是否有抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标在肾功能衰竭系膜增生性肾病综合征的作用？

摘要

原发性肾小球肾炎是第三个最重要的终末期肾脏疾病的原因，这表明适当的治疗可能不像预期的那样有效。此外，蛋白尿，肾小球损害的标志和肾脏损害进展的预后标志，经常难以彻底控制。此外，蛋白尿可能是不同致病机制交汇的共同终点途径。这就解释了为什么免疫抑制和非免疫抑制方法在一定程度上不足以阻止疾病进展。血管系增生性肾小球肾炎是原发性肾小球肾炎最常见的病因之一。在涉及系膜细胞增殖的触发的细胞内通路中，哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)在细胞生长中起着关键作用，而细胞生长又受到许多细胞因子的调节，而由于肾小球病变本身的改变而失衡。然而，当在啮齿动物和原发性肾小球肾炎患者中研究mTOR抑制时，结果是矛盾的。根据这些有争议的数据,我们提出一个解释这些结果,应该考虑在哪些情况下mTOR dilucidate抑制治疗肾小球蛋白尿,最后提出mTOR前瞻性评估主要mesangioproliferative肾小球肾炎患者在临床试验中,目前仍在等待一种令人满意的标准免疫抑制方案。

1.介绍

慢性疾病的普遍和越来越大的影响非常之大。虽然已支付给肾脏疾病对公众健康水平稍不注意，现实情况是，许多国家难以承受通过肾脏替代疗法提供了终末期肾病护理费用。根据最新USRDS报告，而糖尿病的患病率明显增加和充血性心脏衰竭的发病率一直保持稳定，慢性肾脏病的患病率似乎已经在与计算，2009年略有下降，从15.8％到15.1％MDRD-4配方和从14.7％到当与CKD-EPI公式计算14.5％;在1988 - 1994年在美国慢性肾脏病的患病率估计已经分别12.8％和12％，[1]．显然，在患病率估计的差异可以部分不同取决于所采用的标准和方程。在终末期肾脏疾病的最常见原因，肾小球肾炎排名第三全世界。

血管系增生性肾小球肾炎，主要是IgA肾病，是全球最常见的原发性肾小球疾病，进行性血管系增生性肾小球肾炎是终末期肾病的主要原因[2，3.]．最近评估预后的长期对照研究表明，这种情况并不像前面提到的那样是良性疾病[4- - - - - -7]．一旦肾功能损害发展，终末期肾病似乎是不可避免的，往往是长期的。经过25年的随访，大约30-50%的IgAN患者将接受肾替代治疗[8，9]系膜性肾小球肾炎的其他原因包括纯系膜增生性肾小球肾炎、IgM肾小球肾炎和C1q肾小球肾炎[10]．

血管增生性肾小球肾炎的进展通常包括蛋白尿增加、病理性肾细胞外基质蛋白积累、细胞增殖和炎症细胞浸润[11- - - - - -15]进行性系膜增生性疾病的药理学治疗实际上仅限于使用血管紧张素转换酶抑制剂或1型血管紧张素受体拮抗剂抑制肾素-血管紧张素系统，这有助于减速，但通常不能阻止疾病的进展[2，13，15]．正如Floege和Eitner最近所说，很少有关于IgA肾病的随机对照试验，而且患者人数很少超过200人。因此，大多数与IgAN相关的指南都是基于低到极低水平的证据，在许多情况下，甚至无法提供建议。因此，大多数患者将继续主要根据意见进行治疗[16]．关于血管增生性肾小球肾炎的其他原因，在没有对照试验的情况下，很难确定治疗的效果[10]．

