慢性疾病的普遍和不断增长的影响无疑是高。而没有注意到肾脏疾病在公共卫生层面上,现实情况是,许多国家不承担的成本提供通过肾脏替代治疗终末期肾病护理。根据最新USRDS报告,糖尿病的患病率明显增加,充血性心力衰竭的发病率保持稳定,慢性肾病的患病率似乎在2009年略有下降,从15.8%到15.1%,当与MDRD-4公式计算,从14.7%到14.5%,当与CKD-EPI公式计算;慢性肾病患病率估计在1988 - 1994年在美国12%和12.8,分别为( 1]。显然,患病率差异估计可能在一定程度上有所不同,这取决于使用的标准及方程。终末期肾脏疾病的最常见的原因之一,肾小球肾炎全球排名第三。

Mesangioproliferative肾小球肾炎,大多是IgA肾病,是最常见的原发性肾小球疾病在世界范围内,和进步Mesangioproliferative肾病是终末期肾病的主要原因( 2, 3]。最近的长期控制评估预后的研究表明条件并不代表良性疾病(如前所述 4- - - - - - 7]。一旦肾功能损伤的发展,终末期肾病出现不可避免的,经常从长远来看。超过25年的跟踪,大约30 - 50%的患者IgAN将进入肾脏替代治疗( 8, 9]。其他原因的间质肾炎由纯系膜增生性肾小球肾炎,IgM肾小球肾炎,C1q肾小球肾炎( 10]。

进展在mesangioproliferative肾小球肾炎一般包括增加蛋白尿,病理肾细胞外基质蛋白质积累,细胞增殖和炎症细胞浸润 11- - - - - - 15]。mesangioproliferative疾病的药物治疗几乎是局限于肾素-血管紧张素系统抑制1型使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂,是减速,但一般不能阻止疾病的进展( 2, 13, 15]。Floege最近说的和自己去,有一些随机对照试验IgA肾病病人,很少做数字超过200。因此,大多数IgAN相关指南是基于low-to-very-low水平的证据,在许多情况下,甚至不能提供建议。因此,大多数病人将继续治疗主要基于意见( 16]。关于mesangioproliferative肾小球肾炎的其他原因,在缺乏对照试验的情况下,很难确定治疗的疗效[ 10]。

管理各种免疫抑制机制,含类固醇和细胞毒性/抑制细胞生长的药物,越来越多的采用。由于没有最终协议关于这些协议的antiproteinuric功效,也不同在不同的疾病状态,和副作用很重要,新免疫抑制日益的临床疗效评估( 17- - - - - - 19]。其中,哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂家族的目标,其中包括西罗莫司和everolimus常用免疫抑制剂与增殖信号抑制剂属性用于肾脏学( 17- - - - - - 20.]。然而,严重的副作用包括肾损伤和描述了蛋白尿与这些药物治疗期间,在人类肾小球肾炎肾移植肾病的设置,以及在实验肾脏疾病( 19, 21- - - - - - 23]。尽管如此,抑制mTOR已被证明是有益的在慢性mesangioproliferative肾病并减少蛋白尿在实验anti-Thy1肾炎(慢性渐进mesangioproliferative肾病模型)和在局灶性节段性肾小球硬化症 24]。

系膜细胞的异常增殖是一种常见的发现在许多疾病会导致终末期肾功能衰竭。各种各样的最初的侮辱,这可能是代谢(如糖尿病肾病)或免疫(IgA疾病和狼疮肾炎),会导致不受控制的系膜细胞增殖。这反过来导致增加细胞外基质沉积,最终导致肾小球硬化症,与随后的共同中间途径的激活,增加合成和释放生长因子,细胞因子,趋化因子,和氧化剂的物种,这刺激系膜细胞的进一步扩散,最后调解肾实质的损害。重要的是要理解系膜细胞的增殖机制为了确定监管的关键分子途径参与病理损伤反应,最终识别出潜在的治疗目标( 25]。

血小板源生长因子(PDGF)已经被认为是一个主要的有丝分裂原,一个最重要的生长因子,介导多种细胞活动,如细胞增殖、肥大,各种类型的细胞和细胞外基质蛋白合成包括间质细胞,并扮演着重要的角色在肾小球形态的变化在糖尿病肾病 25, 26)和mesangioproliferative肾小球肾炎,主要IgAN [ 27)(图 1)。近年来,越来越多的证据表明,脂联素也是一种细胞增殖的重要调节器。数据对其对细胞增殖的影响是相互矛盾的。一些作者认为脂联素刺激内皮细胞生长和血管生成 28, 29日],而其他人认为它作为负调节细胞增殖的 30., 31日]。苏等人发现,脂联素抑制PDGF-induced系膜细胞增殖。机械的见解这表型表明脂联素变弱PDGF-induced磷酸化mTOR的AMPK激活( 25]。有趣的是,在最近的一项研究报道,在主题与系膜细胞增殖,随着IgAN和糖尿病肾病,存在增加尿脂联素的水平,这可能部分源于增强过滤循环脂联素通过肾小球选择通透性的变化和intraglomerular液压( 32]。

