原发性高血糖尿

摘要

原发性高氧尿尿尿（pH）是乙醛和草酸酯的代谢中的天生误差。pH型1，最常见的形式是由肝特异性酶丙氨酸缺乏引起的常染色体隐性紊乱，导致草酸盐过量和过度尿液排泄的糖氧基化氨基丙氨酸酶（AGT）引起的。复发性尿道病和肾寄生虫病是疾病的标志。由于肾小球过滤率由于进行肾损伤而降低，草酸盐累积导致全身性草药。诊断通常延迟，并且基于临床和超声检查结果，尿子酸盐评估，DNA分析，以及如有必要的话，直接在肝脏活组织检查组织中进行AGT活性测量。保守治疗的早期开始，包括高流体摄入量，草酸钙结晶的抑制剂，以及响应性情况下的吡哆醇可以有助于保持柔顺受试者的肾功能。在末期肾病患者中，通过组合肝肾移植实现了最佳结果，纠正了酶缺陷。

1.介绍

高草尿症可以是遗传性的，也可以是后天的。原发性高草酸尿症(PH)是先天性代谢错误，导致内源性草酸产量增加，导致尿草酸排泄量过多。到目前为止，有三种明显的遗传性酶缺乏与PH有关，即PH1型(PH1)、2型(PH2)和3型(PH3)，有证据表明进一步的原因尚未确定。由于明显的高草尿，复发性尿石症和进行性肾钙化是ph的主要表现。由于肾脏损伤，肾小球滤过率(GFR)下降导致慢性肾脏疾病，并最终导致终末期肾病(ESRD)和全身累及PH1。尽管最近在疾病谱知识、诊断程序和治疗策略方面有了改进，但PH1对全世界的成人和儿童肾脏医生来说仍然是一个具有挑战性的问题。

2.生理病理学

初级hyperoxalurias是乙醛酸和草酸的新陈代谢先天性障碍（图1）.它们的特征是过量产生草酸盐，这是一种代谢最终产物。最常见的PH类型，PH1 (MIM #259900)是由于缺乏肝脏特异性的，过氧化物酶体，吡哆醛磷酸盐依赖酶丙氨酸:乙醛酸氨基转移酶(AGT;EC 2.6.1.44) [1，2]．第二种是PH2 (MIM #260000)，由乙醛酸还原酶/羟丙酮酸还原酶(GRHPR;EC 1.1.1.26/79) [3.- - - - - -5，一种胞质酶。最近鉴定的PH类型3 (MIM #613616) [6与基因有关DHDPSL尽管相关的代谢反应仍有待证实。这三种疾病都是常染色体隐性遗传疾病。AGT催化乙醛酸转化为甘氨酸，丙酮酸转化为丙氨酸，而GRHPR催化乙醛酸还原为乙醇酸[7]．在pH1和2中没有解毒乙酰氧基化物导致通过细胞溶乳酸脱氢酶转化为草酸盐。由于草酸盐从体中除去的主要来源是尿液排泄，因此草酸钙盐沉积，这是非常差的溶于尿路的尿路或肾脏中的尿路减弱，或肾脏中的间质沉积导致肾寄生虫[8]．伴随而来的在PH1中的乙醇酸或在PH2中的l -甘油酸的过量生产没有确定的后果。对AGT和GRHPR的晶体结构进行了求解，并对突变的影响进行了一些合理化AGXT和GRHPR基因是可能的[9，10]．

3.流行病学

PH是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。PH1是PH1最常见的一种形式。据估计，该疾病的流行率为每百万人中有1至3人，在欧洲，估计发病率为每年约1:10万活产婴儿[11- - - - - -13]．据报道，近亲繁殖的人群发病率较高[14]．PH占儿科ESRD人口的<1％来自美国，英国和日本[登记15- - - - - -17]．相比之下，在近亲婚姻普遍的国家，PH值更普遍。由于缺乏登记，发展中国家的流行病学信息主要来自主要的转诊中心。据报道，大约10%的科威特儿童和13%的突尼斯儿童患有ESRD [18，19]．其他类型PH值的发病率和流行率尚不清楚，但似乎比PH1低得多。

