探索Seipin:从生物化学到生物信息学预测

文摘

Seipin是一种非酶的蛋白编码的BSCL2基因。它是参与脂肪代谢障碍和seipinopathy疾病。2001年命名,所有seipin功能还远未被理解。因此,我们审查的研究,试图找到一种seipin的一般模式,它可以解释观察到的特征表达障碍。同样,本文展示了这种蛋白质似乎已经修复功能。最后,在一个综合的观点,我们提出一个理论模型来解释如何参与seipin三酰甘油合成途径。

1。介绍

脂肪代谢障碍是罕见疾病相关的脂肪组织承诺(1]。多年以来,研究人员追求几个候选基因关联并解释背后的生化机制的临床表现。先天性脂肪代谢障碍研究的两个先锋1954年沃尔德Berardinelli [21963年),紧随其后的是马丁Seipin [3]。描述为常染色体隐性遗传疾病,不同的基因测试候选人与脂肪代谢障碍的生理病理学。2001年,Magre et al。相关的特定位点的突变11号染色体问题2型Berardinelli-Seip先天性脂肪代谢障碍(BSCL 2型)4]。因此,他们命名的蛋白质编码BSCL2基因是“seipin”马丁Seip致敬。因为seipin的分子功能是未知的,一些研究人员开始研究其在脂肪生成的生物学作用。十七年后,seipin仍远离被完全理解的。

Seipin是一种蛋白质位于内质网(ER)膜(5]。的BSCL2睾丸中表达基因是高度和人类大脑的一些地区,如脊髓、大脑额叶皮层,和地区相关能量平衡的规定,例如下丘脑和脑干(4,6,7]。在小鼠,其表达式是在汽车和躯体感觉皮层,中脑的细胞核,颅运动核,丘脑和下丘脑核,脑干网状结构,前庭复杂(8]。人类的蛋白质图谱数据库(https://www.proteinatlas.org/ENSG00000168000-BSCL2 /组织)[9,10也确认了BSCL2基因转录在人类的大脑。此外,seipin调节期间在体外病时脂肪生成(4,11)和高表达完全分化的脂肪组织分离出小鼠也观察到(12]。

其中最著名的两个主要生物信息学数据库,NCBI [13]和UniProt [14),揭示了三个BSCL2转录变异产生三个seipin亚型。Seipin同种型1 398个氨基酸,而亚型2和3有287年和462年,分别(图1)。同种型3有一个更大的N末端序列,而同种型2是最不同于其他两个,主要是在C末端的网站。氨基酸TGLR之后,只有亚型1和3相似,即使对齐工具试图组织同种型2。同种型1似乎最重要seipin同种型和被认为是规范化UniProt站点。其序列提供了超过30的命名seipin突变(4,15- - - - - -31日]。亚型1和3之间切换这两个数据库和一些可能发生混淆。然而,我们选择了基于UniProt命名法。

2。Seipin作为低聚物的跨膜蛋白

2006年,必et al。预测和实验证实seipin是一种跨膜蛋白和两个疏水螺旋线。他们展示了其C和N末端细胞溶质和得出结论,面临seipin核心/循环区域内腔。当时,必考虑seipin与462个氨基酸,一些生物信息学预测,同种型(33]。许多作者确认seipin地区局部ER膜,虽然有一些差异在预测(表中氨基酸的位置1和图2)[4,6,33,34]。

2010年,宾斯等。发现,酿酒酵母seipin大蛋白复合物。他们建议一个稳定homooligomer模型大约九子单元的径向对称的形状。的作者,结构类似于螺旋管和似乎参与了脂滴(LD)大会组织(49]。Sim卡等。在人类细胞培养证实seipin homooligomerization但发现12单元在一个圆形的配置(50]。seipin缺乏证据的拓扑酶域或活动和一些作者认为,它可能作为支架为其他蛋白质或起到结构作用在膜51)(图3)。

Seipin,作为一个ER蛋白质,直接或间接影响该细胞器内稳态的组织。ER是一个管状组织专业合成、移动性和运输在真核细胞的蛋白质。这些大分子的三级结构对细胞生存至关重要,他们积累的天然构象可以妥协proteostasis [52]。本文我们将看到,seipin可能是可以妥协的蛋白质折叠和引出一个名为ER应激的细胞内的现象。不折叠的蛋白质能够绑定陪伴和引起的蛋白质反应(UPR)。UPR的标记ER压力可能达到高潮的特点是连续反应压力适应蛋白质泛素化和蛋白酶体降解。然而,在未解决的压力情况下,自噬和凋亡可能出现(52- - - - - -55]。

