408例生殖器歧义在23年紧随其后的是单一的多学科小组:饲养的病原学诊断和性

文摘

客观的。评估诊断、转诊的时代,核型,性的饲养情况下与障碍的性发展(DSD)模棱两可的生殖器。方法。回顾性研究在23年门诊转诊中心。结果。有408例;250 (61.3%)46,XY和124 (30.4%)46,XX, 34(8.3%)性染色体异常。189例(46.3%)有46,XY睾丸DSD, 105 (25.7%) 46, XX卵巢DSD, 95(23.3%)的性腺发育障碍(DGD)和19(4.7%)复杂的畸形。的主要病因46,XX卵巢DSD salt-wasting 21-hydroxylase缺乏症。在46,XX和46,XY团体,其他畸形。DGD组46,XY部分性腺的发育不全,混合性腺的发育不全,ovotesticular DSD更频繁。低出生体重在42例特发性46,XY睾丸DSD。诊断的平均年龄是31.7个月。饲养的最终性于170年在238例男性和女性。 Only 6.6% (27 cases) needed sex reassignment.结论。在这个大DSD样本模糊的生殖器,46,XY染色体组型是最常见;反过来,先天性肾上腺增生是最常见的病因。畸形与DSD很常见在所有组和低出生体重与特发性46,XY睾丸DSD。

1。介绍

一个新生儿的许多可能的医疗急救生殖器模棱两可,出生后立即都具有显著的重要性,如先天性肾上腺增生和某些畸形综合症孩子的生命可能存在的潜在风险,并从长远来看,如未解决性的定义,可能会导致不可逆转的社会心理影响对病人和他们的家属1,2]。一位有经验的多学科小组需要适当的照顾孩子的模棱两可的生殖器,通常发现在高等教育和大学保健中心(1- - - - - -3]。

性发展障碍的发病率(DSD)是不完全清楚。2000年,Fausto-Sterling暗示,它对应于1.7%的活产(4]。然而,两年后Sax质疑这个被估计的争论,作者包括病人没有生殖器歧义,例如那些与特纳和Klinefelter综合症和模形式的先天性肾上腺增生和建议DSD与生殖器模棱两可的发病率将实际上0.0018% (5]。

2006年芝加哥共识(12016年)、更新(2),建立了一个对DSD基于核型分类。然而,一些作者质疑这种分类和不同分类提出了一个基于类型的性腺的组织(6- - - - - -9]。

因此很明显,几个问题在DSD仍在讨论中。DSD研究以增加见解,如分类、频率不同的诊断,性的定义,和变性,本研究的目的是描述的经验跨学科研究性别决定和分化(吉德()医学院(FCM)和临床医院(HC)的坎皮纳斯州立大学由巴西,23年来的照顾新生儿,儿童,青少年,成年人和DSD和生殖器模棱两可,每个原因的频率分析,诊断年龄,性别的饲养和重新分配。

2。材料和方法

所有病例的模棱两可的生殖器在吉德(门诊,FCM, HC,由1989年1月至2011年12月被列入研究。在此期间,相同的儿科内分泌学家医疗队,遗传学家,心理学家和儿童外科医生跟着每一个案例。核型分析被执行在细胞遗传学实验室医学遗传学系FCM,由,得分至少30中期。激素的生理和生化试验在实验室进行了HC,由。分子测试进行人类分子遗传学实验室的分子生物学和基因工程的中心(CBMEG),由。

标准用于生殖器歧义的定义是那些设定的2006年芝加哥共识(1]。四大组的病例分类基于核型和性腺的组织:(1)性腺的发育失调(DGD)核型的不考虑;(2)46,XX卵巢DSD;(3)46,XY睾丸DSD;和(4)复杂的外生殖器畸形,在这项研究中定义为他人网上(见补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/4963574)。

