利用葡糖氨基葡聚糖/蛋白聚糖作为靶向治疗交付航空公司

文摘

癌症患者有明显改善的结果在过去的十年里用的药物靶向细胞表面粘附受体,受体酪氨酸激酶,和调制的几个分子的细胞外基质(ecm),复杂的复合胶原蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖、葡糖氨基葡聚糖规定组织架构。癌组织入侵过程进展通过各种致癌策略,包括干扰ECM分子和他们的交互与入侵细胞。在本文中,我们描述如何ECM组件,蛋白聚糖、葡糖氨基葡聚糖,影响肿瘤细胞的信号。特别是本文描述了粘多糖透明质酸(HA)和它的主要受体CD44影响肿瘤细胞的入侵行为,并提供有用的见解在设计新的治疗癌症的治疗策略。

1。介绍

在开发期间,伤口愈合,恶性肿瘤,正常细胞和癌细胞往往交通通过细胞外基质(ecm)。ecm形成细胞和周围的微环境是由一个动态的、复杂的各式各样的胶原蛋白、糖蛋白、粘多糖和蛋白聚糖。许多细胞只能迁移和生长在文化通过ECM时附在表面。有研究表明,癌细胞只能通过ECM通过交通结构性壁垒ECM的蛋白水解乳沟,而其他研究也表明,肿瘤细胞可以遍历ECM没有动员蛋白酶(1,2]。因此,ecm由上皮细胞和基质细胞所提供的不仅仅是机械和结构支持和参与细胞形态的规定,新陈代谢,分化和生存。

蛋白聚糖(后卫)(数据1和2)是蛋白质数量可变的粘多糖(GAG)侧链3]。动力分配的三个类GAG链和核心蛋白(i)硫酸软骨素/ dermatan (c / d)动力;(2)肝素/硫酸乙酰肝素(玫瑰/ HS)动力;和(3)硫酸角质素(KS)后卫(4,5]。透明质酸(HA)、呕吐是没有核心蛋白质合成(6]。作为他们的名字(图所示1和2HA是硫酸),笑料以外。笑话有关键作用组装蛋白质复合物,如生长因子受体或酶抑制剂相互作用在细胞表面和细胞外基质。这些相互作用转导信号形成的三元配合物的配体,受体和PG启动细胞信号事件或抑制生化途径(图3)。因此,笑话可以隔离蛋白质和酶和现在他们适当的网站激活。对于一个给定的高亲和性GAG蛋白相互作用,蛋白质的定位约束力低聚糖图案沿着GAG链决定是否聚集在一个活跃的信号复杂细胞表面或一个不活动的复杂隐藏在矩阵(7- - - - - -9]。超表达HA合酶2 (HAS2)增加乳腺癌和结肠癌细胞受体酪氨酸kinase-dependent信号(10- - - - - -13),而antisense-mediated抑制HAS2抑制肿瘤发生,乳腺癌和前列腺癌的进展14,15]。动力和笑料可以有各种不同器官的生理功能以及各病理作用。这些属性的笑料和后卫的细节超出了本章的范围。本章将审查的作品,描述了利用笑料交货的分子治疗的目的,突出了新的可能性调制HA与CD44变异的交互(CD44v)治疗对癌症的控制。

2。透明质酸的生物学及其受体CD44

2.1。生物学的哈

HA是一个主要的组件在ECM大多数哺乳动物组织中,细胞分裂和HA积累网站和快速矩阵重构胚胎形态发生期间,发生的炎症和肿瘤发生[16- - - - - -19]。HA在pericellular附加矩阵HA-synthesizing酶或其受体也存在于细胞内降解隔间(18- - - - - -25]。HA是人体无处不在,在所有的脊椎动物,发生在几乎所有的生物体液和组织,金额最高的在眼睛的玻璃体,滑膜液和ECM软结缔组织。哈有重复D-glucuronic酸和组成的双糖N乙酰氨基葡萄糖(图1)[26- - - - - -28]。本机HA具有极高的摩尔质量,通常在数以百万计的道尔顿(10⁵到10⁷Da)在逐渐退化成更小的碎片在其分解代谢和最终的溶酶体降解27,29日,30.]。它拥有有趣的粘弹性性质基于聚合物和聚电解质的特点。存在于组织量取决于其合成合成酶(31日],透明质酸酶降解[32),并通过淋巴间隙(LYVE-1受体)33和肝脏(兔子受体)34]。多价的交互的HA CD44在推动众多肿瘤促进合作信号通路和运输活动(35]。HA调节扩散和运动性通过CD44和RHAMM (HA受体介导的能动性)36),而绑定的细胞间粘附分子1 (ICAM-1)的控制可能导致ICAM-1-mediated炎症激活(37]。尽管它结构简单,哈是一个非常多才多艺的插科打诨和参与几个关键流程,包括EMT在早期发育和形态发生,细胞信号传导、伤口修复和再生,矩阵组织,许多炎症性疾病(10,13,18,19,21- - - - - -25,38- - - - - -47]。在致癌作用,改变两个外来CD44v(拼接变异)和本地(标准)cd44出现48]。HA-CD44v的下游信号相互作用促进肿瘤发生、发现了癌症细胞迁移和转移(46,47,49]。因此,各种策略发展的关注HA和CD44的癌症治疗,包括HA-CD44v干扰信号,通过靶向给药CD44v (50),针对药物HA矩阵(51),或干扰HA-CD44v交互(52]。

