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理解之间关系的假定的神经激素的因素在高血压手术和冠状动脉钙化(CAC),血管紧张素(Ang II)的相关细胞的行为和endothelin-1 (ET-1)进行了综述。有令人信服的证据表明ET-1 CAC。磷酸ET-1增加运输的42增加73% V 马克斯 。增加细胞磷酸可能诱发CAC通过增加Ca x磷酸盐产品,血管平滑肌细胞转变成bone-producing表型或细胞凋亡释放procalcific物质。血管钙化的ET-1增加在几个模型。ET-1抑制钙化的抑制剂,矩阵杯子和osteoprotegerin,同时加强pro-calcific BMP-2和骨桥蛋白等因素。相比之下,Angⅱ抑制磷酸传输减少 V 马克斯 38%,增加矩阵杯子。Angⅱ也刺激骨吸收。血管钙化是减少ET-1受体拮抗剂和更大程度上比血管紧张素受体封锁尽管代理降低血压。

 1。介绍

的存在和严重冠状动脉钙化(CAC)是一个预测的严重临床心脏事件的概率增加,包括死亡( 1- - - - - - 4]。慢性肾脏疾病是与CAC增加有关,一般来说更高级的阶段肾病,是CAC的数量越大 5- - - - - - 9]。可能生产CAC终末期肾脏疾病之间的因果联系,进而加速冠状动脉粥样硬化事件集中关注CAC在结束阶段肾脏疾病的病理生理学的目标确定过程中的步骤都可能适合一个合适的干预减少慢性肾脏疾病患者高死亡率。

而精确的机制产生血管钙化仍在阐明,调查人员认为,过程可能涉及钙和磷代谢障碍,血管细胞的变化,特别是血管平滑细胞(VSMC),成为成骨细胞的表型和procalcification和anti-calcification因素之间的不平衡 10]。血管钙化血管慢性肾脏疾病也与血管平滑肌细胞死亡造成钙,phosphate-induced凋亡[ 11, 12]。血管钙化主动脉培养中诱导发生高磷酸中与此同时通过VSMC凋亡的细胞死亡( 13]。与一般的半胱天冬酶抑制剂抑制细胞凋亡减少钙化( 13]。钙化可以由膜结合矩阵囊泡的释放生活VSMC的释放也从垂死的细胞凋亡的身体 12]。囊泡释放的VSMC后长时间暴露于钙和磷酸不仅加速血管钙化但也含有预制磷酸钙复合物( 12]。

高血压是一个重要的风险因素CAC ( 14]。事实上,一些数据显示,高血压的存在是最重要的行列式CAC患者的慢性肾脏疾病(CKD)。低的CAC eGFR和更高的患病率之间的关系在弗雷明汉的研究多变量调整后减毒和更少的统计意义的危险因素包括高血压( 5]。在动脉粥样硬化的多民族研究的6749名参与者,高血压是一个主要因素占肾功能衰减协会和CAC调整年龄、性别、种族/民族( 15]。在CKD患者的多变量分析,考虑很多因素,高血压的严重程度,反映在抗高血压药物采取控制高血压的数量,明显与CAC的优势比2.4相比,病人的年龄有优势比为1.1 ( 16]。

高血压是由多种因素的操作在不同的器官。两个因素,与高血压的发病机制是血管紧张素和内皮素肽的家庭。血管紧张素ⅱ是一个强有力的血管收缩剂肽。一个更有效的血管收缩剂肽,内皮素释放内皮细胞以及其他类型。本文探讨血管紧张素ⅱ的影响(Ang II)和内皮素1 (ET-1)血管钙化关注假定的途径的差异导致血管钙化。尽管对血压的影响类似,这两种肽对钙化的过程产生不同的影响。这些差异反映在不同的细胞行为尤其是细胞磷酸运输。

 2。磷酸传输到细胞:对比ET-1和Ang II的影响

CAC在慢性肾脏疾病(CKD)一直在强烈与高磷血症严重慢性肾病( 17- - - - - - 20.]。CAC的预测更高的血清磷水平,降低表皮生长因子受体的水平,和传统的心血管疾病的危险因素( 21]。每增加1毫克/分升在血清磷增加了CAC的优势比1.5(流行)或1.6(发病率)[ 21]。减少在CAC中发现一些透析病人肾移植与x钙磷酸盐产品,减少肾移植后早期( 22]。这些数据支持的争用磷酸运输到VSMC的增加可能启动血管钙化的过程。

细胞磷酸运输展品饱和吸收(图 1)。Na-dependent VSMC表达高亲和力和Na-independent组件π运输具有类似的动力学行为( 23]。的Na-coupled饱和吸收被解释为两个类型III sodium-dependent磷酸盐转运蛋白的表达蛋白质,Pit1和Pit2 23]。磷酸盐吸收通过Pit-1可导致主动脉VSMC钙化诱导的细胞凋亡( 13)或phosphate-induced VSMC表型变化与生产能力细胞钙化( 24]。磷酸的涌入通过毛细管膜是由一种饱和的高亲和性系统独立于钠( 25),但据推测,细胞磷酸浓度而不是运输车,调节细胞钙化。