给药的各种免疫抑制体制，包括类固醇和细胞毒性/细胞抑制药物，越来越多地被采用。由于这些方案的抗蛋白尿疗效并没有最终的协议，这些方案在不同的疾病状态下也有所不同，而且副作用很重要，因此越来越多的人开始评估新的免疫抑制剂的临床疗效[17- - - - - -19]．其中，雷帕霉素(mTOR)抑制剂家族的哺乳动物靶点，包括西罗莫司和依维莫司，是肾脏学中经常使用的具有增殖信号抑制剂性质的免疫抑制剂[17- - - - - -20.]．然而，在使用这些药物治疗期间，在同种异体肾移植肾病、人肾小球肾炎以及实验性肾病中，已经报道了严重的副作用，包括肾损伤和蛋白尿[19，21- - - - - -23]尽管如此，在慢性系膜增生性肾病和局灶节段性肾小球硬化的实验性抗Thy1肾炎（进行性系膜增生性肾病的慢性模型）中，mTOR抑制已被证明是有益的，并可减少蛋白尿[24]．

系膜细胞的异常增殖在许多疾病中是常见的，可导致终末期肾衰竭。各种初始损伤，可能是代谢(如糖尿病肾病)或免疫(如IgA疾病和狼疮肾炎)，可导致系膜细胞增殖失控。这反过来又会导致细胞外基质沉积的增加，最终导致肾小球硬化，随后常见的中间通路被激活，与生长因子、细胞因子、趋化因子和氧化剂物种的合成和释放增加相关，刺激系膜细胞的进一步增殖，最终介导肾实质的损伤。了解系膜细胞的增殖机制对于确定损伤病理反应中涉及的关键调控分子途径并最终确定治疗干预的潜在靶点非常重要[25]．

2.血管系膜增生性肾小球肾炎系膜增殖的异常细胞机制

血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)被认为是一种主要的有丝分裂原，也是最重要的生长因子之一，它介导多种细胞活动，如细胞增殖、肥大和包括系膜细胞在内的各种细胞类型的细胞外基质蛋白合成。并在糖尿病肾病肾小球形态改变中起重要作用[25，26]和血管增生性肾小球肾炎，主要是IgAN [27)(图1)．近年来，越来越多的证据表明，脂联素也是细胞增殖的重要调节器。关于其对细胞增殖的影响的数据是相互矛盾的。一些作者认为脂连蛋白刺激内皮细胞生长和血管生成[28，29]，而其他人则认为它是细胞增殖的负调控因子[30.，31.]．Su等发现脂联素抑制pdgf诱导的系膜细胞增殖。对这一表型的机制研究表明，脂联素通过AMPK激活减弱pdgf诱导的mTOR磷酸化[25].有趣的是，在最近的一项研究中，有报道称，在系膜细胞增殖的受试者中，如IgAN和糖尿病肾病，存在尿脂联素水平升高，这可能部分是由于循环脂联素通过肾小球渗透选择性和肾小球内水压的改变而增强过滤作用所致[32.]．

3.mTOR的监管

哺乳动物雷帕霉素靶点在细胞分化、迁移和生存中起着关键作用[33.- - - - - -35.]．mTOR是一种胞内丝氨酸/苏氨酸激酶，是一个复杂信号网络的核心组成部分，在进化方面高度保守，并在全身细胞中广泛表达。mTOR是两种主要的细胞内信号复合物(mTORC1和mTORC2)的组成部分，在下游发挥不同的作用。mTORC1可被生长因子和氨基酸激活，并控制细胞增殖，促进DNA翻译、RNA转录、核糖体生物发生和细胞周期进展等过程[35.]．mTOR抑制剂，如雷帕霉素或依维莫司，与细胞内胞浆受体fk506结合蛋白-12结合。随后形成的复合物相互作用并破坏mTOR功能，导致细胞周期阻滞在G1期。除了阻断细胞增殖，mTOR抑制剂已经被发现具有抗炎、抗纤维化、抗肿瘤和抗真菌作用，这强调了mTOR信号在广泛的细胞功能中的参与[33.，34.，36.)(图1)．因此，mTOR的是肾小球系膜细胞的增殖至关重要，因为是系膜增生性肾小球肾炎的情况下。In this regard, in vitro studies with mice mesangial cells under the effect of different concentrations of rapamycin showed that a remarkably low dose (0.01 ng/mL) inhibited both proliferation and type IV collagen production. However, this dose is below that used to produce clinically immunosuppressive effects (4.5–14 ng/mL), but could also minimize other potential adverse drug effects [37.]．