4.临床特征与草酸负担

由于尿液中草酸排泄量高，尿液中草酸钙(CaOx)变得过饱和，导致肾小管腔内形成晶体。因此，PH1表现为严重的尿石症和/或肾钙质沉着症(图)2）.由肾钙质沉着病和复发性尿石症引起的进行性肾实质炎症和间质纤维化导致肾功能损害，通常随着时间的推移进展为ESRD [8]．一旦GFR低于30-50毫升/分钟/每1.73米²，肾脏肾脏排泄草酸的减少，加上肝脏继续过量产生草酸，导致血浆草酸(Pox)增加，超过CaOx的过饱和点(Pox >30)μ摩尔/升）。CaOx的全身沉积，即oxalosis，然后可以发生在许多器官诸如骨，视网膜，皮肤，软组织，心脏，血管，和中枢神经系统（图3.）.严重的全身性并发症导致高发病率和低生活质量，如果治疗晚或不治疗，早死。骨间隙似乎是草酸盐储存的主要部位(PH1患者为15 - 910,PH1患者为2 - 9)μ非ph1 ESRD患者骨组织中草酸摩尔/克)[20.]．因此，骨骼可以储存大量的草酸盐，尽管GFR的临界值是多少还存在争议。临床上，PH1患者可出现严重的骨痛和低创伤机制的病理性骨折，以及抗epol贫血。关节也会受损，伴有滑膜炎、软骨钙质沉着病和草酸沉积。草酸类骨病的x线表现包括干骺端致密带、干骺端边缘透明、邻近骨干硬化、囊性骨改变、畸形、骨膜下吸收、小梁形态模糊、扁平骨和骨骺核的放射状不透明边缘、以及椎骨和髂骨的骨密度增加[21，22]．快速生长区域骨密度增加的对称横纹与软骨钙化部位以及造血和其他高血管化区域的结晶沉淀有关[23，24]．来自髂嵴的骨骼活组织检查可以显示特定特征：草酸盐晶体经常被巨噬细胞侵袭骨表面的肉芽肿反应围绕[20.]．骨密度(BMD)测量可能是一种有价值的、无创的工具，以确定和监测PH1中的草酸负荷[25]．使用一种新的骨成像技术(例如，高分辨率周围定量计算机断层扫描，HR-pQCT)，研究表明，患有PH1的儿童室体积骨密度降低，骨修饰，小梁微结构紊乱[26]．

5.诊断

5．1.PH1

PH1初发症状的中位数年龄在欧洲为4至7岁，在日本为13岁，范围从出生到60岁[13，27，28]．PH1具有可变的表示形式。由于早期草酸负荷和肾小球滤过率不成熟导致ESRD的快速发展，婴儿型常表现为危及生命的疾病;一半的患者在确诊时发生了ESRD, 80%的患者在3岁时发生了ESRD [29]．其他表现包括儿童或青少年复发性尿石症和进行性肾衰竭，迟发性尿石症伴偶尔结石通道，有时成年时以ESRD为首发症状，移植术后复发后作出诊断，以及有PH1家族史的症状前个体[30.]．超声检查可显示皮质或髓质肾钙质沉着[31]．由于这种疾病的罕见性，医生在其执业生涯中可能会遇到很少或没有PH患者。因此，PH的诊断往往要推迟数年[12，27，32]．在诊断时，很高比例的患者(10-40%)已经达到ESRD [11- - - - - -13，27，32，33]．总体而言，终末期肾病是由24至33岁达到一半的患者有PH1 [27，33]．结合临床和超声表现，即结石通过、肾钙质沉着病和肾损害的相关性，是临床诊断PH1的有力依据。家族史可能会带来额外的信息。

结晶和红外光谱对晶体和石头的鉴定（定性）和定量分析具有重大兴趣（图4），显示CaOx一水合物晶体（Ic型whewellite）34]．在GFR正常或显著残留的患者中，会伴有高草酸尿(尿草酸>1 mmol/1.73)每天，参考值<0.5)和高糖血症(尿乙醇酸>0.5 mmol/1.73，参考值<0.5)提示PH1，但部分患者不存在高糖尿。根据体表面积校正的24小时定时尿液收集中草酸的测量是诊断PH值的首选方法[35]．随机尿液草酸/肌酐比值可用于估计草酸排泄，特别是婴儿或无法提供24小时完整收集的患者[36，37]．草酸和乙醇酸排泄的年龄相关参考值已经建立(表)1）.肾小球滤过率降低的患者尿草酸排泄可能错误地低，因为草酸盐潴留和全身沉积为草酸钙。肾小球滤过率<30 mL/min / 1.73 m的PH患者²痘通常是> 20-30μmol/L, ESRD患者Pox为>50μmol / L。在ESRD患者中，血浆草酸(±乙醇酸)/肌酐比值和透析液中草酸(±乙醇酸)的测量也可能有助于筛查[38]．

