内皮素而非血管紧张素II可能介导慢性肾脏疾病中高血压诱导的冠状动脉钙化

抽象的

为了解高血压患者的神经激素因素与冠状动脉钙化（CAC）之间的关系，本文综述了血管紧张素（Ang II）和内皮素-1（ET-1）的相关细胞作用。有令人信服的证据表明ET-1与CAC有关。ET-1增加磷酸盐转运，增加了42%至73%．细胞磷酸盐的增加可能通过增加钙x磷酸盐的产物，血管平滑肌细胞转化成产骨表型或细胞凋亡来诱导CAC，释放原钙物质。ET-1在几种血管钙化模型中增加。ET-1抑制钙化抑制剂，基质Gla和骨保护素，同时增强亲钙化因子，如BMP-2和骨桥蛋白。相反，Ang II抑制磷酸转运减少提高了38%，并增加了基质玻璃含量。Ang II也刺激骨吸收。尽管et - 1a受体拮抗剂和血管紧张素受体拮抗剂都能降低血压，但它们能在更大程度上降低血管钙化。

1.介绍

冠状动脉钙化(CAC)的存在和严重程度是包括死亡在内的严重临床心脏事件概率增加的一个预测因子[1-4.]慢性肾脏疾病与CAC增加有关，一般来说，肾脏疾病越严重，CAC的数量越大[5.-9.］．产生CAC的末期肾脏疾病之间可能的因果关系，反过来加速冠状动脉粥样硬化事件，其侧重于CAC在最终阶段肾病中的病理生理学，目的是确定可能适用于合适干预的过程中的步骤减少慢性肾病患者的高死亡率。

虽然产生血管钙化的精确机制仍然被阐明，但研究人员认为，该过程可能涉及钙和磷代谢功能障碍，血管细胞的变化，尤其是血管平滑细胞（VSMC），进入骨细胞表型和ProCalcification之间的不平衡和失衡钙化因子[10］．慢性肾脏疾病的血管钙化也与钙和磷酸盐诱导的血管平滑肌细胞死亡密切相关[11那12]在高磷酸盐培养基中培养的主动脉中诱导的血管钙化伴随着VSMC细胞凋亡而死亡[13］．抑制凋亡与通用胱天蛋白酶抑制剂减少钙化[13］．钙化可以通过从活的VSMC中释放膜结合的基质囊泡以及从死亡细胞中释放凋亡小体来启动[12］．长时间接触钙和磷酸盐后，VSMC释放的囊泡不仅加速血管钙化，而且还含有预先形成的磷酸钙复合物[12］．

高血压是CAC的重要危险因素[14］．事实上，一些数据表明，高血压的存在是慢性肾脏疾病(CKD)患者CAC最重要的决定因素。在弗雷明汉研究中，较低的eGFR和较高的CAC患病率之间的关联在高血压等危险因素的多变量校正后减弱，且统计意义较小[5.］．在6749名动脉粥样硬化多种族研究参与者中，在调整年龄、性别和种族后，高血压是肾功能下降和CAC相关的主要因素[15]在对CKD患者进行的多变量分析中，在考虑了许多因素后，高血压的严重程度（通过服用降压药来控制高血压的数量）与CAC显著相关，优势比为2.4，而患者年龄的优势比为1.1[16］．

高血压是由多种因素在不同器官中产生的。与高血压发病机制有关的两个因素是血管紧张素和内皮素肽家族。血管紧张素II是一种强大的血管收缩肽。内皮素是一种更强大的血管收缩肽，从内皮素释放本文研究了血管紧张素II（Ang II）和内皮素1（ET-1）的作用关于血管钙化的研究重点是导致血管钙化的假定途径的差异。尽管对血压的影响相似，但这两种肽对钙化过程产生不同的影响。这些差异反映在不同的细胞作用上，尤其是在细胞磷酸盐转运上。

2.磷酸盐运输到细胞:对比ET-1和Ang II的作用

CAC在慢性肾病（CKD）中与严重CKD中的高磷血症密切相关[17-20.］．CAC的预测因素是血清磷水平升高、eGFR水平降低和传统的CVD危险因素[21].血清磷每增加1毫克/分升，CAC的优势比就会增加1.5（患病率）或1.6（发病率）[21］．在一些接受肾移植的透析患者中发现的CAC的减少与肾移植后早期钙x磷酸盐产物的减少相关[22］．这些数据支持将磷酸盐运输增加到VSMC的争论可以启动血管钙化的过程。