3所示。脂质代谢、脂肪形成和脂滴

脂质合成代谢的一些反应,包括合成脂肪酸的那些(FA)和三酰甘油(TG)。TG合成取决于FA可用性和发生在大多数细胞,但主要在脂肪细胞和肝细胞(图3)。细胞通常收到脂蛋白FA的血液在美联储的情况下,可以使用脂质能源生产、TG合成存储到摩门教(56,57]。脂滴是来自ER和几乎存在于所有真核细胞类型。摩门教在脂质代谢和能源生产的细胞内的“房子”一些中性脂质,如TG和胆固醇酯(58]。可能存在少量的脂质在ER的水环境,但随着数量的增加在TG合成,摩门教的可能对单层表面芽。足够长时向胞质,他们可能成为独立的细胞器59),如图3。

从本质上讲,所有的细胞都有可能TGs存储到摩门教。然而,大约90%的这些脂质在摩门教的白色脂肪组织(窟)。TG分解代谢的第一个步骤是脂类分解:TG转变成甘油的反应和足总,主要发生在窟。的确,这就是独特的组织能够供应FA其他组织。胰高血糖素是一个积极监管机构窟脂解作用,允许释放和运输的FA肌肉、肝脏和其他组织。那里,氧化步骤可能发生脂质分解代谢产生能量(60]。

而脂类分解和TG合成应该发生主要是在完全分化窟,前者通常是“沉默”,在脂肪生成(45,61年]。脂肪细胞的分化开始于间充质干细胞(msc)产生preadipocytes第一步。接下来,preadipocytes变成完全分化的脂肪细胞在第二步。在脂肪生成过程中,蛋白质过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)“主调节器”,作为转录因子。PPARγ以有组织的方式管理其活动,通过辅活化因子和辅阻遏物。其次,一些转录因子,如CCAAT / enhancer-binding蛋白β(C / EBPβ)和循环AMP-responsive元件结合蛋白1 (CREB1)也很重要(62年,63年]。

4所示。Seipin-Related疾病:脂肪代谢障碍和Seipinopathy

所有障碍涉及seipin特点是一些神经组织的承诺。有趣的是相同的蛋白质是如何参与不同的临床表现:Berardinelli-Seip先天患有2型(BSCL 2型)和seipinopathies。BSCL 2型,分为一个最危险的脂肪代谢障碍,是一种隐性疾病丧失突变引起的,表现为严重的脂肪组织紊乱,可能影响cognition-related神经组织区域(20.,64年,65年]。创建的一个术语,“Seipinopathies引用特定的运动神经病变,功能是显性的疾病造成的突变,主要是相关的神经组织障碍:银综合征(SS)和远端遗传性运动神经病变(dHMN) [6]。

Seipin研究不仅是至关重要的在罕见的情况下,比如BSCL 2型和seipinopathies还在肥胖发病机制或治疗,可能是重要的关系,蛋白质与脂肪组织内稳态。接下来,我们将讨论一些seipin研究理解的生物化学,蛋白质会影响脂质代谢,这些疾病的核心球员。我们选择将部分划分为脂肪形成的和nonadipogenic细胞受到杨等人的论文。,提出并证明了不同seipin函数这两个模型(61年]。

5。Seipin功能丧失

5.1。Seipin丧失通过压制或敲除脂肪形成的模型

损害的情况BSCL2基因表达从定量的角度与脂肪细胞成熟的问题。这是严格与TG合成减少,脂解作用刺激(图4(a))。3 t3-l1鼠标preadipocyte干细胞分化的刺激BSCL2可拆卸的条件TG基因的差别与对这些积累。此外,同一组TG进行量化的直接测量技术和TG含量低的显示与控制[相比11]。其他独立研究证实这些细胞的协会与减少总脂质积累和含量(61年]。在其他模式,如BSCL2可拆卸的小鼠胚胎成纤维细胞(mef)刺激分化、TG积累减少,脂肪细胞成熟障碍,被发现。有趣的是,同一组观察到蛋白激酶A -增加脂类分解(PKA -)激活。同样,与脂类分解抑制脂肪生成恢复45]。TG合成障碍的两个重要的差别也伴随着对这些酶的途径:1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate酰基转移酶2 (AGPAT2)和phosphatidate磷酸酶LPIN1(lipin1)BSCL2击倒在脂肪生成(11,45]。

许多研究试图解释为什么脂肪生成障碍seipin功能丧失有关。研究人员观察到的感应BSCL2转录是一个重要的事件的脂肪细胞的分化和表达一些重要的脂肪形成的因素(12]。陈等人。确定,BSCL2表情只是基本在脂肪生成的第二阶段:preadipocytes完全分化的脂肪细胞的分化。BSCL2信使rna干扰在这阶段较低造成的PPARG基因表达和脂肪形成障碍。然而,PPAR治疗γ兴奋剂获救的过程,证明seipin是重要的脂肪形成瀑布上游点与PPAR相比γ(11]。另一项独立研究也观察到PPARGdownregulation在老鼠脂肪形成BSCL2可拆卸的情况(61年]。ER应激是危险的因为PPAR的抑制脂肪形成γ表达式[66年]。尽管如此,这项研究没有关联BSCL2基因击倒,脂肪形成和ER应激(45]。