4.mTOR抑制:低剂量vs高剂量

在实验研究中，不同剂量的mTORi可能对系膜扩张产生相反的作用。这在系膜增生性肾小球肾炎中可能尤其如此。在这方面，低剂量雷帕霉素（2.5 毫克/千克^-1/体重^-1在大鼠中)在进行性血管增殖性肾病的慢性模型中具有抗蛋白尿作用，即抗大鼠thy1诱导的肾小球硬化[36.]．简单地说，雷帕霉素显著地限制了慢性抗thy1抗体引起的肾病向肾小球硬化、小管间质纤维化和肾功能不全的进展进程。低剂量雷帕霉素对肾脏疾病进展的一些关键途径，即蛋白尿、肾基质蛋白积累、细胞增殖和白细胞浸润具有有益作用[12- - - - - -15，36.]．此外，mTOR抑制的有益作用最近在几种慢性肾脏疾病的大鼠模型，即高血压5/6肾切除术、糖尿病肾病、单侧肾切除术后肥大、输尿管梗阻或肾病综合征引起的小管间质纤维化和多囊肾疾病，但不是慢性移植肾小球病[38.- - - - - -43.]．由于这些实验研究代表了绝大多数人类慢性肾脏疾病，他们的发现共同暗示mTOR信号通路在肾脏疾病的进展中起着相当共同的关键作用。此外，这些研究表明，抑制mTOR可能是一种新的、普遍有效的慢性肾脏疾病治疗方法。然而，后一种选择可能也适用于早期预防性治疗，因为这通常代表了实验性大鼠研究中mTOR抑制的时间。然而，mTOR抑制抗thy1诱导的肾小球硬化的结果与先前报道的抗thy1诱导的急性肾小球肾炎的结果形成了对比[44.，45.]．在后者中，mTOR抑制剂依维莫司在早期明显的系膜细胞增殖之前或期间被证明是有害的，表现为蛋白尿加重，自愈受损，尿毒症死亡率增加，以及持续性肾小球纤维化改变。高剂量和低剂量依维莫司均可观察到这些作用[44.]．对anti-thy1急性和慢性肾脏疾病的研究一致表明，未受影响的mTOR信号对于急性anti-thy1肾小球肾炎的非常早期和显著的系膜细胞增殖和随后的正常肾小球修复至关重要[36.，44.，45.]．在疾病的进一步发展过程中，抑制mTOR甚至起到有益的作用，防止慢性疾病进展[36.]丹尼尔等人[45.报道西罗莫司对实验性血管增生性肾小球肾炎的肾保护作用。晚期应用依维莫司14周可通过降低血管内皮生长因子VEGF和TGF-降低大鼠蛋白尿和慢性抗thy1肾炎的时间程β1表达[38.]．

VEGF是一种有效的有丝分裂原，表达于足细胞和管状细胞中，通常促进肾小球和间质内皮细胞增殖和血管生成[38.，46.，47.]．Schrijvers等人指出，VEGF在正常肾脏生理中的作用基本上是未知的[48.]．然而，VEGF及其受体在实验动物和1型和2型糖尿病和血管增生性肾小球肾炎患者中上调[48.- - - - - -50]．VEGF-A过表达导致小鼠肾小球塌陷、蛋白尿和终末期肾病[50，51]．在早期IgAN的受试者中，VEGF表达上调[52]．一些VEGF多态性可能与IgA肾病患者肾脏进展风险的增加有关[50]．最后，VEGF的表达是通过mTOR通路进行基因调控的[53，54]，这是又公知的由西罗莫司和依维莫司来抑制。

