心肾综合征的药理学管理

摘要

心肾综合征是指心脏和肾脏的疾病，其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一个器官的急性或慢性功能障碍。心肾综合征的药理学管理可能会因靶向某一器官的药物对另一器官的意外或非预期的影响而复杂化。因此，彻底了解这些疾病的病理生理学是至关重要的。心血管疾病和危险因素的治疗可能影响肾功能，改变肾损伤的进展。同样，肾脏疾病和相关并发症的管理可以影响心脏功能或心血管风险。本文综述了急性和慢性心肾综合征的药理学管理，并强调了在这一领域未来高质量研究的必要性。

1.介绍

心肾综合征(CRS)在急性和慢性临床情况下影响广泛的患者，在发病率和死亡率方面有显著的影响。例如，1型CRS患者血清肌酐>突然升高0.3 mg/dL (>26μ在急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的住院期间，与住院时间延长、更多并发症和更高的死亡率相关。在慢性心力衰竭中，肾小球滤过率(GFR) <60 mL/min/1.73 m的慢性肾脏疾病(CKD)并存²（第2类CRS）显著增加死亡率风险。例如，急性肾损伤，在放射成像对比后，与随后的不良心血管事件（即所谓的3型CRS）相关。许多研究已经确定CKD是心血管事件和结局的分级和独立风险因素，代表着pe 4 CRS涉及心脏和肾脏的系统性疾病（5型CRS）是一个异质组，但以败血症为例进行检查时，所涉及器官数量的增加显著增加了死亡率，尤其是有败血症心肌病证据的患者[1]及急性肾损伤[2］．

在本文中，我们简要回顾了不同亚型CRS的药理学管理，强调未来高质量研究的必要性。表格1提出了对这些子类型的建议管理的点形式总结，以及未来研究的陷阱和问题。

2.急性心肾综合征(1型)的处理

1型CRS出现于ADHF或心源性休克有多种原因，其血流动力学紊乱包括急性肺水肿伴高血压(严重外周液体超载)、心源性休克和低血压[3.- - - - - -5］．不幸的是，1型CRS的管理主要依靠经验，正如许多缓解充血性和/或缺血性症状的传统疗法(利尿剂、血管扩张剂和吗啡)[5都没有经过严格的研究。在这种情况下，低血压和心排血量下降伴神经激素激活一直是肾功能恶化的传统解释，但最近的证据表明，高静脉压和腹腔内压升高导致肾静脉充血，是肾功能损害的重要因素[6，7确实，许多ADHF和1型CRS患者左室射血分数保持正常或高血压。因此，使用利尿剂和可能的超滤减少充血的策略，以及在选定的患者中使用血管扩张剂，是早期治疗的重要步骤。

利尿剂使用的目标应该是以一定的速度消耗细胞外液量，使间质有足够的时间在血管内重新充盈。为了达到足够的利尿，注射环型利尿剂已被证明比间歇给药更有效[8]，当然环类利尿剂优于噻嗪类药物，噻嗪类药物在肾功能受损患者的作用减弱[9］．在最近的一项研究中，利尿期间出现血液浓缩的ADHF患者(推测利尿超过再充盈率)确实存在更大的肾功能恶化风险，比值比为5.3 ()，但180天死亡率较低，风险比为0.31 () [10].因此，可能需要停用或减少利尿剂，以便补充血浆。寻找ADHF症状缓解与维持足够肾功能之间的最佳平衡需要进一步的研究，环式利尿剂的最佳剂量和途径正在随机试验剂量-AHF中进行研究[11］．

如果肾功能继续恶化，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的阻断可能是一个促成因素，必须抑制或延迟血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)的引入，以维持GFR [12］．作为非药物策略更加积极地管理hypervolemia和循环拥堵,演示了在卸载研究超滤是优于利尿剂,在更大的体重,少要求作用于血管的药物,和更少的再入院治疗,急诊,在死亡的病例中没有区别(13]目前正在进行CARRESS-HF试验，以进一步确定该疗法在1型CRS患者中的应用[11］．