哺乳动物雷帕霉素靶中扮演着一个关键的角色在细胞分化、迁移、和生存 33- - - - - - 35]。mTOR是一个细胞内的丝氨酸/苏氨酸激酶和复杂的信号网络的一个核心组成部分,在进化上高度保守的,表示无所不在地整个身体的细胞。mTOR是两个主要的细胞内信号复合物的组成部分(mTORC1和mTORC2),下游扮演不同的角色。mTORC1由生长因子激活,氨基酸和控制细胞增殖,促进翻译过程,如DNA、RNA转录,核糖体生物起源、细胞周期进展( 35]。mTOR的抑制剂,如雷帕霉素或everolimus,绑定到一个细胞内cytoplasmatic受体,FK506-binding protein-12。然后形成的复杂的相互作用和破坏mTOR功能和导致细胞周期阻滞在G1期。除了阻止细胞增殖,mTOR发现了抗炎,antifibrotic, antitumoral,抗真菌,强调了mTOR信号参与多种细胞功能( 33, 34, 36)(图 1)。因此,mTOR对系膜细胞的增殖至关重要,是mesangioproliferative肾小球肾炎。在这方面,与小鼠系膜细胞体外研究在不同浓度的雷帕霉素的影响表明,一个非常低剂量(0.01 ng / mL)抑制增殖和IV型胶原蛋白的生产。然而,这种剂量低于用于生产临床免疫抑制效果(4.5 -14 ng / mL),但也可以减少其他潜在的药物不良影响( 37]。

在实验研究中,不同剂量的mTORi相反会影响系膜扩张。这可能似乎尤其mesangioproliferative肾小球肾炎。在这方面,低剂量的雷帕霉素(2.5毫克/公斤⁻¹/体重⁻¹在老鼠)授予antiproteinuric影响慢性进行性mesangioproliferative肾病模型,也就是说,anti-thy1-induced肾小球硬化症在老鼠 36]。短暂,雷帕霉素显著限制了进步的慢性anti-thy1 antibody-induced肾脏疾病对肾小球硬化症tubulointerstitial纤维化和肾功能不全。Renoprotection通过低剂量的雷帕霉素提出了有益影响肾脏疾病进展的关键途径,也就是说,蛋白尿、肾基质蛋白积累、细胞增殖和白细胞浸润 12- - - - - - 15, 36]。此外,抑制mTOR的有益影响最近报告了几个大鼠慢性肾脏疾病的模型,也就是说,高血压5/6肾切除术,糖尿病肾病,肥大单侧肾切除术后,由于uretheral tubulointerstitial纤维化阻塞或肾病综合征,慢性移植和多囊肾疾病,但不是glomerulopathy [ 38- - - - - - 43]。因为这些实验研究代表了绝大多数的人类慢性肾脏疾病,他们的研究结果在一起意味着mTOR信号作为一个相当常见的肾脏疾病进展的关键途径。此外,这些研究表明,抑制mTOR可能是一个小说,一般慢性肾脏疾病的有效治疗方法。然而,后者的选择可能也适用于早期预防性治疗,因为这是通常抑制mTOR的时机在实验老鼠的研究。然而,在anti-thy1-induced mTOR的结果抑制肾小球硬化症与之前报道的anti-thy1-induced急性肾小球肾炎( 44, 45]。在后者,mTOR抑制剂everolimus之前或在早期的系膜细胞增殖是有害的,显化加剧的蛋白尿,自我修复受损、尿毒症的死亡率增加,肾小球纤维化和持续的变化。这些影响被观察到的高和低剂量everolimus [ 44]。anti-thy1急性和慢性肾脏疾病的研究一致表明,影响mTOR早期信号是至关重要的,系膜细胞增殖和后续正常肾小球修复急性anti-thy1肾小球肾炎( 36, 44, 45]。在进一步的病程,抑制mTOR甚至徒实益,防止慢性疾病进展( 36]。丹尼尔et al。 45西罗莫司的]报道renoprotective效应实验mesangioproliferative肾小球肾炎。应用everolimus迟14周减毒治疗蛋白尿和时间的慢性anti-Thy1肾炎大鼠,通过降低血管内皮生长因子VEGF和TGF - β1表达[ 38]。