2.2。HA新陈代谢

哈合酶(已经)活动增加可以促进肿瘤的生长。4-Methylumbelliferone (4-MU)已被广泛调查作为抑制剂,可以抑制增长和能动性和几个癌症细胞系的诱导细胞凋亡。在活的有机体内,4-MU减少肿瘤微血管密度(53],远处转移的抑制发展[54],糖分会让人类胰腺癌细胞的细胞毒性药物吉西他滨(55]。尽管4-MU可作为一个有趣的抗癌方法在各种癌症53- - - - - -55),没有进行临床试验使用它作为抗癌活性,因为它是不可以申请专利。

HA-degrading酶、透明质酸酶(HYALs),既有促进和抑制特性。在一些临床试验,治疗协议导致的牛HYAL减缓肿瘤的生长(56,57]。然而,进一步的研究已放弃由于诱导炎症和疼痛的关节因为提高HYAL活动正常组织(58]。

HA浓度的主要发现在皮肤和肌肉骨骼系统,占总额的50%的身体哈。在这些组织中,HA周转的速度快(1/2 ~ 0.5 d)与其他细胞外基质成分相比29日]。令人惊讶的是,大多数退化不发生在皮肤本身;HA是通过淋巴系统输送到遥远的淋巴结,90%的HA在淋巴退化或重新进入循环被肝脏迅速内源性内皮HA受体(59,60]。因此,淋巴结是主要出口的HA运输组织如皮肤和肠道,他们提取和代谢多达10%的全身HA含量在24小时内(61年- - - - - -63年)通过传入淋巴通路,其更大的聚合物更迅速删除。这个营业额可以进一步增加后组织损伤或脓毒症。淋巴结的HA进入循环导致的半衰期小于1分钟(老鼠)64年)并分布到肝脏(65年),肝脏内皮细胞是一个吸收和HA的降解。HA广泛调查的角色和命运;然而,大小和剂量的HA对新陈代谢的影响还没有被很好的记录。同样,增强累积矩阵公顷的皮质肾间质与肾脏的促炎的事件。已经表明,HA-synthase和透明质酸酶基因是既定的表达在肾细胞表明HA合成以及公顷退化发生在这些细胞(66年,67年]。在间质性肾炎网站哈增加,哈受体CD44表达高水平的建议在活的有机体内交互的HA和CD44 (68年,69年]。

2.3。CD44的生物学

理解HA的作用受体CD44在修改恶性属性,必须认识其结构。由于缺乏相关研究CD44变异参与肿瘤血管生成和肿瘤干细胞,我们讨论其功能在肿瘤细胞和特异性的微扰HA-CD44v交互可以抑制肿瘤的生长。CD44(图4)是一个跨膜蛋白由单个基因编码。由于可变剪接,多种形式的CD44v由N -进一步修改和生成O-linked糖基化。指定最小的CD44同种型,缺乏不同的外显子,CD44,包含一个氨基端信号序列(外显子1),一个链接模块,结合哈(外显子2和3),遏制区域(外显子4、5、16和17),一个单程的跨膜域(外显子18),胞质域(外显子20)。在所有形式的CD44的互补,外显子19是拼接,这样跨膜域由外显子编码18其次是胞质域由外显子编码20日生产73氨基酸胞质域。cd44是蛋白多糖和潜在c或d替换。插入的v3外显子包括潜在的商品链替换(70年],它可以影响配体结合和细胞行为通过允许CD44的coreceptor HGF与c-met [71年]。CD44的亲和力为这些呕吐替换取决于转译后的修改,如修改在糖基化72年]在交替剪接变体的外显子,这个函数取决于细胞类型和生长条件。包含一个变量数量的外显子序列的亚型(v1 -v10)在近端质膜外部地区主要表达于肿瘤细胞(43,70年,73年]。