对于血压保持或升高的1型CRS患者，常使用硝酸甘油、硝普等血管扩张剂来缓解症状和改善血流动力学[14，但其疗效尚未通过随机对照试验进行研究，其逆转或预防1型CRS的作用尚不清楚。由于硫氰酸盐的积累，硝普钠在肾功能受损患者中的使用具有潜在的危险[15]然而，在一项包括不同程度肾功能患者的非随机试验中，其使用与改善预后和稳定肾功能相关[16］．

Nesiritide是一种重组人b型利钠肽，通过降低前负荷、后负荷和肺血管阻力以及增加心输出量的组合，迅速缓解急性心力衰竭状态下的呼吸困难。由于对肾脏的直接影响，包括传入小动脉血管扩张和钠的再吸收减少，它也会引起快速利尿[17］．然而，一项针对ADHF患者试验的荟萃分析发现，奈西立肽并不能避免1型CRS和增加死亡率[18］．正在进行的研究有望澄清其在1型CRS中的作用[19］．

当患者有低血压和肾灌注不良时，可能需要正性肌力药物，如多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂[5］．然而，收缩性药物的使用实际上可能加速一些有害的过程，如缺血或心律失常。例如，米力农被证明有更高的低血压发生率，更多的心律失常，但对ADHF患者的死亡率或住院没有好处[20.］．左西孟旦是一种具有钙致敏活性的磷酸二酯酶抑制剂，在预防和治疗1型CRS方面显示了不同的结果[21，22］．当ADHF或心源性休克和1型CRS患者对治疗有抵抗时，可能需要更有侵入性的治疗，如主动脉内球囊搏动、心室辅助装置或人工心脏，以作为恢复心功能或移植的桥梁。

最后，针对1型CRS中血管活性/神经激素效应通路的一些药物，特别是内皮素、腺苷和后叶加压素，在临床前和早期临床试验中有希望。然而，随后的随机试验未能显示受体对这些靶点的拮抗有益处[23- - - - - -26］．

3.慢性心肾综合征(2型)的处理

中断RAAS是管理2型CRS的首要目标。然而，RAAS阻断可导致肾功能显著下降和/或钾升高。心脏衰竭中RAAS阻滞的研究通常排除CKD患者[27，但即使在这一人群中，这些药物也可能具有重新保护作用。例如，CONSENSUS试验包括了一些使用依那普利后血清肌酐增加30%或更多的受试者[28］．然而，在研究过程中，肌酐趋于稳定，在许多情况下有所改善。一般建议在血清肌酐不继续上升超过30%且钾始终低于5.0 mmol/L的情况下，仔细滴定RAAS阻断剂。

在醛固酮封锁方面，螺内酯和依普利酮等药物是治疗严重心力衰竭患者的重要辅助药物[29，30.］．然而，在CKD患者中使用这些药物，特别是与其他RAAS阻断剂联合使用，可显著增加因高血钾而住院和死亡的风险[31］．不包括中度CKD患者(肌酐水平≥2.5 mg/dL或220μmol/L)或>5.0 mmol/L高钾血症为随机醛内酮评价研究(RALES)的排除标准[29，将减低潜在的危及生命的并发症[32］．

通过使用受体阻滞剂来中断交感神经张力是充血性心力衰竭或缺血性心脏病患者的另一个重要策略。一般来说，这些药物不应对肾功能产生不利影响。某些β -受体阻滞剂可能由于改变了药代动力学而相对禁忌，如阿替洛尔、纳多洛尔或索他洛尔[33]，而且在给慢性肾病患者开受体阻滞剂时，参考药典是明智的。卡维地洛，一种β受体阻滞剂阻断作用，已被证明对一些CRS患者的肾功能有有利的影响，因此可能比旧的-受体阻滞剂有好处[34］．

充血性心力衰竭和CKD都与贫血有关，后者通常用红细胞生成刺激剂治疗。此外，心脏中促红细胞生成素的作用可能减少细胞凋亡、纤维化和炎症[35，36］．因此，在心力衰竭患者中使用促红细胞生成素引起了极大的兴趣[37］．一项小型对照试验表明，2型CRS和贫血患者给予促红细胞生成素可改善心功能，降低左心室尺寸，降低BNP [38］．然而，最近的研究并未发现多种重要临床参数有显著改善[39］．目前还需要进行临床试验，以确定促红细胞生成素是否在充血性心力衰竭和2型CRS的治疗中发挥作用。另一种治疗2型CRS贫血的方法是注射铁。在FAIR-HF研究中，患者被随机分为羧麦铁糖组或安慰剂组，积极治疗组在心衰症状、患者整体评估、6分钟步行试验和生活质量方面均有改善[40］．在研究结束时，他们也经历了更高的GFR，为3.8 mL/min/1.73 m²．