5.2。通过突变Seipin丧失脂肪形成的模型

损害的情况BSCL2基因表达从定性的角度也在脂肪细胞成熟相关的问题。以同样的方式,这是严格相关降低TG合成(图4(b))。研究人员观察到减少LD的形成,与脂肪形成的分化过程中脂质积累能力受损有关患者的成纤维细胞的突变E189X和R275X seipin [67年]。此外,其他研究显示减少近50%在TG含量分化3 t3-l1鼠标preadipocyte干细胞携带A212P突变。这个群体的差别也观察到对这些脂肪生成的基因和PPARγ。正如所料,部分恢复了脂肪生成蛋白质受体激动剂(68年]。

最热门的临床疾病与2型Berardinelli-Seip seipin功能丧失的疾病是先天性脂肪代谢障碍(BSCL类型2)。这种脂肪代谢障碍的主要特点是几乎没有完整的脂肪组织一起轻微到严重智力障碍。这个条件是人类中最危险的脂肪代谢障碍,与一些例肥厚性心肌病和二级线粒体功能障碍(20.,25,69年]。身体脂肪的损失也是最重要的特性之一,影响机械或新陈代谢活跃的脂肪组织(70年]。

关于ER应激3 t3-l1鼠标preadipocyte干细胞呈现A212P seipin基因的突变和刺激脂肪细胞的分化显示提高UPR [68年]。有趣的是,这种突变被证明改变seipin定位在多个研究[12,50),这表明seipin突变可能激活UPR即使蛋白质不在ER。关于脂肪细胞,独立作者观察到ER应激通过镇压PPAR减弱脂肪形成γ(66年]。然而,其他研究显示,seipin突变增加ER应激的前提下seipin函数(N88S)不足以影响脂肪形成68年]。在这样一种方式,seipin丧失似乎更重要的脂肪形成的承诺比可能的ER应激。

5.3。Seipin丧失通过压制或敲除Nonadipogenic模型

损害的情况BSCL2基因表达研究从定量的角度也在其他细胞脂肪形成的刺激。这是严格相关刺激TG合成和脂解作用减少(图4(c))。Fld1酵母模型与删除,增加人类seipin同系物,显示了TG合成及形成超大型的(巨大的)像37,38]。人类海拉细胞BSCL2信使rna沉默也显示出类似的结果,超表达野生型seipin逆转这种表型。此外,同一组显示BSCL2信使rna沉默在3 t3-l1鼠标preadipocyte干细胞积极调节TG合成。然而,他们也观察到小和集群摩门教,不同酵母模型(71年]。同样,一个果蝇唾腺模型BSCL2基因缺失提出异位LD形成和提高TG合成(72年]。

鼠标BSCL2肝细胞基因删除显示摩门教的增加在数量和规模,以及涉及基因的表达他们的形成和稳定。Stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1)似乎在足总合成和消极行为监管在野生型的存在BSCL2在肝细胞中。因此,SCD1击倒seipin缺乏相关的表型逆转。对作者来说,BSCL2击倒诱发SCD1表达式和活动,导致TG合成刺激,减少脂类分解,和LD扩张,至少在肝细胞(73年]。

刘等人。研究的影响BSCL2在完全分化基因缺失小鼠脂肪组织,发现一个进步的脂肪代谢障碍。正如所料,TG积累的信号一起观察脂类分解障碍(74年]。同样,陈等人。观察脂质吸收基因表达增加,刺激TG合成,在鼠标和FA合成残余表皮窟BSCL2基因缺失(75年),这意味着完全分化窟似乎在seipin nonadipogenic细胞表达障碍的表现特征。将完全分化的脂肪细胞一起nonadipogenic细胞可能是不寻常的,但在脂类分解和TG合成方面,这些细胞与nonadipogenic分享相似的模型。实际上,两者都是不会通过脂肪形成。

特别是在小鼠脂肪细胞,BSCL2删除也与p38-mitogen-activated蛋白激酶(MAPK)相关的细胞凋亡增加。作者观察到,成纤维细胞生长因子21 (FGF21)改善seipin功能丧失的后果,通过抑制p38-MAPK活动。这导致增加脂联素血浆水平和代谢体内平衡的改善(76年]。有趣的是,老鼠褐色脂肪组织(蝙蝠)函数,似乎并没有多大影响BSCL2基因缺失与窟[相比77年]。的确,删除seipin在鼠标蝙蝠脂肪生成不足以损害整个过程(78年]。尽管如此,老鼠完全分化的蝙蝠BSCL2基因删除显示改变产热的能力和一些胰岛素抵抗[79年]。

Seipin函数对摩门教的组装和体内平衡也很重要。在人类表皮样癌人类细胞系模型(A431),BSCL2淘汰赛引发了异常的LD形态。作者观察到,seipin浓缩在ER和像之间的接触点,如图3,突变seipin不在那个位置了。对他们来说,ER-LD联系人在细胞形态异常没有seipin和这种蛋白质的稳定也很重要这两种细胞器之间的联系,促进LD增长(80年]。同年,另一组显示了类似的结果,提出需要seipin目前新兴的成熟像之间的过渡,使脂质转移到新兴的摩门教ER-LD联系网站(39]。