直到最近，肝活检来衡量AGT催化活性一直PH1明确诊断至关重要。作为一个替代方法，遗传分析AGXT基因允许在大多数疑似患者中检测突变，从而取代了肝脏活检作为第一步的需要[39]．然而，在出现非典型表现或未发现突变的患者中，明确诊断需要在肝组织中检测AGT活性。的AGXT基因位于染色体2（2p37.3）上。值得注意的是，在150多个突变中，负责在整个11个外显子的PH1中AGXT基因(40]，许多，相当于近50%的患者，与所谓的次要等位基因共分离，其最显著的特征是在11位发生脯氨酸到亮氨酸的变化[41]．这种小等位基因的频率在高加索人群中最高，它与一些突变协同作用，特别是常见的p.Gly170Arg变化[41，42]．如果PH1中的大多数突变是“私有”突变，有些突变更常见[39]．最常见的突变，p.Gly170Arg，在患者的20％到40％，并发现与肝脏活组织检查显著残留的催化活性AGT [相关43]．有些突变是在特定的种族中发现的，最明显的例子是p.Ile244Thr突变，在许多北非/西班牙裔患者中发现[44]．产前诊断可以从原始的绒毛膜绒毛或羊膜细胞中获得DNA，基于对指标病例中发现的包括突变在内的外显子的限制性分析。这样的程序可以识别出是否受PH1影响的胎儿。除了诊断价值外，突变分析还可能带来有关吡哆醇反应性、复杂酶表型的信息，有时还可能带来临床预后的信息[27，40]．尽管PH1通常表现出显著的家族间和家族内异质性[45- - - - - -47]，一些突变的基因型-表现型相关性已被描述[27，48]．

5.2。其他类型的PH值

PH2的症状通常发生在儿童时期。尽管PH2患者也有发生ESRD和全体性草酸血症的风险，但他们似乎形成的结石较少，肾钙质沉着不那么明显，而且随着时间的推移，与PH1患者相比，ESRD的发生率更低[49，50]．如果存在高草尿而无高糖尿，应考虑PH2的诊断，特别是当AGT活性正常时。诊断依据尿中l -甘油酸排泄增加(参考值见表)1)，但最终诊断可能需要在肝脏活检中测量GRHPR活性[51，52如一些PH2患者尿中L-甘油酸的正常水平[53]．基因分型可为PH2的诊断提供可靠依据。的GRPHR基因位于9号染色体(9q11) [5到目前为止，已经发现了15种以上的突变。

少数非1非2ph的患者已被描述。这些患者具有与PH1或2相似的表型，但没有AGT或GRHPR缺陷。最近，第三种PH值，PH3，由基因突变引起DHDPSL在非1例非2例PH患者中有特征[6]．

在本文中，我们提出了一种PH的诊断和保守治疗算法，如图所示5．

6.治疗

6．1.保守的措施

一旦完成了基础尿草酸测量并且肾功能持续存在，应立即采取保守措施。一旦达到ESRD，如果患者有反应，吡哆醇是唯一应该进行的结石治疗。这些措施适用于所有类型的PH值，除了吡哆醇，它是特定于一些PH1患者。

但是。高液体摄入量

高液体摄入量的积极作用已经在结石流行病学和前瞻性干预研究[被证实54]．在pH中，推荐的液体摄入量> 2 L / m²(最高可达3升/米²每天)，分布在白天和晚上。对于幼儿和婴儿，可能需要喂食管或胃造口管。在液体流失(腹泻、呕吐和发烧)或有限度的口服水合作用(手术)和必要时静脉输液的情况下应特别注意。

6.1.2。饮食

口服钙可以在肠道中结合草酸盐，而钙的限制已经被证明会导致更高的草酸盐肠道吸收[55，56]．因此，钙的摄入量应该保持正常。由于草酸盐的主要来源是内源性的，因此限制草酸盐的摄入对PH患者的作用有限。要避免过量摄入维生素C和维生素D。

6.1.3。抑制草酸钙结晶

枸橼酸碱可通过与钙形成复合物降低尿草酸钙饱和度，从而减少结石生长或肾钙化[57]．钾或柠檬酸钠的推荐剂量为每天100 - 150mg /kg体重(0.3-0.5 mmol/kg)。焦磷酸盐离子可减少草酸钙的结晶，尽管从未对正磷酸盐进行过单独的评价[58]．适当剂量的元素磷20-30毫克/公斤体重，每天可给予。目前还没有证据表明益生菌，如产甲酸草酸杆菌formigenes尽管它有代谢草酸的能力[59]，可以显著PH患者减少尿中草酸排泄。

6.1.4。吡哆ine.