与Daniel等人相比[44.， Ramadan等人的研究表明，早期或晚期低剂量(20 mg/L)而非高剂量(100 mg/L)依维莫司可减轻阿霉素诱导肾病综合征(一种模拟微小改变疾病的实验性肾病)中裂孔隔膜蛋白nephrin和podocin的损失。提示该药物在治疗剂量下的抗蛋白尿作用是由于保留了肾素和泊多素。具体来说，长期给正常大鼠高剂量依维莫司不会引起肾损伤，表现为对肾小球内肾素/podocin丰度没有不良影响。然而，作者推测，这种高剂量效应可能是由于肾小球滤过率下降和在这些大鼠中看到的低白蛋白血症[24]．

mTORi治疗血管增生性肾小球肾炎的疗效有限。这些在实验研究中获得的潜在有益结果现在正扩展到人类血管系增生性肾病的进行性模型，这是全球终末期肾病的一个重要原因[2，3.]．然而，西罗莫司的临床研究很少，对其他原因引起的肾小球肾炎的结果存在争议。例如，虽然一些研究报道原发性局灶性和节段性肾小球硬化患者的肾功能随着蛋白尿的恶化而迅速下降[55，56，另一些则显示了对这种疾病有益的抗蛋白尿作用[39.，40]．然而，对于系膜增生性肾小球肾炎和低剂量雷帕霉素，一个有趣的和挑衅性的手稿最近已经公布了。In this clinical study which included 25 subjects (15 on rapamycin), it has been shown that low-dose rapamycin plus angiotensin-converting enzyme inhibition (enalapril 5 mg/day) and statins (atorvastatin 10 mg/day) stabilized renal function and reduced glomerular proliferation in subjects with stage 3 chronic kidney disease measured with⁵¹Cr-EDTA技术治疗IgA肾病伴蛋白尿>1 g/天。1年后，根据牛津分类，雷帕霉素治疗显著减少系膜和毛细血管内增生。此外，仅接受血管紧张素转换酶抑制和他汀类药物治疗的患者损失8ml /min/1.73 m²而雷帕霉素组提高5 mL/min/1.73 m²（)．然而，在两个研究组中，硬化、慢性活检病变和蛋白尿的减少情况相似[57].关于蛋白尿，基线值从到g/d，与对照组相比，分别从到 g/天。雷帕霉素的剂量为1 毫克/天，通过水平介于4和8之间 NG/ml，通常用于肾移植。然而，作者认为雷帕霉素的方法是低剂量的，因为他们将其与FelvZa等先前的工作进行比较，其中不同类别的肾小球肾炎合并蛋白尿＞1。 g/天，肌酐清除率>20 用雷帕霉素5处理mL/min mg/天，通过7到10之间的水平进行搜索 纳克/毫升[23]．然而，在这项研究中，使用Cockcroft-Gault方程测量肾功能，11名受试者中只有5人患有IgA肾病，6人可能由于未根据肾功能调整雷帕霉素水平而发生急性肾功能衰竭，没有提供初始或最终蛋白尿的数据[23]．因此，我们认为这两项研究不具有可比性，人类“低剂量”mTORi用于血管增生性仍有待确定。

Finally, mTORi are not recommended in the transplanted patient when proteinuria exceeds approximately 800 mg/day. However, proteinuric mechanisms in this setting are not related to mesangial proliferation, which is the main culprit in mesangioproliferative glomerulonephritis. In addition, low dose of everolimus or rapamycin in human is to be determined.

我们认为，雷帕霉素和依维莫司不得隐约视为肾小球疾病的治疗方案。人类剂量尚未建立，并提出建议之前，人类的随机试验是必需的。是否优先早期与晚期，低抗高剂量对系膜增生GNS蛋白尿mTORi作用是由于VEGF表达减少，到的Podocin-去氧肾上腺素的保护，和/或在脂连蛋白PDGF binomium干预，以及许多其他的可能性，是一种新型的，有趣的，和一个研究前途的领域，以评估治疗急性系膜增生性肾小球肾炎，对此没有具体的免疫治疗标准化存在。

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