Seipin也是睾丸中高度表达。从小鼠睾丸组织BSCL2TG合成的基因缺失还显示信号刺激,如磷脂酸(PA)增加与控制。作者讨论了脂质代谢可能是必不可少的睾丸内稳态,表明突变seipin也与游动精子形态学改变,这种现象称为畸形(81年]。的确,进一步使用鼠标BSCL2基因缺失观测与缺乏较男性不育(精子缺乏),得出的结论是,seipin存在对精子发生的后期阶段(很重要77年]。

在特异性神经元seipin-knockout老鼠,周et al。的差别也观察到对这些PPARG。这意味着PPARγ-seipin关系不仅限于脂肪生成或脂肪组织82年]。进一步研究表明,BSCL2基因敲除小鼠可能损害通过减少PPAR海马细胞的增殖和分化γ的水平。事实上,这种被PPAR逆转现象γ受体激动剂(83年]。由一群人最近获得了类似的调查结果显示,seipin不足和低表达相关α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸(AMPA)受体通过减少ERK-CREB活动。在一起,这一现象被PPAR逆转γ激活(84年]。其他研究也显示PPAR减少γ在老鼠的神经BSCL2淘汰赛。这些小鼠适应淀粉样蛋白受损神经毒素与野生型相比seipin老鼠。可以在一起,作者观察到神经炎症加剧seipin缺席,PPARγ减少(85年]。最近,王等人表明seipin缺乏多巴胺神经元增强的磷酸化α一个ER stress-independent方式-核蛋白和诱发炎症。这一现象会引发损失的多巴胺能神经元和PPAR减少和增加有关γ和糖原合成酶激酶3β(GSK3β)活动,分别86年]。

周等。和王等。没有发现证据的ER应激特异性神经元seipin-knockout小鼠,分别为(82年,86年]。相比之下,刘等人。观察ER应激标记积极诱导adipose-specific seipin-knockout老鼠(74年]。Zowalaty等。还显示ER压力和增加在乳腺肺泡上皮细胞凋亡BSCL2基因缺失和揭示了seipin对于哺乳期的重要性87年]。BSCL2淘汰赛也与强化大脑短暂性大脑中动脉闭塞后ER应激情况在另一项研究[88年]。此外,BSCL2基因缺失小鼠肝细胞中也显示增加了ER应激标记(73年]。有趣的是,在酵母模型中,ER应激刺激LD展示了形成和TG合成(89年]。因此,这一现象值得更多的研究在seipin功能丧失的情况下,并不是所有的突变seipin能够积聚在ER和激活UPR [6]。

5.4。通过突变在Nonadipogenic模型Seipin功能丧失

损害的情况BSCL2基因表达研究从定性的角度也在其他细胞脂肪形成的条件。这是严格与TG合成刺激(图4(d))。西曼斯基等。研究了从病人获得人类成纤维细胞线BSCL2无义突变。与对照组相比,这些细胞呈现许多较小的和异常的像38]。在另一项研究中使用在活的有机体内seipin E253X突变,研究人员还发现畸形和扩大在睾丸异位摩门教81年]。

研究一些seipin突变,如A212P + S64R Y106C, Y225L V99L,人类eb病毒转化淋巴细胞显示更多和更小的像相比,控制。令人惊讶的是,这可能不是与TG合成增加,作者发现TG含量减少这些细胞与对照组相比。然而,作者量化后TG一夜剥夺血清培养基(90年]。我们假设这是一个不同的情况相比在活的有机体内持续的高甘油三酯血症,常见BSCL 2型患者(1]。然而,这些突变不显著降低seipin函数作为信使rna干扰(图4(c))。A212P突变,例如,似乎并不影响seipin定量表达但改变其定位(12,50]。替换也不影响seipin和lipin1[的绑定50),这一现象将进一步讨论。此外,突变不能抑制LD形成3 t3-l1鼠标preadipocyte没有刺激干细胞分化(61年]。

研究人员发现,肝脂肪变性是一种常见的特征的人继承seipin丧失突变(1]。我们回顾了,以前作品显示小鼠肝脏TG含量的增加BSCL2基因缺失与控制[相比45,91年- - - - - -93年]。尽管如此,脂肪代谢障碍次要对这些结果有重要影响。一些作者观察到的特定seipin缺乏小鼠脂肪组织主要负责血脂异常,脂肪代谢障碍,肝脂肪变性,胰岛素抵抗[94年]。在这样一种方式,代谢功能障碍不应预期nonadipocyte-specific seipin缺乏症。这是完全相同的结果观察到陈等人在一只老鼠的肝脏特异性删除BSCL2基因,这些动物未出现肝脂肪变性,证明BSCL2不自主的肝脏脂质稳态(93年]。类似的结果也通过王等。(95年]。研究人员还发现,特定seipin缺乏发展中从小鼠脂肪组织主要负责脂肪代谢障碍而不是严重的肝脂肪变性,葡萄糖耐受不良,胰岛素抵抗[96年]。因此,我们相信BSCL 2型nonadipogenic细胞代谢特性引起的二次lipodystrophy-associated障碍或一些组织seipin功能丧失。认为是不正确的表型,如肝脂肪变性,是完全由seipin功能丧失,没有考虑到病人的肝细胞不断暴露于高血三酰甘油含量,例如。