AGT的辅助因子是磷酸吡哆醛，B6维生素之一。盐酸吡哆辛的使用已被证明与大约10-30%的PH值患者尿草酸降低有关[60，61]．吡哆醇响应性的代谢基础尚不清楚。所有pH1患者应考验吡哆醇响应性并治疗直至肝移植进行，如果响应，即使在经历过血液透析时也是如此。研究已经确定了PH1患者的患者，携带1或2份AGT突变（P.GLY170ARG或P.phe152ile），可能对吡哆醇的药理剂量响应，但该清单不是限制性的[48，62]．响应性被定义为在最大剂量下至少3个月的测试期后尿草酸排泄至少减少30% [61]．推荐的起始剂量是每天5毫克/公斤，可以增加到每天10毫克/公斤。酸碱度患者没有感觉神经毒性的描述，每天500毫克的剂量被认为低于毒性水平。吡哆醇的吸收可能因患者而异，虽然治疗水平尚未确定，但评估吡哆醇磷酸酯的血浆水平可能是有用的。

增加对这些措施的耐受性和有效性的监测可能需要通过超声或x射线评估结石形成和肾钙质沉积、尿pH和尿容量、尿柠檬酸盐、镁和草酸盐排泄和过饱和以及尿中的结晶体积。总之，一旦怀疑诊断为PH，应立即开始积极的支持治疗，如果依从性最佳，可能会提高肾脏生存率[63]．

6.2。泌尿外科

结石的治疗应避免开放性和经皮手术，因为进一步的肾脏病变将改变GFR。使用体外冲击波碎石可能是一个可行的选择，在选定的病人，但肾钙质沉着的存在可能是实质损害的原因。在反复肾绞痛患者，输尿管JJ支架可能有助于疼痛控制和保护肾脏损害。双侧肾切除术可能被建议用于肾替代治疗的患者，以限制感染、阻塞和结石通过的风险。

6.3。透析

对于已经达到ESRD的患者，传统的透析是不够的，因为它不能克服持续产生的草酸[64]．这会导致草酸盐的持续组织沉积和器官损伤的风险。血液透析对草酸的去除超过腹膜透析[65]．更好的结果可以通过由长每日血液透析每日高通量血液透析和腹膜透析或组合而得到[66，67]．

综上所述，PH1患者透析的适应症有限[30.]:(1)如果诊断PH1尚未建立,(2)与幼稚的小孩oxalosis等待器官Tx,(3)在准备肾Tx,肝脏Tx之前或之后,为了消耗体内的草酸,(4)后孤立肾或与任何行Tx最佳肾功能,延缓在草酸盐负担高或移植功能暂时丧失的情况下，作为临时的辅助药物(5)在老年患者中，如果唯一的选择是不透析，这是非常特殊的(6)在发展中国家;血液透析(甚至不那么令人满意的腹膜透析)可能只是作为绝对停止所有治疗的首选。

7.器官移植

理想情况下，在ESRD和全身性草药的发作之前，应计划器官移植。根据剩余GFR的PH1器官Tx的不同选项总结在表中2［68]．

7.1。肾移植

肾Tx可显著去除可溶性痘[69]．然而，由于生化缺陷是在肝脏中，在组织中草酸盐和后续沉积的生产过剩有增无减。尿中草酸排泄量源自在组织中的高速率从目前双方的草酸产量从原生肝和草酸盐沉积导致疾病复发的高风险。为PH1隔离肾脏的Tx不再推荐，因为频繁复发会导致不良的移植物存活和患者的生活质量。在欧洲，欧洲透析移植协会（EDTA）的注册表报道孤立肾的Tx二十年前差的结果与17〜23％，3年移植物存活率根据供体来源[70]．美国肾脏数据系统(USRDS)对1988年至1998年期间在美国接受移植的190名成人的分析显示，联合肝肾Tx的死亡截尾肾移植存活率高于单独肾Tx，但患者生存率无差异[71.]．最近，58例PH1患者的数据显示，合并肝肾Tx的移植肾3年存活率为95%，而分离肾Tx的存活率为56% [72.]．已证实吡哆醇反应的患者可能受益于离体肾Tx，前提是吡哆醇维持，但这方面的临床证据仍然很少。在一些发展中国家，分离肾Tx也可能被认为是一种临时解决方案，然后在专门的中心对患者进行进一步的肝肾联合手术。