4.急性肾心综合征(3型)的治疗

在3型CRS中，急性肾损伤是主要事件(如急性肾小球肾炎)或继发性事件(如放射对比、外源性或内源性肾毒素、手术后等)，而心功能障碍是常见的，往往是致命的后遗症[41］．在医院中发生的3型CRS的一个常见例子是造影剂肾病，特别是在接受冠状动脉和其他血管造影手术的患者中，这些患者有危险因素，如先前存在的CKD、糖尿病、老年或体积收缩。在这些易感人群中，预防可能是“治疗”或避免3型CRS的最佳机会。许多潜在的预防策略已经被研究过，包括肠外水化(低渗或等渗盐水或碳酸氢盐)、利尿剂、甘露醇、利钠肽、多巴胺、非诺多泮、茶碱和n -乙酰半胱氨酸[42，43］．迄今为止，等渗液是最成功的干预方法，但对n -乙酰半胱氨酸的有效性存在一些争议。通过急性肾损伤的敏感定义，Solomon和同事确定了低渗、非离子单体iopamidol在预防造影剂肾病中的可能作用[44］．此外，他们还发现，在随访期间，经历过急性肾损伤的研究对象发生主要心血管事件(死亡、中风、心肌梗死或透析)的可能性几乎是正常人的两倍，这表明了3型CRS的严重性。

原发性肾脏疾病如急性肾小球肾炎或同种异体肾排斥反应的治疗可能潜在地降低3型CRS的风险，但这方面还没有系统的研究。此外，许多用于此类治疗的免疫抑制药物通过影响血压、血脂和葡萄糖代谢对心血管系统产生不良影响。例如，最近一项比较钙调磷酸酶抑制剂环孢素和他克莫司的meta分析发现，环孢素组的血脂异常更严重，他克莫司组的新发糖尿病风险更高[45］．药物西罗莫司，通过哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)途径，导致更大的脂质紊乱和更高的降脂治疗需求[46］．虽然这些制剂的直接和间接影响可能对心脏有潜在的危害，但一些研究人员认为钙调磷酸酶在动物模型中与左心室肥厚和心力衰竭的发展有关[47］．免疫抑制在预防或逆转3型CRS发展中的作用有待进一步研究。

5.慢性肾心综合征(4型)的治疗

4型CRS的管理是一个多层面的方法，专注于减少心血管危险因素和CKD患者常见的并发症。这些疾病包括但不限于贫血、高血压、骨改变、矿物质代谢、血脂异常、吸烟、蛋白尿和营养不良[48，49］．针对贫血、同型半胱氨酸、磷酸钙产物和甲状旁腺功能亢进等尿毒症并发症的几种治疗方法得到了观察性研究的支持，这些研究表明不良心血管事件和这些情况之间存在关联。

在观察性研究中，贫血的治疗似乎可以减少心血管事件，然而这在随机试验中并没有得到证实，因为较高的血红蛋白靶点与较差的结果相关[50- - - - - -53]因此，使用红细胞生成刺激剂预防4型CRS似乎是无效的。

升高的同型半胱氨酸与许多观察研究中的心血管结果恶化有关[54]，一直是CKD研究的目标。然而，降低同型半胱氨酸的维生素治疗对晚期CKD患者没有帮助[55，56]，对糖尿病和较中度慢性肾脏病患者有害[57］．

观察性研究表明，钙磷酸盐产物升高、磷酸盐升高、甲状旁腺激素升高和维生素D受体激活不足是4型CRS的潜在危险因素[58- - - - - -60］．迄今为止，临床试验总体上令人失望。一项研究使用磷酸盐粘合剂塞维拉默的试验的荟萃分析表明，治疗没有显著益处[61］．然而，一项针对心血管风险较高的老年患者的亚组分析表明，磷酸盐结合可能改善预后[62]磷酸钙产品的强化降低可提高C-反应蛋白水平[63］．关于甲状旁腺激素，高水平与CKD中的不良心血管结果有关[59]，一项系统综述显示，用于降低甲状旁腺激素的cinacalcet减少了与心血管疾病相关的住院治疗[64］．一项关于cinacalcet的大型随机试验正在检查硬心血管终点和死亡率[65，磷酸盐结合剂和维生素D类似物的试验正在进行中。