6。Seipin功能

6.1。Seipin功能通过过度脂肪形成的模型

据我们所知,seipin野生型定量研究了超表达在脂肪生成只在一些作品(图5(一)),杨et al。观察到preadipocyte达到分化在这些条件61年]。

6.2。Seipin功能通过脂肪形成的突变模型

突变,修改BSCL2基因表达从定性的角度,给seipin功能不成熟脂肪细胞(图相关的问题5(b))。正如所料,3 t3-l1鼠标preadipocyte干细胞刺激分化N88S和S90L seipin功能突变并没有显示有缺陷的脂肪形成。此外,作者观察到的存在ER应激辅助这些突变不足以引起脂肪生成障碍(68年]。

6.3。Seipin功能通过过度Nonadipogenic模型

修改的情况BSCL2基因表达从定性的角度,给seipin功能研究在其他细胞脂肪形成刺激。这是严格相关降低TG合成(图5(c))。超表达野生型seipin降低TG和LD生物合成的人类海拉和NIH3T3细胞(71年]。超表达seipin缺乏它的C末端序列或野生型seipin极大地降低了LD形成肝细胞AML-12和3 t3-l1鼠标preadipocyte干细胞没有分化刺激(61年]。

完全分化的脂肪细胞有类似的行为相对于其他细胞脂肪形成。崔等。过表达人类seipin只在老鼠的成熟的脂肪细胞。他们观察脂肪组织减少质量和脂解作用增加。在一起,他们得出的结论是,seipin抑制脂类存储在成熟脂肪细胞(97年]。在这里,我们想邀请你来比较图4与图(c)5(c),甚至相反的模型,他们指向一个共同的发现被崔结论et al。97年]:nonadipogenic细胞(包括成熟脂肪细胞),seipin行为限制脂肪存储通过TG合成障碍,有利于脂解作用。

6.4。Seipin功能通过Nonadipogenic突变模型

修改的情况BSCL2基因表达从定性的角度,给seipin功能不成熟脂肪细胞和脂肪代谢障碍与问题。然而,他们产生下列seipinopathies(图5(d))。SS和dHMN是两个影响远端肢体肌肉的运动神经病变。个人与SS萎缩的手最显著的表现,有轻微到严重的下肢痉挛状态,指示上运动神经元的参与。显性突变,妥协seipin N-glycosylation图案,如N88S和S90L SS和dHMN的遗传原因之一。这些替换可以形成蛋白质总量,与一些神经退行性疾病(共享机制5,98年,99年]。在一个BSCL2基因敲除果蝇模型中,脂肪体S90L突变获救,证明它是功能。(72年]。

伊藤等。研究了老鼠大脑神经母细胞瘤(N2a)细胞表达N88S S90L seipin突变。在这些情况下,他们观察seipin和伴侣calnexin(之间的强相互作用CANX),负责新ER-synthetized蛋白质的正确折叠,而控制。他们建议seipin突变能够强烈激活UPR和建议展开seipin身体会吸引这些陪伴。此外,ER应激似乎如此敏感,引发细胞凋亡。对他们来说,神经退化在运动系统疾病可以解释观察到的强大ER应激的后果(One hundred.]。此外,一个在活的有机体内与转基因小鼠模型表达N88S seipin还证实ER应激作为一种重要的现象与seipinopathy [101年]。突变seipin也局部ER,暗示的证据展开突变蛋白的存在作为一个ER应激的原因(6,One hundred.]。说明在seipinopathy ER应激的机制如图6。

自噬可以的ER应激的后果。事实上,突变seipin seipinopathy也涉及的激活途径在小鼠模型102年),293年人类胚胎肾细胞(HEK293),和人类非小细胞肺癌细胞系(H1299) [48]。同样,突变的表达seipin引起小扩散摩门教的融合成较大的和自噬抑制可以扭转它。毫不奇怪,ER应激刺激衣霉素时添加到正常细胞,它模仿突变seipin行为。对他们来说,激活自噬作为一种适应性反应吞噬和分解摩门教(48]。其他研究人员操纵星形细胞瘤和运动神经元表达N88S seipin和观察对ER阳性标记的压力也是TG含量减少。正如所料,补充和油酸脂类分解抑制能够逆转这些表型。作者提出,新脂类分解抑制LD seipinopathy[的形成与预后良好103年]。