VEGF表达的是一种有效的促分裂原足细胞和管状细胞通常促进肾小球和间质血管内皮细胞增殖和血管生成 38, 46, 47]。了Schrijvers et al ., VEGF在正常肾脏生理学的作用基本上是未知的( 48]。然而,VEGF及其受体调节在实验动物和人类1和2型糖尿病患者和mesangioproliferative肾小球肾炎IgAN [ 48- - - - - - 50]。超表达VEGF-A导致肾小球崩溃,蛋白尿,终末期肾病小鼠( 50, 51]。与早期IgAN主题,表达VEGF的调节( 52]。一些VEGF多态性可能与增加IgA肾病患者肾功能恶化的风险( 50]。最后,通过mTOR VEGF表达基因调控途径( 53, 54),这是众所周知的被西罗莫司和everolimus抑制。

与丹尼尔et al。 44斋月,过早或过晚等人表明,低(20 mg / L)但不高剂量(100毫克/升)的everolimus减毒的损失缝隔膜蛋白nephrin和podocin adriamycin-induced肾病综合症(一种实验模拟微小病变性肾病),这表明antiproteinuric效应治疗剂量的该代理将保留nephrin podocin。特别是慢性everolimus管理在高剂量治疗正常老鼠没有引起肾损伤所表达的缺乏影响肾小球nephrin / podocin丰富。然而,作者推测,这可能是由于大剂量影响肾小球滤过率的下降和低白蛋白血症在这些老鼠 24]。

mTORi在mesangioproliferative肾小球肾炎的疗效是有限的。这些潜在有益的实验研究成果现在扩张走向进步的人类mesangioproliferative肾病模型,全球终末期肾脏疾病的一个重要原因( 2, 3]。然而,临床研究和西罗莫司很少显示肾小球肾炎的有争议的结果与其他原因。例如,尽管一些研究报道迅速下降,肾功能恶化的患者蛋白尿主要焦点和节段性肾小球硬化症 55, 56),其他显示,这种疾病[anti-proteinuric有益的影响 39, 40]。然而,mesangioproliferative肾小球肾炎和低剂量的雷帕霉素,一个有趣的和最近发表的手稿。在本临床研究包括25个学科在雷帕霉素(15),它已经表明,低剂量的雷帕霉素+血管紧张素转换酶抑制(卡托普利5毫克/天)和他汀类药物(阿托伐他汀10毫克/天)稳定肾功能,减少肾小球与慢性肾病第三阶段测量受试者的扩散⁵¹Cr-EDTA技术由于IgA肾病蛋白尿> 1 g /天。在1年,根据牛津分类与雷帕霉素治疗显著降低系膜和endocapillary扩散。此外,患者血管紧张素转换酶抑制和他汀类药物失去了8毫升/分钟/ 1.73米²雷帕霉素改进下,而5 mL / min / 1.73米²( P = 0.03 )。然而,硬化、慢性病变活检和蛋白尿减少同样在学习小组( 57]。蛋白尿,降至基线值 2.9 ± 1。8 来 2.0 ± 0 。 9 一年克/天,相比之下,各自的对照组下降 3所示。7 ± 1。6 来 2.8 ± 1 。 4 克/天。雷帕霉素使用是1毫克/天的剂量水平通过4 - 8 ng / mL,因为它通常是用于肾移植。不过,作者认为这雷帕霉素的方法作为一种低剂量的政权,因为它们比较它与前一个Fervenza等人的不同类型的肾小球肾炎蛋白尿> 1克/天,肌酐清除率> 20毫升/分钟服用雷帕霉素5毫克/天寻求通过水平在7和10 ng / mL ( 23]。然而,在这个与Cockcroft-Gault肾功能测定工作方程,只有5的11个科目包括IgA肾病,6开发急性肾功能衰竭可能由于水土不服雷帕霉素水平根据肾功能,并没有数据提供关于初始和最终的蛋白尿( 23]。因此,我们认为这两项研究没有可比性,和人类“低剂量”mTORi mesangioproliferative仍有待确定。

最后,mTORi不推荐在移植患者蛋白尿超过约800毫克/天。然而,proteinuric机制在此设置与系膜增殖,在mesangioproliferative肾小球肾炎是罪魁祸首。此外,低剂量的everolimus或雷帕霉素在人类还有待确定。

我们相信,雷帕霉素和everolimus不得被视为朦胧地在肾小球疾病的治疗选择。人类剂量尚未建立,随机试验需要在人类之前的建议。是否优先早期和晚期,low-versus-high剂量mTORi对蛋白尿的影响在mesangioproliferative GNs将VEGF表达,减少podocin-nephrin保护,和/或干预adiponectin-PDGF binomium,在许多其他的可能性,是一种新型的,有趣的,和有前途的研究领域来评估治疗急性mesangioproliferative肾小球肾炎,没有特定的免疫抑制的标准化治疗存在。