文摘
介绍。胰岛素抵抗之间的关系的机制和肝内脂质(IHL)积累不是完全理解。我们试图确定是否这个协会是解释为空腹non-esterified脂肪酸(NEFA)水平的差异和/或NEFA口服葡萄糖负荷后抑制。材料和方法。我们进行了横断面分析70名健康的参与者在赫特福德郡运动试验(39岁男性,71.3±2.4岁)接受口服葡萄糖耐量测试与葡萄糖,胰岛素,NEFA水平测量两个多小时。IHL与磁共振光谱学量化。与口服葡萄糖胰岛素敏感性测定胰岛素敏感性(奥吉)模型中,瘦素:脂联素比率(政治)和内稳态模型评估(HOMA)。结果。胰岛素敏感性指标没有与禁食NEFA水平相关,但奥吉NEFA抑制显著相关,与IHL 30分钟和强烈的负相关。此外,守护神是强烈反向NEFA抑制和与IHL密切相关。后者协会(β= 1.11 (1.01,1.21),)被解释为减少NEFA抑制(调整后)。结论。餐后NEFA抑制受损,但不是禁食NEFA,有助于全身胰岛素抵抗之间的强大和完善的协会和肝脏脂肪堆积。
1。介绍
过剩的肝内脂质(IHL)积累(非酒精性脂肪肝,非酒精性脂肪肝)是一个重要组成部分的光谱与中央型肥胖和胰岛素抵抗相关代谢紊乱1]。研究阐明这些联系的机械基础表明,增加循环nonesterified脂肪酸(NEFAs)导致IHL海拔2),这些NEFAs生成主要从白色脂肪组织的脂解作用[3]。抑制葡萄糖氧化脂肪酸被认为是一个重要的特性glucose-fatty酸(或反)周期(4),这样增加血浆NEFA水平在糖尿病状态导致饥饿或更大的脂肪氧化葡萄糖氧化为代价的。尽管insulin-mediated抑制循环NEFA水平是一个健壮的脂肪细胞的胰岛素敏感性的标志5,6),禁食NEFA水平升高通常被认为是导致肥胖胰岛素抵抗状态(肝脂肪的积累7]。此外,最近的一项研究的42 nonobese成年人与标记测量postabsorptive脂肪酸处理棕榈酸酯没有发现之间的联系,整个身体或外围的胰岛素敏感性8]。一个正式的比较优势的禁食和抑制NEFA水平之间的关系是必要的。我们的第一个目标是比较优势的关联,如果有的话,在全身胰岛素敏感性(暴露)和空腹NEFA水平与NEFA抑制口服葡萄糖负荷后(30 - 60分钟,“结果”)。为此,我们进行了事后,横断面分析,代谢和人体测量数据从一群健康的老年人参与了赫特福德郡运动试验(HPAT) [9]。
在2型糖尿病(NEFA抑制受损10和非酒精性脂肪肝11),但是否成熟的胰岛素抵抗之间的联系,NEFA抑制受损,IHL坚持看似健康的老年人没有普遍的非酒精性脂肪肝和糖尿病是未知的。同时,受损的程度NEFA抑制调节的积累IHL此前还没有确定。在脂肪组织慢性炎症已经涉及外周胰岛素抵抗的发病机制(12,脂肪的激素水平(特别是瘦素:脂联素比率,守护神)最近被证明关联与夹全身胰岛素敏感性指标(13]。因此,我们的第二个目标是估计之间的关系基于模型的胰岛素抵抗和受损NEFA抑制接触和IHL结果和确定胰岛素抵抗之间的关联程度和IHL解释NEFA抑制的变化。
2。方法
赫特福德郡体育活动的基本原理和设计试验(ISRCTN 60986572)一直在前面描述的(9]。数据报告与事后,志愿者的人体测量的横断面分析和代谢特征的时候他们进入学习。每个参与者提供书面知情同意。最初的研究方案是赫特福德郡研究伦理委员会批准(LREC ref。05 / Q0201/23)。
试验参与者招募了来自赫特福德郡队列研究,包括男性和女性出生在赫特福德郡,英国在1931岁至39岁之间和仍然居住14]。具体来说,那些被认为是潜在的适合他们的全科医生纳入监督有氧运动规划和住在十英里的锻炼设施被邀请参加,如前所述[9]。那些有糖尿病,未经处理或不稳定的缺血性心脏病,或任何医疗条件,排除参与一个运动项目被排除在审判。然而,参与者事件糖尿病患者(诊断的时候进入本研究)都包含在这些分析。员工参加临床研究机构在一夜之间迅速。106参加筛查的访问中,六个被认为是不适合研究由于流动性差,先前存在的糖尿病症状或治疗缺血性心脏病的迹象暗示,或组合这些因素被排除在外。剩余的100,MR成像和光谱没有进行30人幽闭恐怖症,心脏起搏器,或金属植入物。因此,参加研究的70名参与者基线肝脏光谱学措施执行和构成所述队列。