我们评估以下数据:年龄(月)在第一次访问中,出生体重(克),社会性别在第一次和最后一次访问,病原学诊断。

数据被存储在SPSS 16.0电子表格和当作绝对和相对频率。Mann-Whitney测试是用于分析四大组疾病,年龄差异。

3所示。结果

在23年的研究中,我们的团队参加了408例生殖器模棱两可。其中,189例(46.3%)46,XY睾丸DSD, 105 (25.7%) 46, XX卵巢DSD, 95 (23.3%) DGD, 19(4.7%)其他复杂畸形(表1)。对于分析,250 (61.3%)46,XY, 124 (30.4%) 46, XX, 34(8.3%)数值或性染色体结构异常有或没有镶嵌性。

在105例46,XX卵巢DSD,绝大多数先天性肾上腺增生(,65.7%);68 21-hydroxylase缺陷分布之间的简单virilizing形式包括一个案例相关45,X / 46, XX特纳综合征()和salt-wasting形式()和一例P450氧化还原酶缺乏症;都有分子确认。患者综合征的特征(9.5%),三个乏特氏壶腹协会人Seckel综合症,有Wolf-Hirschhorn综合症[46,XX,德尔(4 p)],有尾回归,和四个仍与病因不明(表1)。

46,XY睾丸DSD集团(),大多数都是综合征()或特发性()。提到42特发性是相关病例(22%)呈现出生体重小于2500 g(从700年到2500克;意味着= 1934克)。关于定义的组与诊断、雄激素受体缺陷(),5α还原酶2型缺陷(),hypogonadotropic性腺机能减退(),包括六个与垂体机能减退有关,被发现在更高的频率,其次是集团在睾酮合成的缺陷,包括一个HSD3B2缺乏症患者,有CYP17A1不足,和两个HSD17B3缺乏症。他们所有人都证实了分子诊断研究。综合征的病例特点包括乏特氏壶腹协会(),电荷综合征(),Aarskog综合征(),胎儿酒精综合征(),Robinow综合征(),GBBB综合征(),努南综合症(),和四个常染色体异常染色体(46 X添加(1)(q43), 46, XY,德尔(4 p), 46, XY,添加(10)(q26), 46, XY, t (13、14) (q11; q11)];21日仍然与病因不明(表1)。

包括DGD组对95例病例中,有优势的部分和混合性腺的发育不全,ovotesticular DSD紧随其后。分布的不同分析ovotesticular DSD 46, XX (),46,XY ()和46,XX / 46, XY ();47等分析,分别是XXY, 46 xx / 47, XXY / 48, XXYY, 45, X / 46, XY, 45, X / 47岁XYY, 45, X / 46, X + 3月(Y +), 45, X / 47, XY, + 3月(Y +)也发现(、职责)。群内的不同分析也观察到混合性腺的发育不全患者。总共有25例12 45,X / 46, XY,和余数数值和/或结构异常:45,X / 46, X + 3月(Y +) (),45,X / 46, XY / 47岁,XY, + 3月(Y +) (),45,X / 46, Xi (Yq), 45, X / 46, X,德尔(Yq), 45, X / 46, X, idic (Yq), 45, X / 46, Xi (Yq) / 47岁的Xi (Yq),我(Yq), 45, X / 46, Xi (Yq) / 46岁,X, r (Y) / 47, Xi (Yq)、r (Y), 45, Xinv (9) (p13;温度系数)/ 46,XY,发票(9)(p13)(每一个案例)。睾丸回归综合症患者中,有双边无生殖腺和六举行了双边无睾(表1)。

最后,剩下的19例诊断为分布如下:5例阴茎畸形包括部分penoscrotal反演(),阴茎发育不全()、阴茎异常旋转()和penoscrotal依从性();阴蒂畸形包括阴蒂发育不全(),严重的阴蒂发育不全(阴蒂)和脂肪瘤();病例诊断与多个复杂的畸形包括外翻的泄殖腔和心肌病(),Prune-Belly综合征()和会阴脂肪瘤()(表1)。

分析408例性定义的模糊的生殖器透露,111名(27.2%)患者来到第一个咨询没有性定义;临床和实验室的调查后52被指定为男性和女性(图591)。我们也观察到,15例从初始登记的189男性被重新分配为女性;从108年他首次注册女性男性(图12被重新分配1)。因此,6.6%(27例)有变性,所有的他们在1岁之前,除了患者5α还原酶2型缺陷。

