低[16］.在1型糖尿病患者中，低尿尿素素水平与肾功能衰竭和心血管疾病的风险增加有关[17］.人群研究表明尿尿调素水平与肌酐清除率呈正相关[18］.推测尿调素可能是肾小管损伤的标志，也可能直接参与CKD的发病机制。在在体外在研究中，尿调素导致间质炎症和血清促炎细胞因子TNF-水平的增加α、IL-6、IL-8和IL-1 ß [9］.相比之下,在乌莫德敲除小鼠尿调素通过toll样受体4发挥作用，被证明可以减少外髓质的炎症[19］.研究尿调素在人类CKD进展中的作用是必要的。

这是首次对非洲黑人人群的尿调节蛋白浓度进行研究。我们南非黑人血统参与者的尿调节蛋白水平低于之前报道的欧洲裔人群[18].在欧洲人后裔中，24小时尿调节蛋白水平与超声评估的肾脏长度和体积呈线性正相关，表明尿调节蛋白可被视为肾小管重量反映的肾小管数量的标志物[18］.在早期的研究中，Brenner等人认为出生时肾小球数量减少增加了非裔美国人对糖尿病肾病的易感性[20］.然而，在使用非偏见的分歧器/分馏仪立体技术来计算Glomeruli的尸检研究中，非洲裔美国人的肾小球数量没有被发现显着低于欧洲美国人的总数[21］.最近有研究表明，欧洲裔人24小时尿尿调素水平与出生体重呈正相关，提示尿尿调素可作为肾脏单位质量的替代指标[22］.确定不同种族尿尿调素水平和出生体重之间的关系是很重要的。

在南非的一项研究中，南非黑人的远端钠重吸收分数低于比利时白人，这可能是由于近端钠重吸收增强所致的代偿机制[23］.这表明需要进一步评估近端和管状功能的种族差异。

我们发现CKD患者和对照组之间以及一级亲属和对照组之间的等位基因或基因型频率没有差异。尿调素水平与rs13333226基因型无关乌莫德基因。在Padmanabhan等人的一项研究中。（2010），RS13333226的G等位基因与降低的尿尿素蛋白排泄有关，每拷贝G等位基因与0.2mg / mmol下尿尿素素相关（p= 0.007)。其他的snp乌莫德基因也与CKD有关;C等位基因rs4293393乌莫德基因被发现对CKD有保护作用，因为它与较低的尿调素水平和较高的egfr水平有关[24］.我们没有证明尿道调节蛋白水平和基因型在rs13333226中的基因型，可能是因为我们的研究在黑色南非人进行，而以前研究的参与者主要是白色。而且，我们有一个相对年轻的队列;SNPS在乌莫德与年轻人相比，基因与老年人肾功能的联系更紧密，这表明乌莫德可能在与年龄相关的CKD风险因素中起调节作用[25］.

在rs13333226的次要G等位基因以前被证明与较低的高血压风险有关，G等位基因的每一个拷贝与较低的收缩压0.49 mmHg和舒张压0.30 mmHg相关[11］.Padmanabhan等人(2010)使用了两项血压测量值(收缩压≥160 mmHg和舒张压≥100 mmHg)的极端高血压患者，且不使用任何降压药物。在我们的研究中，尽管93%的CKD患者接受了降压治疗，但我们使用了不太严格的血压值，CKD患者的血压水平相对较低，收缩压和舒张压的中位数(IQR)分别为141(132-168)和86(78-97)。此外，Padmanabhan等人(2010年)使用极端正常血压的人群对照组(10年随访期间为正常血压)。在我们的研究中，对照组在一个时间点测量血压。

尿调节蛋白的功能目前尚不清楚。有人推测它可能在TAL的水和电解质稳态中起作用[5］.尿调素已被证明通过调节钾通道ROMK的活动来调节肾脏中的离子运输[26以及氯化钠钾转运体(NKCC2)， NKCC2是氯化钠通过TAL细胞主动转运所必需的[27]高盐饮食和长期服用利尿剂会增加其表达[28］.在研究乌莫德敲除小鼠，证明了乌莫德通过调节肿瘤坏死因子的作用来调节TAL的钠摄取α关于nkcc2a [29］.尿调素也被证明能预防尿路感染[30]由于其能够将尿路群等泌尿细胞结合并预防其与尿囊素受体的结合[31］.尿调素通过减少钙晶体的聚集来预防肾结石的形成[32，33］.体外研究表明尿调素可与免疫球蛋白G、补体1q和肿瘤坏死因子-结合，在先天性免疫中发挥作用α(34- - - - - -36］.

我们的研究有几个局限性，包括相对较小的样本量，由181名参与者组成。我们缺乏种族多样性，因为我们只包括南非黑人血统的参与者，他们占我们机构参与者的80%左右;因此，我们不确定我们的结果对其他种族/民族群体的适用性。我们缺乏24小时的尿液收集来更好地量化尿调素水平。我们没有测量血清尿调素水平，因为它的诊断效用尚不清楚[9］.

5.结论

综上所述，尿调节蛋白水平越高，患高血压所致CKD的几率越低。我们没有检测到RS1333226基因型与尿调节蛋白水平的相关性，这可能是由于我们的参与者年龄较轻乌莫德与肾功能和血压控制有关，大样本研究和来自不同种族人群的研究对于进一步分类这种关联至关重要。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

伦理批准

研究是根据赫尔辛基宣言进行的。该研究得到了Witvatersrand大学人类研究伦理委员会的批准（清关证明书号M141192）。

同意

参与者在提供书面知情同意书后被招募。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

Nolubabalo Unati Nqebelele、Raquel Duarte和Saraladevi nicker对概念和研究设计做出了贡献。Nolubabalo Unati Nqebelele、Caroline Dickens和Therese-Dix-Peek对数据的获取做出了贡献。Nolubabalo Unati Nqebelele和Caroline Dickens对数据分析和解释做出了贡献。所有作者都参与了论文的起草和批判性评价。所有作者都批准了论文的最终版本。

致谢

这项研究是由卡耐基公司对Nolubabalo Unati Nqebelele Nqebelele的财政支持使之成为可能。b8749。南非医学研究理事会、阿斯利康研究信托基金、南非国家肾脏基金会和夸祖鲁-纳塔尔肾脏协会。

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