所有测量值都是由受过训练的人员遵守标准操作程序。体重测量Tanita(日本东京)规模和高度Seca(德国汉堡)固定在墙上的测距仪。腰围测量使用D-loop nonstretch玻璃纤维卷尺和定义为低肋弓下缘之间的中点和优越的水平髂嵴。血压测量的示波的装置(欧姆龙,京都,日本)使用正确的手臂,参与者静静地坐了五分钟。双能x线吸收仪(余生)扫描(月球神童,通用电气医疗集团,贝德福德,英国)是用来测量精益质量和体脂百分比(15]。核磁共振测量肝内脂质(IHL)和内脏脂肪组织(增值税)进行全身西门子3 t蒂姆三扫描仪(德国埃朗根),如前所述[9]。问卷调查被用来量化单位每周饮酒。
一个标准75克口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。空腹采集标本为葡萄糖、胰岛素、c -肽、血脂,NEFA,瘦素和脂联素。葡萄糖测定使用己糖激酶试验(西门子,菲姆雷公,英国)。胰岛素和c -肽测定使用荧光autoDELFIA免疫测定(PerkinElmer生命科学,图尔库,芬兰)。NEFA水平测定在比色测定(罗氏诊断,希尔伯吉斯,英国)。瘦素和脂联素都是衡量使用DELFIA化验(欧洲研发系统,阿宾顿、英国)。葡萄糖摄取后,进一步采集标本每30分钟超过两个小时。样品对血糖和血脂水平立即处理,而胰岛素、c -肽、NEFA,瘦素和脂联素和冷冻为后续批量分析。所有的样品都在同一个实验室处理。口服葡萄糖胰岛素敏感性(奥吉)模型(16)是用来确定外围胰岛素敏感性基于动态胰岛素和葡萄糖反应OGTT期间,主要是通过胰岛素介导的对肌肉的影响。此外,我们使用了瘦素:脂联素比(13)作为一个全身胰岛素敏感性指数和内稳态模型评估(HOMA)作为肝胰岛素敏感性指数(17]。的程度insulin-mediated NEFA抑制决心通过计算百分比减少NEFA水平葡萄糖负荷后30 - 60分钟。浓度曲线下的面积(AUC)期间NEFA OGTT计算梯形法则。
研究参与者的人体测量和代谢特点总结使用均值和标准差。估计这些特点和IHL之间的关系,采用线性回归和日志(IHL)作为结果,和每个特征标准化意味着0和方差1。该模型还包括年龄、性别、饮酒(每周单位,自述),以及相关的地方,MRI-derived内脏脂肪面积。对于每个风险敞口,β系数和95%可信限取幂,给IHL几何平均数与标准差的比例增加。胰岛素敏感性的标准化措施之间的联系(奥吉、政治和HOMA)和IHL估计使用相同的方法,调整年龄、性别、MRI-derived内脏脂肪面积,和酒精消费。NEFA的潜在混杂效应抑制在30和60分钟也探索。
3所示。结果
70年HPAT参与者包含在这些分析中,39人。平均数±标准差为71.3±2.4岁。收缩期和舒张期血压是137±18和75±9毫米汞柱,分别。IHL内容中值为3.6%(范围0.2 - -34.5%),而42%的参与者IHL > 5.5%,从而超过任意非酒精性脂肪肝诊断阈值(18]。三个参与者发现事件,无症状的2型糖尿病患者基于OGTT和包含在所有分析结果。数据与其他群体的人体测量和代谢特点列于表1。这些特征之间的关联和IHL也表所示1。这些协会已经标准化,以便比较它们的相对优势。例如,每个政治标准差增长与IHL增加49%,而每一个标准差增加脂联素在IHL降低48%。不同措施的肥胖与增加IHL呈正相关,如预期。每个测量之间有重要关联的胰岛素敏感性和IHL,预期的方向。口服葡萄糖负荷后NEFA抑制反向与IHL如表所示1和图1。未经调整的分析结果相似(数据没有显示)。