表2根据初始和最终展示了分布性和临床和实验室的诊断。考虑那些最初的15例注册为男被重新分配为女,七46,XX卵巢DSD由于先天性肾上腺增生,4人混合性腺的发育不全,三个ovotesticular DSD,有46,XY原发性睾丸DSD。反过来,在12女性给男性七5α还原酶2型缺陷,两个部分的性腺发育不全,有混合性腺的发育不全,有ovotesticular DSD,和人综合征46,XY睾丸DSD。所有情况下46,XX卵巢DSD女性最终性任务。46,XY睾丸DSD,绝大多数男性最终性任务,除了LHCG受体缺陷的情况下,睾酮合成的缺陷,完成雄激素不敏感。DGD集团内没有的优势性,除了46,XX睾丸DSD和睾丸回归综合症(一例无生殖腺除外),都指定为男性。生殖器模棱两可的其他原因,一般来说,最终的基因型后性。

一百九十三人(47.3%)的408例在吉德(第一次访问,由,在6个月的年龄之前(表2)。分配根据核型是46,XX (),46,XY (),数值或性染色体结构异常()。其中,105没有性任务;51男37女;95年和98年最终性赋值为男性和女性,分别。在这组诊断如下:46,XX卵巢DSD (),46,XY睾丸DSD (),DGD (),和其他畸形()。

第一次的平均年龄是31.7个月(三年);显著低于46,XX卵巢DSD组比组46,XY睾丸DSD (Mann-Whitney测试,)和DGD (Mann-Whitney测试;),但是它并没有明显的区别于其他畸形(集团Mann-Whitney测试,)。46,XY睾丸DSD组没有区别DGD组(Mann-Whitney测试,)和集团的其他畸形(Mann-Whitney测试,);DGD集团没有不同于其他畸形(集团Mann-Whitney测试,)(表3)。

4所示。讨论

这是一个描述性的研究与大量案例系列DSD生殖器模棱两可,长期研究同样的临床和实验室工作人员。据我们所知,这是最大的连续系列的DSD例生殖器歧义在单个服务的文学。

23年来,408例生殖器歧义研究优势的46,XY染色体组型(61.3%),两倍频繁46,XX (30.4%)。数值或性染色体结构异常有或没有镶嵌现象中发现了不到10%。我们的结果与所描述的考克斯等。10),分析649例国际注册和发现460 (71%)46,XY - 121 (19%) 46, XX和68年(10%)性染色体异常,确认生殖器模棱两可的DSD更频繁的患者46,XY染色体组型,由于男性性分化的复杂性11]。

总数的四分之一的患者诊断为46,XX卵巢DSD,主要是先天性肾上腺增生由于21α羟化酶缺乏症,证实这种疾病在所有的高频DSD样本(10,12]。salt-wasting形式的频率也类似发现在几个人口研究[13),确认这是最相关的病因DSD由于其高频率和高死亡风险。孤立clitoromegaly和综合征的特征也被观察到,这显示了广泛的临床的重要性,激素、以及分子调查DSD,先天性畸形的发现的意义和相关畸形在生殖器模棱两可的情况下(10,14,15]。

担忧DSD 46, XY染色体组型,有许多挑战为医务人员和病人和家庭,因为男性性分化是许多鉴别诊断复杂,需要时间和经验的医务人员尽快建立一个精确的诊断(11]。几乎一半的案例(189/408)是46,XY睾丸DSD和在这一群体中流行的诊断的雄激素受体缺陷(包括部分和完整的形式)和5α还原酶2型缺陷(16- - - - - -18]。在新生儿这样的鉴别诊断是具有挑战性的,尤其是当没有历史家族的血缘关系或类似的情况下(16,19,20.为那些孩子[],它挑战性定义21]。此外,在46,XY睾丸DSD,我们还应该强调例hypogonadotropic性腺机能减退有或没有垂体机能减退,micropenis与隐睾症的存在和没有尿道下裂强烈建议这个诊断(22]。少病因中46,XY睾丸DSD与单基因起源有缺陷在LHCG受体和睾酮合成和缪勒导管的持久性。更频繁的在这种情况下使用相关药物的母亲在怀孕期间。另一方面,最频繁的情况下46,XY DSD睾丸组那些综合征的特征,再次显示变形特性的评估病人的重要性(10)和特发性形式。在后者,一半的患者在出生时体重小于2500克。协会小胎龄和生殖器模棱两可的新生儿46,XY染色体组型经常报道文献[10,15,23,24),但原因尚不清楚。