7所示。融合基因的概念

在前面的小节中,我们将文本更好地理解细胞的特定情况下seipin功能障碍。然而,脂肪代谢障碍可以发现在动物模型BSCL2敲除和错义或无意义突变在人类受试者。30多个隐性BSCL2丧失突变是脂肪代谢障碍的原因4,15- - - - - -31日),尚不清楚是否有显著的临床差异这些突变。然而,我们知道这是一个隐性的条件,只有那些携带突变的等位基因显性BSCL 2型(图7(b)),即使同一基因的突变是在不同地区(图7(c))。脂肪代谢障碍的临床特征是我们的审查范围,可以找到在其他地方(1,20.,104年]。也可以在seipinopathies找到功能突变的科目,主要条件,需要至少一个突变等位基因显性条件(数据清单7(d)和7(e))。据我们所知,没有主题的情况下携带突变的脂肪代谢障碍和seipinopathy (N88S或S80L)在相同或不同的等位基因BSCL2基因。seipinopathies的临床特征也在我们的审查范围,可以找到其他地方(5,105年- - - - - -107年]。

有趣的是,不同于seipinopathy或脂肪代谢障碍,这是一种罕见的致命seipin神经退行性综合症也描述。称为西莉亚综合症或进步脑病有或没有脂肪代谢障碍(PELD),这种疾病在seipin R329X突变造成的。这是有关基因外显子7跳过,最初应该是功能丧失的突变。事实上,杂合的患者不出现任何症状(图7(f))。然而,一些纯合子患者也不开发脂肪代谢障碍,这表明脂肪形成的功能可能仍然被保存(图7(g))。这些病人发展一种致命的神经退化,与孩子死于进步脑病(108年- - - - - -110年]。另一方面,有一些复合杂合的情况下,当有人继承了lipodystrophic-related突变和R329X突变(图7(h))。在这种情况下,患者表型的累进性脑病和脂肪代谢障碍。最近,这是表明metreleptin干预,用于治疗脂肪代谢障碍,有助于复合杂合的病人PELD [111年]。

而不是失去其功能”,西莉亚seipin”被形容为一个gain-of-toxic函数与极端的ER应激有关。尽管功能获得突变(108年- - - - - -110年),一些杂合的患者完全无症状(图7(f)),作者讨论了野生型seipin能够抑制有毒的功能“西莉亚seipin”(109年]。因此,这可能是罕见的gain-of-toxic-function与隐性等位基因突变相关。

8。生物信息学预测

旨在整合知识seipin,我们执行一些生物信息学分析。在审核过程中,我们收集了一系列不同表达基因在seipin损失函数(补充表1和2)。因此,我们构建了一个交互式的网络图8使用字符串数据库(41]。参数选择的是“实验”、“数据库”,“Coexpression”,“社区”,“基因融合”,“共存,”和“最低要求交互得分= 0.1”。可以注意到,seipin(称为BSCL2)几乎没有与自己的网络,除了可能与calnexin(称为交互CANX),一个ER伴侣之前显示绑定到seipin在UPR [One hundred.]。这可能意味着seipin以间接的方式影响基因转录和UPR在seipin功能丧失表达基因可能有重要的作用。Cytoscape [42)负责的组织网络和圆的中心,节点往往是更多的连接组(称为“中心”)。我们可以观察到PPARG基因中心的可视化,让我们确认seipin功能丧失的重要作用。我们也表现iRegulon [44),注意,是可能的PPARG,CEBPB,和PPARA是重要的转录因子基因的表达。他们有高浓缩分数(称为“新经济学院”):7.278,6.333,和5.270,分别。

图9总结了图形化的结果分组补充了基因的表1和2。维恩图通过InteractVenn执行43)让我们观察基因表达与seipin细胞功能丧失。可以注意到差异表达基因主要在四个不同的集群(围绕数字)。这意味着我们有不同的基因转录模式seipin丧失根据脂肪形成的存在刺激(黄色框)(蓝框)。因此,这个观点的讨论缺乏seipin的后果可能不同于一个nonadipogenic细胞脂肪形成的对比。在所有的77个基因(100%),只有14个(19%)在多个不同的表达情况。剩下的63人(81%)表示只在一个情况。iRegulon [44]还允许观察重要的转录因子的表达某种基因的每一个的四个集群。有趣的是,CEBPB是重要的许多基因的转录调节nonadipogenic细胞和这个基因也已高表达在这些情况下(45]。因此,seipin可能影响这些基因的表达CEBPBupregulation。我们将注意HNF4A,ZNF740,和RORC作为未来作品的名称可能是有趣的,以更好地了解seipin如何影响基因转录。图10还着重于生物过程的基因本体受到seipin功能丧失的影响。我们使用豹(112年)输入补充表中基因列表1和观察到的过程受到seipin功能的缺失。正如我们已经讨论的,结果指向不同的生物过程:脂肪形成的细胞中,甘油三酸酯生物合成的过程是抑制基因的差别,因为对这些重要的过程和白色脂肪细胞分化也消失了。然而,在nonadipogenic细胞,积极调节脂肪酸β氧化也抑制,有利于油脂的积累。这些是一些例子证实了我们先前的讨论。