吸收的磷酸的存在不同浓度的磷酸(π)。数据均值+ SEM。数据是改编自Sunga Rabkin [ 26]。

Angⅱ生产磷酸浓度减少细胞传输(图 2)[ 26]。在一些组织如孤立的牛毛细血管,然而,Angⅱ并不影响运输磷酸( 27]表明Angⅱ的影响影响类型III sodium-dependent磷酸盐转运蛋白。Angⅱ相比,ET-1一直证明增加细胞磷酸运输。这已经证明在毛细血管 27),刷状缘膜囊泡( 28[]和鼠标calvaria-derived osteoblast-like MC3T3-E1细胞 29日]。在MC3T3-E1 osteoblast-like细胞,ET-1刺激磷酸sodium-dependent运输( 29日]。这种影响是通过等药用(A),而不是等(B)受体( 29日]。ET1-induced刺激π运输是由PKC激活通过磷酸肌醇,磷脂酰胆碱水解( 29日]。考虑到磷酸的动力学运输、ET-1产生一个42增加73% V 马克斯 根据组织或细胞类型,相比减少38% V 马克斯 观察到在应对Angⅱ(图 3)[ 26, 28- - - - - - 30.]。

抑制磷吸收,以应对各种Angⅱ的浓度。插图显示的效果和II (10−7M)对磷吸收的各种细胞外磷酸浓度。数据是改编自Sunga Rabkin [ 26]。

内皮素的影响我(ET-1)和血管紧张素ⅱ(Ang II)磷酸盐吸收动力学 V 马克斯 在不同的研究。

 3所示。ET-1对血管钙化的影响

ET-1可能通过其潜在诱导VSMC凋亡诱导血管钙化( 31日, 32]。与增加动脉VSMC凋亡发生加载是进一步强调ET-1的存在 31日, 32]。增加动脉装载条件增加内皮prepro-ET-1和VSMC内皮素B受体表达( 32]表明ET-1在脉管系统的影响可以从血压升高诱导无论其原因。Angⅱ的作用调节细胞凋亡是不太清楚 33, 34]。

内皮素含量和内皮素mRNA在模型中增加血管钙化的VSMC beta-glycerophosphate处理( 35]。在 在活的有机体内模型的血管钙化引起的维生素D(3) +尼古丁,血浆内皮素水平和主动脉钙化主动脉内皮素mRNA的数量增加( 35]。应用波生坦ET-1拮抗剂显著降低血管钙化在这个模型( 35]。ET 1 a受体拮抗剂显著回归产生的血管钙化血管钙化的华法林+维生素K模型( 36]。一个ET-1受体拮抗剂的能力,防止血管钙化远远大于血管紧张素受体阻滞剂虽然降低血压(两个代理 37]。这些数据强烈暗示ET-1血管钙化的发病机制。

 4所示。矩阵杯子蛋白(MGP)、胎球蛋白和Osteoprotegerin:对比ET-1和Ang II的影响

矩阵杯子蛋白(MGP)是公认的抑制剂的血管钙化。AngⅱMGP mRNA水平增加了20%在新生儿的老鼠心脏细胞和心脏成纤维细胞(40% 38]。增加这种抑制剂的钙化将减少血管钙化。相比之下,ET-1 MGP mRNA水平下降30%,细胞和成纤维细胞没有影响( 38]。减少血管钙化的抑制剂会增加血管钙化。

Osteoprotegerin(功能)是一种抑制剂osteoclastogenesis和破骨细胞活化。先进功能抑制动脉粥样硬化斑块进展通过防止病变的大小和病变钙化的增加( 39]。在人类主动脉平滑肌细胞,Angⅱ产生剂量依赖性增加生产功能( 40]。三倍增加肾上腺慢性后观察主动脉功能的浓度和二世在ApoE政府(−−)小鼠( 40]。功能由外植体的维管组织分泌人体动脉内膜切除术样本是在48小时内显著降低孵化的Angⅱ受体阻滞剂irbesartan [ 41]。

Fetuin-A抑制病理性钙化在软组织和脉管系统,即使在动脉粥样硬化的设置( 42]。胎球蛋白吸收和分泌增殖和分化细胞在动脉壁是一个保护机制与动脉钙化( 43]。循环fetuin-A浓度降低与肾功能下降( 44]。predialysis糖尿病肾病阶段,期间血清fetuin-A水平有直接关系和CAC的分数 45]。fetuin-A缺乏症的结合,高磷饮食和CKD ApoE-deficient老鼠大大增强了钙化( 42]。因此因素增加磷酸运输到细胞内会增强血管钙化fetuin-A水平低的存在。ET-1水平提高与肾功能下降。多元回归分析表明,fetuin-A显著负相关ET-1和估计的肾小球滤过率的关系是独立的,性别、甲状旁腺激素、钙x磷产品( 44]。冠状动脉钙化评分的负相关,血清fetuin-A水平( 46加上fetuin-A逆关系和ET-1表明胎球蛋白和ET-1有相反的行动导致CAC。这可能需要进一步调查。