细胞磷酸盐输送表现出可饱现的摄取（图1）。VSMC表达具有相似动力学行为的PI传输的高亲和力Na依赖性和Na独立的组分[23］．两种III型钠依赖磷酸共转运蛋白Pit1和Pit2的表达解释了钠偶联饱和摄取[23］．通过Pit-1摄取磷酸盐进入主动脉，通过诱导凋亡导致VSMC钙化[13]或通过磷酸盐诱导的vsmc的表型变化与具有产生钙化的能力的细胞[24］．通过毛细管膜的磷酸盐的流入由可饱和的高亲和力系统介导，与钠均无钠[25]，但据推测，调节细胞钙化的是细胞磷酸盐浓度，而不是转运体。

Ang II产生细胞磷酸盐运输的浓度依赖性降低（图2)[26]然而，在一些组织中，如分离的牛毛细血管中，Ang II不影响磷酸盐转运[27提示Ang II的作用影响III型钠依赖的磷酸盐共转运体。与Ang II相比，ET-1已被一致证明可增加细胞磷酸盐运输。这已经在毛细血管中得到证实[27]刷状缘膜泡[28[小鼠Calvaria衍生的成骨细胞样MC3T3-E1细胞[29］．在MC3T3-E1成骨细胞样细胞中，ET-1刺激依赖性磷酸盐转运[29]这种作用是通过ET（A）受体而不是ET（B）受体进行药物治疗的[29］．et1诱导的Pi转运的刺激是通过PKC活化通过磷酸肌苷和磷脂酰胆碱水解介导的[29］．考虑到磷酸盐运输的动力学，ET-1产生了42 ~ 73%的增加，这取决于组织或细胞类型，相比之下，38%的减少响应Ang II观察（图3.)[26那28-30.］．

3.ET-1对血管钙化的影响

ET-1可能通过诱导VSMC凋亡而诱导血管钙化[31那32］．随着动脉负荷增加而发生的VSMC凋亡在ET-1存在时进一步加重[31那32］．动脉加载条件增加增加内皮预浸蛋白酶和VSMC内皮素B受体表达[32提示ET-1对血管系统的影响可由血压升高引起，而不管其原因如何。Ang II介导细胞凋亡的作用尚不清楚[33那34］．

在血管钙化模型中，-甘油磷酸处理VSMC后内皮素含量和内皮素mRNA升高[35］．在里面在活的有机体内在维生素D(3) +尼古丁诱导血管钙化模型中，血浆和主动脉中内皮素水平以及钙化主动脉中内皮素mRNA的量均增加[35］．ET-1拮抗剂波生坦在该模型中显著降低了血管钙化[35］．ET 1-A受体拮抗剂显著逆转华法林加维生素K血管钙化模型中产生的血管钙化[36］．ET-1受体拮抗剂以防止血管钙化的能力远大于血管紧张素受体阻滞剂，尽管两个药剂都降低了血压[37］．这些数据表明ET-1在血管钙化的发病机制中起重要作用。

4.基质玻璃蛋白(MGP)、胎素和骨保护素:ET-1和Ang II的对比效应

基质乳酸蛋白(MGP)是一种公认的血管钙化抑制剂。Ang II使新生大鼠心肌细胞MGP mRNA水平升高20%，心肌成纤维细胞MGP mRNA水平升高40% [38］．这种钙化抑制剂的增加有望减少血管钙化。相反，ET-1使肌细胞MGP mRNA水平降低30%，而对成纤维细胞无影响[38］．这种血管钙化抑制剂的减少将会增加血管钙化。

骨保护素(OPG)是破骨细胞发生和活化的抑制剂。OPG通过防止病变大小和病变钙化的增加来抑制动脉粥样硬化斑块的进展[39］．在人类主动脉平滑肌细胞中，Ang II产生一种剂量依赖性的OPG产生增加[40］．在ApoE(−/−)小鼠中，慢性给药Ang II后，OPG的肾上主动脉浓度增加了3倍[40］．从人动脉内膜切除术的血管组织外植体中分泌的OPG在与Ang II受体阻断剂厄贝沙坦孵育48小时内显著减少[41］．

胎素- a抑制软组织和血管的病理钙化，甚至在动脉粥样硬化的情况下[42］．通过动脉壁细胞增殖和分化摄取和分泌胎素是对抗动脉钙化的一种保护机制[43］．循环胎素-A浓度与肾功能下降平行下降[44］．在糖尿病肾病的预析性阶段，血清胎素-A水平与CAC评分之间存在直接关系[45］．Fetuin-a缺乏，高磷酸盐饮食和CKD在偶像缺乏小鼠中的组合大大提高了钙化[42］．因此，在胎儿素- a水平低的情况下，增加磷酸盐运输进入细胞的因素可能会增强血管钙化。ET-1水平随肾功能下降而升高。多元回归分析显示胎素- a与ET-1呈显著负相关，且与估测的肾小球滤过率、性别、甲状旁腺激素、钙磷乘积无关[44］．冠状动脉钙化评分与血清胎素- a水平呈负相关[46]，以及胎素- a和ET-1之间的反向关系表明，胎素和ET-1在导致CAC方面有相反的作用。这种可能性需要进一步的研究。