评估胰岛素敏感性之间的关系的相对优势和禁食而不是抑制NEFA水平,我们标准化奥吉,守护神,贺马。之间没有明显关联任何胰岛素敏感性指数和禁食NEFA水平(表2),也没有HOMA与NEFA抑制的措施。奥吉和政治之间的关系和NEFA抑制强比60分钟30分钟的值(表2),没有明显的120分钟的值(数据未显示)。奥吉和守护神等效(尽管反对)的优势与NEFA抑制在30分钟尽管逆关联的意义在60分钟守护神加强在调整了年龄、性别、增值税,先生和饮酒。
为了确定在多大程度上受损NEFA抑制导致观察到的逆关系胰岛素敏感性(暴露)和肝脏脂肪(结果),我们比较这些联系前后调整NEFA抑制(表3)。调整NEFA抑制在30分钟后,积极的政治关联和IHL减弱,失去了统计显著性。然而,当奥吉或HOMA被视为胰岛素敏感性指标,没有衰减的协会IHL调整后NEFA抑制。这些结果和调整NEFA抑制在60分钟后,如图所示。为了避免任何混淆药物已知影响脂质代谢的影响,我们进行了亚组分析排除那些服用他汀类药物(,20%)和服用β受体阻滞剂(17%),但这些并没有改变我们的发现(数据没有显示)。
4所示。讨论
我们发现强有力的和一致的奥吉和政治之间的联系(但不是HOMA)和NEFA抑制。没有任何关联与空腹NEFA水平与其他最近的观察是一致的19),表明空腹NEFA水平可能会受到其他因素的影响如儿茶酚胺或生长激素水平,而餐后NEFA抑制主要是由胰岛素。NEFA水平非常及时抑制胰岛素,所以NEFA抑制的观察30而不是60或120分钟是一个强大的标志胰岛素敏感性并不出人意料。
类似的政治优势的协会和奥吉NEFA抑制可能很有趣。(他们发生在相反的方向,因为前者测量胰岛素抵抗胰岛素敏感性而后者措施。)鉴于NEFA抑制由脂肪组织胰岛素敏感性(6政治],我们预期,可能比奥吉与它密切相关,后者反映insulin-mediated葡萄糖处理主要在骨骼肌,但事实并非如此。然而,守护神只有之前被证明与全身胰岛素敏感性而非脂肪组织敏感性专门(13),瘦素和脂联素是完全来自脂肪细胞,而不是仅仅作为脂肪细胞炎症的标志,他们可能在其他组织积极调节胰岛素的行动。没有受损NEFA抑制与HOMA(通常被认为是肝胰岛素抵抗指数)表明,尽管肝脏能够处理游离脂肪酸(20.),肝胰岛素敏感性变化相对较小的影响wholebody脂肪酸处理。最后,发现逆NEFA之间的联系AUC和IHL倍NEFA抑制在30或60分钟可能反映了AUC的二维的性质测量(见图1),空腹和餐后NEFA水平有一个对这个变量乘法效应。
我们的数据表明,多余的脂肪(特别是内脏脂肪),胰岛素抵抗,口服葡萄糖负荷后受损的抑制NEFA水平都与增加老年人IHL直接相关。为了探索机械基础外周胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝之间的联系,我们调整NEFA抑制,发现这种关联显著衰减为政治而不是奥吉或5。这些分析,我们也调整中央肥胖和选择了MRI-derived横断面内脏脂肪面积超过其他措施的肥胖(体重指数、体脂%和腰围),因为它是最与肝脏脂肪含量(表密切相关1)。然而,当这些肥胖的其他措施的调查结果基本相似(数据未显示)。所以减少抑制脂肪酸解释政治之间的关系,但不是奥吉或HOMA,肝脏脂肪含量。这表明尽管奥吉和政治都是全身胰岛素敏感性指数、脂肪细胞胰岛素抵抗是反映在更大程度上比奥吉和HOMA守护神。这些结果还表明还有其他机制除了NEFA抑制受损连接胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝,如脂肪从头合成特异表达和肝细胞内质网应激(21]。