胎儿性腺的决心是受许多基因(对不起,NR5A1,WT1,SOX9等)和可能影响了在性染色体异常8- - - - - -11]。基因组测序技术,新基因成为参与者在性腺发育的复杂的过程25]。DGD组包括疾病的性腺的分化是不充分或不完整;因此诊断需要组织学确认由一位经验丰富的病理学家(26]。疾病与染色体和基因异常有关,有必要进行实验的测试使用常规细胞遗传学,分子细胞遗传学和分子遗传学技术(27]。DGD的95例病例中,我们观察到的患病率46,XY染色体组型,其次是性染色体异常;反过来,46,XX核型不频繁。DGD病例中,部分性腺的发育不全最常见,其次是混合性腺的发育不全和ovotesticular DSD。被确定在一个特定的基因突变在只有16的39例部分性腺的发育不全(28- - - - - -33]。具体的突变基因的识别是重要的后续的这些情况下,特别的突变WT1与风险相关的肾癌和性腺的肾功能衰竭(30.,31日]。NR5A1变异与肾上腺机能不全的风险和原发性卵巢衰竭(32- - - - - -34]。在一个家庭的突变对不起,有一个广泛的XY性腺的发育不全表现,从部分完成不同形式(28]。其他情况下,没有已知的突变的候选基因的方法(25]。在部分性腺的发育不全的情况下自发的青春期指定为男性患者的预后相对较好(35]。混合性腺的发育不全的情况下,主要是那些有45,X镶嵌性,需要后续与特纳综合症相关的疾病和身材矮小(36]。例ovotesticular DSD,这可能发生在任何染色体的存在宪法,代表一个挑战饲养性的定义,预后和病原学诊断37- - - - - -39]。临床管理的ovotesticular DSD取决于病人的诊断和年龄数据的内部和外部的生殖器,在大多数情况下的生殖器模棱两可。早期诊断时年龄,最好的选择是饲养的女性,试图保持卵巢性腺的一部分在可能的情况下,对自发的女性青春期和生育的可能性,特别是在患者染色体46,XX宪法(38]。例46,XX ovotesticular DSD 46, XX睾丸DSD被认为在同一个家庭,在同卵双胞胎,这表明这两个障碍可以有一个病因与广泛的表型光谱(40]。少的病因DGD在本系列是46,XX睾丸DSD [41)和睾丸回归综合症(42,43]。

此外,有19个是评估通过提交生殖器复杂畸形(不是模棱两可的生殖器)尤其是伴有椎,尿,肠道病变(44]。外生殖器异常的发展可能是一个孤立的异常但还可以部分异常发展的较低的腹壁或会阴。所描述的考克斯等人。10和Hutson et al。15],DSD缺陷在这些患者的调查是至关重要的,可能更经常比文献中所描述的必要。