9。Seipin伙伴

Seipin物理或功能的许多蛋白质相互作用,揭示其功能和相关的通路。尽管如此,许多seipin交互似乎保存在nonadipogenic和脂肪形成的情况下,大部分的研究都是在不同的超表达系统,这需要谨慎在生理数据的解释和推断的临床意义。此外,尽管重要的发现,他们仍然不清楚的解释不同的表型观察nonadipogenic与脂肪形成的细胞。因此,它仍然是很难理解seipin的组织功能和生物化学。

一个重要的绑定seipin伙伴是14-3-3β(UniProt基因名称:YWHAB)。这种蛋白质调节许多通路和结合seipin N和C末端序列。这一现象被发现在3 t3-l1鼠标preadipocyte干细胞成熟,加上14-3-3β和cofilin-1交互。作者讨论了seipin-14-3-3β-cofilin-1绑定是重要的肌动蛋白细胞骨架重塑,这有助于脂肪形成。事实上,两个14-3-3β和cofilin-1击倒也可以影响脂肪细胞的发展。然而,seipin和14-3-3β绑定似乎本构事件,也观察到在nonadipogenic细胞,连同14-3-3β和cofilin-1交互(113年]。

Seipin也证明了将石棺/内质网钙^{2 +}腺苷三磷酸酶(SERCA UniProt基因名称:ATP2A2)的蛋白质果蝇脂肪体模型和人类HEK293细胞。SERCA的损失函数能够产生ER的压力,因为酶传输胞质钙(Ca^{2 +})到ER腔,在脂肪生成过程重要。Seipin似乎规范其活动和作者的讨论BSCL2可能预防ER Ca的增加^{2 +}浓度和脂肪细胞成熟(114年]。

Seipin还直接与脂肪细胞differentiation-related蛋白(ADRP UniProt基因名称:PLIN2)在脂肪形成刺激。ADRP对脂肪组织的开发和维护非常重要。C末端seipin域绑定是很重要的。然而,交互并不是脂肪形成的特定的细胞,但发生在HEK293细胞。此外,作者讨论了如何seipin丧失突变改变了细胞内的分布在脂肪生成(ADRP以及这是如何重要67年]。

高等。发现功能与酵母perilipin蛋白质交互(Pet10),稳定摩门教和促进他们的组装115年]。在另一篇论文,seipin coimmunoprecipitated NIH3T3 Reep1蛋白的小鼠模型。Reep1脂肪形成的必要条件,ER应激抵抗,和ER管网络组织(116年]。然而,它仍然是不清楚Reep1有助于发现seipin期间观察到的障碍。

另一个研究小组也证明seipin身体与AGPAT2和lipin1蛋白质相互作用在成熟3 t3-l1鼠标preadipocyte干细胞。这些酶对TG合成(图非常重要3)和脂肪生成。作者认为seipin可能需要增加AGPAT2的浓度和lipin1 ER域的膜。其次,seipin可能与蛋白质和作为对接或搭建网站的复杂,有可能对他们的活动的贡献。Seipin细胞质N和C序列显示与lipin1绑定,重要性及其守恒的核心/循环或第一次跨膜区域绑定AGPAT2 [117年,118年]。在脂肪细胞内稳态AGPAT2和lipin1都重要,因为干扰的第一原因Berardinelli-Seip先天患有1型(119年),第二个结果PPARG(差别基因对这些120年]。然而,重要的是要强调nonadipogenic seipin-AGPAT2-lipin1复杂也观察到细胞(117年,118年]。有趣的是,Peterfy et al。观察到lipin1被磷酸化在脂肪细胞成熟和与14-3-3蛋白相互作用,它保证lipin1细胞质本地化,而不是核(121年]。此外,减少lipin1活动可能会积累PA,可以抑制PPARγ活动(122年]。

GPAT3是酶催化的第一步TG合成(图3),脂肪组织发展的一个重要过程。甚至在preadipocytes水平较低(123年期间,GPAT3 mRNA转录调节3 t3-l1老鼠细胞的脂肪形成。在这个过程中,作者发现GPAT3活动重要的脂质积累(124年),结果证实了其他组(125年]。他们观察到PPARG有必要移植GPAT3 mRNA,增加TG积累,导致脂肪形成(125年]。研究表明,PPARG信使rna沉默减毒GPAT3 upregulation [125年),PPARγ受体激动剂能增加GPAT3 mRNA转录(123年,126年]。此外,GPAT3信使rna沉默也减脂肪生成(125年]。在窟细胞,upregulation GPAT3与TG合成增加和扩大摩门教(127年]。综上所述,GPAT3似乎TG合成和脂肪形成的重要作用。然而,有一个相当大的缺乏这种蛋白质的信息和需要更多的研究来阐明它的功能。毫不奇怪,GPAT3属于ER,与seipin在酵母、哺乳动物细胞、脂肪形成的nonadipogenic组织。尽管如此,作者建议,在脂肪细胞的分化,seipin负调节GPAT3活动。他们观察到GPAT3活动增加,通过其超表达,能削弱seipin-deficient脂肪形成细胞。他们还注意到,推倒在seipin-deficient GPAT3增强脂肪细胞的分化细胞(128年]。这里提出的想法并不是相互排斥的,可能影响脂肪形成差别GPAT3对这些由于降低TG合成(如以前了),虽然overactivation可以激活PA,在脂肪生成一个危险的事件(128年]。

9.1。我们都是感人的不同部分相同的大象吗?