本研究有许多重要的优势。非常详细的人体测量和代谢特性描述是在每个参与者进行的,不同的措施和结果是一致的身体肥胖和胰岛素敏感性。光谱学先生是最健壮量化IHL的无创性方法。而不是比较类别的脂肪变性,身体肥胖,或血糖状态,许多研究一样,我们所有的措施是连续的,代表分布在一个相对健康的老年白人参与者。这项研究也有一些局限性。这是一个因果分析的数据从一个群的人愿意参加运动试验。试验中所有的参与者都是白人。因此,我们的结果可能不是generalisable所有老年人或那些不太适合运动干预,无论什么原因。同时,只有70%的人参与试验先生成像在基线,而另一些人则不愿意或太大的扫描仪,这可能引入的偏见。
尽管如此,42%的非酒精性脂肪肝患病率高于我们预期,有大量的代谢紊乱程度这一群人,尤其是在与患者的数量在OGTT异常葡萄糖代谢。重要的是要注意,这些异常只有通过参与这项研究发现并没有确诊之前(所以没有“流行”等)。所有这些个人自愿参加一个为期12周的运动干预。糖尿病是几个排除标准之一。尽管如此,70人(4.3%)的三个新诊断2型糖尿病患者在进入研究,另有27(38.6%)葡萄糖代谢异常。这些有高血糖症的症状,他们也没有在治疗时测试。因此,我们认为这是适当的,包括他们的分析。这些参与者的“健康”,在这个年龄的群体,一定程度的诊断代谢疾病、糖尿病或肝脂肪变性,是可以预料到的,所以能够量化这正是本文有助于我们发现的新奇。所以我们也观察受损NEFA抑制调节全身胰岛素抵抗之间的关系,测量了守护神和肝脏脂肪变性。
5。结论
在我们的经验中,有一个普遍认知领域的科学家和临床医师之间的新陈代谢,禁食NEFA强劲水平与胰岛素抵抗呈正相关。然而,在进行正式的比较的相对优势空腹和抑制NEFA水平之间的关系,我们已经证实NEFA抑制的程度更密切相关的胰岛素抵抗指数,即奥吉和守护神,因此重要的临床和病理生理学的观点。我们一直谨慎地考虑混杂因素如年龄(22)、性别(8),和其他因素可能会影响这些协会如饮酒。我们相信相对健康的参与者在这项研究使上述发现,尤其是在与非酒精性脂肪肝患病率高,更加新颖和有说服力。
缩写
| 用: | 双能x线吸收仪 |
| 5: | 内稳态模型评估 |
| HPAT: | 赫特福德郡体育活动试验 |
| IHL: | 肝内脂质 |
| 政治: | 瘦素:脂联素比 |
| 非酒精性脂肪肝: | 非酒精性脂肪肝病 |
| 奥吉: | 口服葡萄糖胰岛素敏感性 |
| 增值税: | 内脏脂肪组织。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突与本文有关。
作者的贡献
弗朗西斯·m·芬努凯恩导致了研究设计、数据采集、分析和解释,写论文。Stephen j .锋利的导致了研究设计,数据分析和解释,和写作。Mensud Hatunic导致数据解释和写论文。艾莉森雪橇了研究设计、数据采集和分析,和写作。Ema德卢西亚罗尔夫导致研究设计、数据采集和分析,撰写论文。Avan Aihie说话了研究设计、数据采集、写作。赛勒斯·库珀导致研究资金、设计、数据采集、写作。西蒙·j·格里芬导致研究资金、设计、数据采集、分析和解释,和写作。David b .野蛮了研究设计、数据采集、分析和解释,写论文。Nicholas j . Wareham导致研究资金、设计、数据采集、分析和解释,和写作。
资金
这项工作是由英国医学研究理事会。
确认
作者感谢沃尔夫森脑成像中心的员工和威康信托基金会在阿登布鲁克医院临床研究中心和实地流行病学和数据管理团队从MRC流行病学单位协助研究措施和数据管理,分别。他们感谢剑桥大学医院NHS信托基金会、临床生物化学、医学研究委员会中心肥胖和相关疾病(绳),和NIHR剑桥生物医学研究中心核心生物化学分析实验室(CBAL)进行生化分析。他们也很感谢研究参与者使这项工作成为可能。