他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)的使用是心脏病高危患者危险因子修饰的基石。不幸的是，两项备受关注的透析患者阴性试验[66，67他汀类药物是否可以预防4型CRS，至少在晚期CKD患者中是如此?最近发表的心脏和肾脏保护研究(SHARP)包括3023名透析患者和6,247名未透析的CKD患者，初步结果显示，辛伐他汀和依折麦布联合使用可降低主要动脉粥样硬化事件的风险，风险比为0.83 (0.74-0.94，) [68］．有趣的是，接受透析治疗的亚组患者似乎从药物治疗中获益较少，全因死亡率没有受到影响。人们急切地等待着完整的出版。在早期的荟萃分析中[69Strippoli等人证实，尽管全因死亡率没有变化，但他汀类药物治疗的CKD患者心血管终点显著降低。然而，与肾功能正常的患者相比，他汀类药物在CKD患者中没有引起不良事件，SHARP研究表明，辛伐他汀和依折麦布联合应用在这一人群中耐受性良好，没有肝毒性或肌病并发症。

6.继发性心肾综合征(5型)的处理

5型CRS的例子包括一组异质性疾病，如败血症、系统性红斑狼疮、淀粉样变和糖尿病[70］．很难制定一种治疗策略来涵盖所有这些疾病，但更重要的是认识到一个器官的损伤可能会影响或损伤另一个器官，而且反之亦然．针对改善一个器官功能的治疗需要考虑与另一个器官的相互作用和作用。

脓毒症是一种较常见的累及多脏器的急性疾病，常引起肾、心共功能障碍，为讨论5型CRS及其处理提供了一个合适的例子。Rivers等人对早期目标导向治疗的研究表明，早期干预显著降低了约一半的心血管衰竭住院死亡率(21.0 vs 10.3%;)，以及另一项以脓毒性休克患者为研究对象的研究[71]显示急性肾衰竭的发生率由55.2%显著降低至38.9% (）.De Backer和他的同事比较了多巴胺和去甲肾上腺素在休克(大多数是败血性休克)治疗中的作用，发现多巴胺组有更高的心律失常发生率，同时表现出对肾替代疗法更大的依赖趋势[72］．此外，一项重要的关于急性肺损伤患者保守或自由液体复苏的随机研究[73]研究发现，更保守的策略不仅改善了与肺损伤本身相关的结果，如氧合和呼吸机天数，而且该策略还减少了心血管衰竭，并有改善肾脏结果的趋势。有趣的是，动物研究表明，尽管冠状动脉和肾血流量增加，但这些器官在败血症中表现出功能减弱[74］．另一项研究表明，低剂量后叶加压素可有效限制脓毒症患者的心脏和肾脏损伤[75］．识别5型CRS作为败血症和其他全身性疾病的实体，将有助于进一步研究损伤的信号传递和机制，并有助于开发合理有效的治疗方法。

7.结论

本文讨论的CRS亚型提出了独特的管理挑战，但也有进一步研究的机会。遗憾的是，在过去的几十年里，许多关键的心力衰竭试验在指导全世界数百万患者的治疗方面发挥了重要作用，但这些试验系统地排除了急性或慢性肾脏疾病患者，这使得为1型和2型CRS提供循证治疗指南变得困难。认识到急性肾损伤是一个重要的临床结果，加上更严格和标准化的诊断标准，导致了近年来的研究活动的巨大增加。对急性肾损伤的下游后果，特别是其在3型CRS中的作用的认识，直到最近才得到重视。显然，在这个领域有必要进行更高质量的研究。最后，惊人数量的4型CRS心脏保护试验呈阴性[76］．这强调了认识到CKD是一个因素的必要性，它不仅会增加心血管疾病的风险，而且还会改变(甚至否定)在其他人群中被证明有效的治疗效果。了解心脏和肾脏之间复杂的双向相互作用，只能有助于促进未来的药物开发和研究，以预防和管理所有亚型的CRS。

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