我们想提出一个模型来理解seipin的正常功能基于杨et al。(61年)和其他建议。他们表明,seipin守恒的核心/循环对nonadipogenic细胞很重要。然而,他们也观察到seipin获得C末端区域在进化过程中,这是重要的脂肪生成(61年]。有趣的是,C末端对绑定lipin1和14-3-3很重要β(113年,118年),而核心/循环区域基本GPAT3/4互动(128年]。

在这里,我们假设这些论文都是“触摸同样的大象。”这个流行的类比是指这样一种情况:盲人宣称他们接触不同的动物时,事实上,所有接触相同的大象。在每一个方式,下列命题需要验证未来的视角从理论模型不同于其他人,因为我们试图整合在一个基本解释一些关于seipin以前的出版物。代表图(11日),我们相信的核心/循环地区seipin nonadipogenic细胞是最重要的。这个序列与GPAT3/4和负调节他们的活动128年]。然而,其余的C末端仍然允许绑定lipin1和14-3-3β(113年,118年]。通过这种方式,如果C末端域并不是最重要的,这些细胞lipin1和14-3-3β绑定可能还不够TG合成代谢。这可能导致更多的负面刺激通过更多GPAT3/4 TG合成抑制。这些想法是由以前的独立研究的结果(61年,113年,118年,127年,128年]。期间可能发生的主要事件seipin缺失造成的丧失突变图所示11 (b):TG合成可以重启因为GPAT3/4超级刺激的128年在nonadipogenic细胞。这个因素可能是更重要的比lipin1 TG合成defective-membrane协会由于缺乏seipin [117年,118年]。同样,脂肪生成不会发生,因为14-3-3β在这种情况下不与seipin促进细胞骨架改建,导致脂肪生成(113年]。此外,GPAT3超级刺激可能增加PA浓度和损害PPARγ所观察到的多个研究[82年,128年]。PPARγ似乎也保护nonadipose组织免受过多的脂质过载和维护肝脏和骨骼肌器官功能,由Kintscher和Janani [62年,129年]。

在脂肪生成健康的细胞(图11 (c)),我们认为,C末端区域seipin可能假设控制核心/ looping-almost-independent。C末端序列不是GPAT3/4至关重要,这可能产生负面影响的规定GPAT3/4软的方式。然而,其余的核心/循环域仍然保证绑定。这样,如果现在C末端域是最重要的,这些细胞lipin1和14-3-3β绑定可能足够的脂肪形成和TG合成代谢。这可能导致更积极的刺激TG合成,通过强化lipin1和14-3-4β由不同的独立研究[激活,如图所示61年,113年,118年,128年]。在脂肪生成和seipin没有由于丧失突变(图11 (d)),TG合成可以受损,因为lipin1活动承诺。这可能增加PA产量,减少GPAT3/4抑制。在一起,这可能会抑制PPARγ支持的行动,几项研究[61年,62年,128年- - - - - -130年]。

当我们把seipin序列Prosite [46和包含了47网站,可以观察预测转译后的修改和主要的保守域:pfam06775(图12)。确实,大多数的这些修改是一个从未被证明与seipin发生。然而,一些地区的蛋白质存在的模式识别系统算法和未来的研究可以生化验证或驳斥。可以观察到的C末端序列seipin磷酸化网站模式比核心地区。这可能表明这些进化获得终点站残留监管的细胞。也许,转译后的修改差异的核心和C末端序列负责seipin函数在很多组织。

这个模型只是理论和我们同意阿加瓦尔和加戈(34]seipin仍然是一个神秘的蛋白质与许多生物化学功能被发现和/或更好的特点。在这里,我们试图理解seipin建议和提出一个统一的模型。尽管如此,我们注意到生物化学的复杂性和我们提出的模型进行验证或补充在未来工作。

的利益冲突

没有利益冲突与本文有关。

确认

我们首先想要荣誉seipin研究者引用我们的工作。同样的,我们想向那些不认为综述道歉。我们还要感谢网站聪明,https://smart.servier.com/(40),提供我们的一些插图。

补充材料

列表不同的基因调控在seipin改变表达式的情况下在线提供。补充表1提供了一个表达下调的基因列表seipin功能丧失。补充表2提供了一个列表seipin功能丧失的调节基因。补充表3提供了一个列表seipin调节基因的功能。(补充材料)

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