 5。细胞钙化的倡导者BMP-2和骨桥蛋白:ET-1和Ang II的影响

虽然骨形态发生蛋白的作用(BMP-2)在血管钙化仍被阐明,有数据BMP-2 VSMC的诱导成骨细胞的分化诱导MSX-2或诱导VSMC凋亡[ 47]。BMP-2效应可能与监管的损失矩阵的杯子蛋白( 47]。此外,BMP-2诱发Runx2,抑制SM22表达式,表明它促进成骨表型转变在这些细胞( 48]。BMP-2的作用可以回磷酸会影响运输有关。BMP-2上调Pit-1信使rna和蛋白质含量 48]。抑制磷酸吸收废除BMP-2-induced钙化表明磷酸盐运输通过Pit-1 BMP-2 VSMC的监管(是至关重要的 48]。在鼠标MC3T3-E1 osteoblast-like细胞系,ET-1显著增加细胞内Ca2 +浓度、DNA合成和细胞数量( 49]。ET-1诱导有丝分裂和增殖能力的蛋白激酶磷酸化在VSMC在BMP-2[的存在显著增加 50]。 在活的有机体内研究表明,组织钙含量明显高于接受BMP-2和ET-1组仅在接收BMP-2集团( 49]。ET-1对骨形成的影响是通过手术等(A)受体( 49]。

骨桥蛋白(OPN)、低亲和力高容量钙结合磷蛋白质,colocalizes瘠薄动脉钙化。在人类冠状动脉段,获得尸检,有大量的OPN的外边缘在每个钙化病变段前( 51]。ET-1持续引发OPN在许多不同的细胞类型 52- - - - - - 55]。ET-1增强OPN和各种其他因素,骨钙素等诱导骨形成和骨涎蛋白( 52]。ET-1增强了大约两个骨桥蛋白和骨钙素基因的mRNA表达鼠成骨细胞的骨肉瘤ROS17/2.8细胞( 55]。ET-1调制的这两个基因产物的表达成骨细胞表明ET-1在调节骨代谢中发挥作用( 55]。

在OPN ET-1 Angⅱ产生相似的影响。Angⅱ也诱导VSMC中OPN的表达( 56, 57]。AngII OPN是由信号的影响涉及G级联(q / 11), Ras-ERK轴,p42/44 MAPK,和Src激酶家族转录因子,Ets-1 [ 57, 58]。

 6。ET-1和Ang II对骨形成的影响

血管钙化的过程类似于骨形成。Angⅱ的假定的影响和ET-1血管钙化是一致的对骨形成的影响。ET-1促进成骨细胞的增殖和分化形成成骨细胞的骨结节的祖细胞( 59]。ET-1调制的成骨细胞的两个phenotype-related基因产物的表达表明ET-1调节成骨细胞的功能和调节骨代谢中发挥作用( 55]。有一些相反的数据。外星人可能会减少骨钙素mRNA的表达,这是一个成熟的成骨细胞的细胞标志蛋白,抑制成骨细胞的细胞的矿化 在体外在某些情况下( 60]。

从ET-1 Angⅱ的影响是不同的。Angⅱ碱性磷酸酶活性降低的骨膜骨细胞数量来源于胎鼠calvariae符合骨形成减少( 61年]。Angⅱ也刺激骨吸收。这已经证明了 在体外和 在活的有机体内模型。Angⅱ刺激骨吸收的cocultures破骨细胞与成骨细胞的细胞( 62年]。在骨骨髓来源的单核细胞,Angⅱ显著增加破骨细胞通过RANKL感应( 63年]。鼠卵巢切除术模型中的雌激素缺乏,管理和II加速骨质密度的减少和Angⅱ受体拮抗衰减骨密度下降( 63年]。这些数据强烈点为Angⅱ的作用因素,减少了骨矿化。

 7所示。结论

总之,高血压和冠状动脉钙化之间的联系可以操作相关的血管收缩剂肽ET-1几个过程,与冠状动脉钙化的发病机理。这是见图 4。ET1的能力持续提高磷酸运输到细胞在高磷血症条件表明,这可能发生在终末期慢性肾脏疾病,有一个高度磷酸盐进入血管平滑肌。增加细胞磷酸可以增加细胞钙化通过至少三个不同的x mechanisms-an增加钙磷酸盐产品转换的VSMC bone-producing细胞表型和细胞凋亡释放procalcific物质。ET-1影响其他调节器的钙化的方式提示钙化的平衡,即抑制钙化的抑制剂,矩阵杯子以及osteoprotegerin也许胎球蛋白,同时加强procalcific BMP-2等因素的影响,骨桥蛋白。相比之下,另一个血管收缩剂肽的高血压,血管紧张素ⅱ,极不可能负责冠状动脉钙化。Angⅱ抑制细胞磷酸运输,增加钙化的抑制剂的存在,矩阵杯子蛋白质和osteoprotegerin。

的一些假定的影响的简化示意图endothelin-1 (ET-1)导致血管钙化本文中讨论。

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