性作业之前推荐我们的服务在病因学调查之前,除了第一次来我们医院的老年人(平均31.7个月),表明,儿科医生需要更好地理解DSD及其病因的概念以及临床和心理的影响45]。在第一次访问的平均年龄显著低于46,XX卵巢DSD集团,这也可能被解释成大量的21个病例α羟化酶缺乏症salt-wasting形式,对他们来说,死亡的风险高如果不是早期诊断。只有27例(6.6%)有变性,从男女15(主要是先天性肾上腺增生的情况下,混合性腺的发育不全,46,XX ovotesticular DSD)和12从女变男2型缺陷(主要是α还原)。变性发生在生命的第一年在所有情况下,患者除了5α还原酶2型缺陷。大约一半的病例变性是由于正常的女性青春期和生育的可能性和先天性肾上腺增生患者(7例)和青少年的5个人的要求α还原酶2型缺陷(7例),推荐的共识DSD [1,2]。由于混合性腺的发育不全患者的生殖器模棱两可或ovotesticular DSD,性的定义是一个挑战涉及预后有关成人性别认同,预期性功能质量,手术选择和风险,生育潜力,胎儿中枢神经系统暴露于雄激素的证据,性腺的恶性肿瘤的风险,和心理社会因素(家庭、社会和文化)1,2]。在现在的研究中,5个混合性腺的发育不全患者和4个患者ovotesticular DSD(三个46,XX染色体组型e和46,XY染色体组型)有变性,根据手术选项(生殖器模棱两可的严重性),正常的子宫,和家庭的决定。

总的来说,主要的性分配是男性(238例),频率增加后核型46岁,46 XY和高的病例数,XY睾丸DSD。

5。结论

治疗的经验和408 DSD患者生殖器歧义超过23年之后在一个跨学科的保健中心,我们可以得出这样的结论:患者生殖器模棱两可代表紧急问题必须快速、准确地解决,尽可能早地。这些患者需要同情心和管理应由熟练的多学科小组,以达到正确的诊断没有困惑关于孩子的性识别。之前做出正确诊断性赋值在大多数情况下给病人和家庭更好的理解的条件和适当的定义性别抚养,并允许更多的满意的治疗。本研究用大样本显示,至关重要的是为广大儿科医生,谁是第一个专业人士评价孩子,至少有DSD的基本知识。不足性作业和无效的治疗可能发生如果这些罕见的条件不恰当的评估。

也可以得出结论,46,XY染色体组型更频繁的在DSD病例而先天性肾上腺增生是最常见的单基因遗传病因。46,XY DSD, DGD需要关注和准确的为正确的病因诊断实验室的测试。在所有相关的其他畸形DSD组。几例没有与综合征的病原学诊断或特性需要先进技术像下一代测序,与候选基因小组或全外显子组,从而能够阐明病原学诊断和发现新的候选基因,主要在46,XY睾丸DSD。低出生体重与46,XY睾丸DSD。第一次的平均年龄是31.7个月,低46,XX DSD组。饲养的最终性男238例,女,170年,只有6.6%的人做过变性。

最后,我们想强调的重要性,了解流行的病原学诊断的DSD模棱两可的生殖器和核型和性腺的组织DSD的分类组。

相互竞争的利益

作者没有利益冲突。

作者的贡献

Drs乔其纱Beatriz De Paula Maricilda Palandi梅洛,安德里亚Trevas Maciel-Guerra,和吉尔Guerra-Junior概念化和设计研究,协调和监督数据收集、起草了最初的手稿,并批准提交最后的手稿。Drs Beatriz Amstalden巴罗斯,石碑Carpini,布鲁纳乔丹Tincani,朱莉安娜加布里埃尔·里贝罗安德拉德,Guilherme Guaragna-Filho佩德罗•佩雷斯巴比里和她Montibeler费雷拉设计数据收集工具,协调和监督数据收集、批判性回顾了手稿,手稿和批准最终的提交。Ezequiel Moreira Goncalves Drs Marcio Lopes米兰达,安德烈·莫雷诺Morcillo,索非亚海伦娜Valente Lemos-Marini罗伯托Benedito de Paiva席尔瓦和安东尼娅Paula Marques-de-Faria进行最初的分析,回顾了手稿,手稿和批准最终的提交。Drs Laurione坎de Oliveira麻将尼奇Mazzola,马拉Sanches Guaragna,克莉斯婷桑托斯•克鲁兹Piveta Nilma卢西亚Viguetti-Campos进行实验室检测,回顾了手稿,手稿和批准最终的提交。

确认

作者感谢圣保罗研究基金会(FAPESP)必须占州政府和国家科学技术发展委员会(CNPq)资助。

补充材料

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