离体肾Tx可能是治疗PH2患者的最佳选择。的确，单独使用肾Tx的PH2患者似乎比PH1患者有更有利的病程，而肝Tx对这类患者的益处尚不清楚。

7.2。肝移植

由于肝脏是唯一负责乙醛酸盐AGT解毒的器官，只要天然肝脏还在，草酸盐的过量生产就会持续下去。因此，只有当宿主肝脏缺陷被移除时，PH1才能被治愈。肝Tx是基因治疗和酶替代治疗的一种形式，它将补充正确器官(肝脏)、细胞(肝细胞)和细胞内间隔(过氧化物酶体)中缺失的酶。

在欧洲，肝肾联合Tx在过去的25年里一直是首选的方法。一项欧洲PH1移植登记报告称，1984年至2004年间，117例患者中有127例肝Tx，包括100多例肝肾Tx [73.]．结果与86，80患者的生存率，1年为69％，5年和10年分别令人鼓舞。有13次肾脏移植失败。比较的结果已经报道了从USRDS，与患者存活的80％以上，5年和8年76％的死亡删失移植物存活率后的Tx [71.]．这种策略可以成功地提出给患有PH1的婴儿[74.]．世界范围的经验表明，一旦避免了围手术期死亡率，肝肾联合Tx似乎是一种可接受的治疗PH1 [75.- - - - - -77.]．联合肝肾TX的策略可能受到疾病阶段的影响（表2）.肾小球滤过率(GFR)在15 - 40 mL/min / 1.73 m²之间的患者同时进行肝肾Tx是合理的，因为在这个水平上，草酸潴留迅速增加。对于ESRD患者(主要是等待时间较长的婴儿)，可能建议采用顺序程序(先肝Tx，然后透析，直到足够的草酸从体内清除，然后肾Tx) [78.]．

在肾小球滤过率(GFR)在60 - 40 mL/min/1.73 m²之前，优先分离肝Tx可能是首选方案。在汉堡的经验中，4名GFR在27 - 98 mL/min / 1.73 m²的儿童接受了抢先肝移植，其中3人在中位随访~12年后仍有显著的残余肾功能[79.]．另一组报道了4例PH1儿童在5年内接受了先发肝Tx，移植前平均GFR为81 mL/min/1.73 m²[80]．这种策略有很强的合理性，但引起伦理争议，特别是当GFR高于60 mL/min / 1.73 m²时。事实上，PH1是唯一一种没有因大脑受累而导致精神运动延迟的过氧化物酶体疾病，在过去10年中，对PH1患者的保守管理已显著改善;这可能影响先期肝Tx在这类患者中的作用。

供体源的选择可以基于免疫碱（即，使用同一供体为器官的供体）或生物化学理由（即，使用根据草酸盐体储存的两步程序）。事实上，大多数出版物目前有关使用尸体捐赠者的使用，但在某些条件下可以考虑生活相关捐赠者[78.]．

7.3。肾和肾外受累的逆转

合并肝肾Tx后，尿液乙醇酸立即恢复正常，痘在尿液草酸恢复正常之前恢复正常[81.]．事实上，由于全身CaOx沉积的缓慢分解，tx后尿液中的草酸盐可以持续升高长达数年之久[72.]．因此，复发性肾钙质沉着或肾结石仍然是一种危险，并可能危及移植物功能。因此，独立于Tx策略，肾脏必须受到保护，免受组织突然释放大量草酸盐所引起的损害。最重要的方法是在使用结晶抑制剂的支持下强制液体摄入(3-5 L / 1.73 m²/天)。痘、结晶尿和CaOx饱和度是肝肾联合Tx后肾脏管理的有用工具。移植后每日高效血液透析的益处仍有争议，应仅限于有显著全身累及的患者(见表)2）.它将提供痘的快速下降，因此降低移植器官高痘的曝光，但它也可能会增加CaOx饱和的风险，由于减少尿量在不适当的流体移除的情况。然而，血液透析移植后是在急性肾小管坏死或移植肾功能延迟强制性的。

8.结论与展望

高草尿症患者应转介到有兴趣和经验的参考中心进行诊断和治疗，并可获得适当的生化和分子生物学设施。近年来，生物化学、酶学、遗传学和管理学取得了重大进展。提高对疾病的认识，在肾衰竭发生前进行早期和准确的诊断，以及积极的支持治疗对预后至关重要。在(前)ESRD患者中，一步联合肝肾移植获得了最大的经验。对潜在疗法的新见解，包括通过使用化学伴侣和肝细胞移植修复有缺陷的酶活性，或重组基因治疗酶替代[82.- - - - - -84.，为今后原发性高草尿症的治疗提供了希望。

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