5.钙化BMP-2和骨桥蛋白的细胞促进剂：ET-1和Ang II的作用

尽管骨形态发生蛋白（BMP-2）在血管钙化中的作用仍有待阐明，但有数据表明BMP-2通过诱导MSX-2或诱导VSMC凋亡诱导VSMC向成骨细胞分化[47］．BMP-2效应可能与基质Gla蛋白调控缺失有关[47］．此外，BMP-2诱导Runx2并抑制SM22的表达，表明其促进了这些细胞的成骨表型转变[48］．BMP-2的作用可以与磷酸盐运输的影响有关。BMP-2上调坑1 mRNA和蛋白质水平[48］．抑制磷酸盐摄取消除BMP-2诱导的钙化，提示通过Pit-1的磷酸盐转运在BMP-2调控VSMC中至关重要[48］．在小鼠成骨细胞样细胞系MC3T3-E1，ET-1中显着增加了细胞内Ca^{2 +}浓度、DNA合成和细胞数量[49]在BMP-2的存在下，ET-1诱导VSMC有丝分裂和有丝分裂原活化蛋白激酶磷酸化的能力显著增强[50］．在活的有机体内研究表明，同时接受BMP-2和ET-1的组的组织钙含量明显高于单独接受BMP-2的组[49]ET-1对骨形成的作用是通过ET（A）受体实现的[49］．

骨桥蛋白（OPN）是一种低亲和力、高容量的钙结合磷蛋白，与营养不良的动脉钙化共定位。在尸检获得的人类冠状动脉段中，每个钙化前沿所有病变段的外缘都有大量的OPN[51].ET-1在许多不同类型的细胞中持续诱导OPN[52-55]ET-1增强OPN以及其他各种诱导骨形成的因素，如骨钙素和骨唾液蛋白[52].在大鼠成骨细胞骨肉瘤ROS17/2.8细胞中，ET-1使骨桥蛋白和骨钙素基因的mRNA表达增加约两倍[55]ET-1对成骨细胞这两种基因产物表达的调节表明ET-1在骨代谢的调节中起作用[55］．

Ang II对OPN产生类似ET-1的影响。Ang II也诱导OPN在VSMC中的表达[56那57］．AngII对OPN的影响是由涉及G(q/11)、Ras-ERK轴、p42/44 MAPK和Src激酶家族的信号级联以及转录因子Ets-1介导的[57那58］．

6. ET-1和Ang II对骨形成的影响

血管钙化的过程类似于骨形成。Ang II和ET-1对血管钙化的推定效果与它们对骨形成的影响一致。ET-1促进成骨细胞增殖和分化，导致骨细胞祖细胞中骨结节形成[59］．ET-1调控成骨细胞两种表型相关基因产物的表达，提示ET-1调控成骨功能，并在骨代谢调控中发挥作用[55]ET可能降低骨钙素mRNA的表达，骨钙素是成骨细胞成熟的标志蛋白，并抑制成骨细胞的矿化体外在某些情况下[60］．

Ang II的作用不同于ET-1。Ang II降低了胎鼠颅骨骨膜来源的骨细胞群的碱性磷酸酶活性，这与骨形成的减少一致[61］．Ang II也刺激骨吸收。这两者都证明体外和在活的有机体内模型：在破骨细胞与成骨细胞共培养中，Ang II刺激骨吸收[62］．在骨髓衍生的单核细胞中，Ang II通过RANKL诱导显着增加了骨质骨溶胶[63］．在大鼠卵巢切除术模型的雌激素缺乏术模型中，Ang II的施用加速了骨密度和Ang II受体拮抗作用的降低减弱了骨密度的降低[63］．这些数据强烈指向Ang II的作用，作为降低骨矿化量的因素。

7.结论

总之，高血压和冠状动脉钙化之间的联系可能与血管收缩肽ET-1在冠状动脉钙化发病机制中的几个过程中的作用有关。如图所示4.．ET1持续增加磷酸盐进入细胞的能力表明，在高磷血症(可能发生于终末期慢性肾脏疾病)的情况下，磷酸盐进入血管平滑肌的水平升高。细胞磷酸盐的增加可以通过至少三种不同的机制来增加细胞钙化-钙x磷酸盐产物的VSMC转化为产骨细胞表型或细胞凋亡释放原钙物质。ET-1以一种有利于钙化的方式影响其他钙化调节剂，即抑制钙化抑制剂，matrix Gla以及骨保护素和可能的胎蛋白，同时增强原钙化因子如BMP-2和骨桥蛋白的作用。相反，另一种用于高血压手术的血管收缩肽——血管紧张素II，极不可能导致冠状动脉钙化。Ang II抑制细胞磷酸盐运输，增加钙化抑制剂、基质Gla蛋白和骨保护素的存在。

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