数十年的研究表明,CD44在复合物参与主要的致癌信号网络和致癌基因,促进肿瘤发展的各个方面(18,70年]。相反,CD44微环境变化非常敏感,额外的,细胞内环境变化及其反应仍然是活跃的研究课题。例如,它是发现,在乳腺癌细胞CD44可能作为转移抑制基因时受到活性氧(ROS),所看到的Alpha5细胞系中CD44蛋白表达减少代偿反应增加MnSOD蛋白表达(74年]。许多矛盾的发现发表日期可能是由于实验和技术差异的研究;然而,出现了一幅表明CD44可能在癌症进展的不同阶段(函数不同75年,76年]。例如,小鼠的生殖系中断CD44显示相对温和的表型与小鼠相比,组织CD44函数中断在成人阶段的发展或在以后的阶段。这表明缺乏CD44在早期发展和CD44的损失函数在开发的后期容忍不同(70年]。

3所示。靶向药物输送

药可以本地化、口腔或系统由不同的运营商。药物输送系统,结合各种方法的好处将会满足特定应用程序的需求。口服给药是最简单和方便的路线药品监督管理局。然而,抗癌药物紫杉醇和阿霉素,胰岛素糖尿病不能口头传递的口服生物利用度低的原因有多种。纳米药物传输系统改善药物释放动力学,调节biodistribution,减少有毒副作用,提高治疗指数。纳米颗粒直径从70纳米到200纳米展示最长期的循环时间(77年],减少由网状内皮系统的风险识别以及间隙由肝脏和脾脏78年,79年]。

笑料是利用纳米药物输送系统或其他格式,交付货物,系统或局部,装载药物或生物制剂用于治疗来治疗各种疾病的条件,包括癌症、青光眼、伤口愈合和燃烧。伤口愈合和燃烧伤害,石斑鱼的药物是由直接应用与药物。眼科药物也在本地交付。系统管理治疗分子癌症治疗进入血管的肿瘤,通过血管壁,通过ECM,避免通过淋巴管,最后通过间质迁移障碍(80年]。在现实中,情况并非如此简单。使用活体的显微镜显示,涉及复杂的解剖屏障和功能提供了见解的属性。这些障碍可以异常,与时间和空间变化,取决于host-tumor互动(81年,82年]。呕吐载体应该一类肿瘤脉管系统的偏好,而不是正常血管。因此,交付的主要焦点将在肿瘤脉管系统。如何将药物渗透屏障,盾牌的肿瘤交货吗?如何有针对性的周围血管?药物将如何区分癌细胞和正常细胞?药物如何流出后进入癌症细胞避免?下面讨论这些问题和其他问题的解决方案。

4所示。笑话/后卫在药物输送

4.1。肝素/硫酸乙酰肝素在药物输送

肝素主要是用作血液抗凝剂由于其绑定到丝氨酸苏氨酸蛋白酶抗凝血酶导致灭活凝血酶的抑制剂83年]。肝素被选为载体的两性霉素B肝素涂层纳米颗粒(84年]。然而,它的使用从血液停止,因为它快速清关由于肝素结合肝肝血窦。肝素仍然关注由于其反血管增生和抗癌活动除了活动抗凝,深静脉血栓形成和肺栓塞。肝素是不吸收口头由于其高分子量,负电荷,和亲水性,因此不能用于口服给药(85年]。通过接合肝素与疏水性胆汁牛磺胆酸(柠檬酸),肝素的口服生物利用度提高。例如,更少的水溶性多西他赛(DTX)是由口头可以通过结合肝素钠和柠檬酸,因此,优秀的生物利用度(DTX增加86年]。事实上共轭吸收在回肠胆汁酸转运以及被动扩散(87年]。

肝素的高负电荷密度一直利用基于静电相互作用形成纳米颗粒。由于生长因子的关联性,肝素可能对这些生长因子是一个很好的载体。肝素纳米粒子通过静电共价组装使用低分子肝素(LMW-Hep)和之间的相互作用N,N,N氯化三甲基壳聚糖(TMC)。血管内皮生长因子(VEGF)是禁锢在这些LMW-Hep / TMC和LMW-Hep纳米粒子通过亲和作用。零阶控制释放的VEGF纳米粒子是14天观察到在一段时间内,和总累积释放大约是49%88年]。Heparin-Chitosan / c-PGA纳米粒子准备多功能肝素和bFGF在缺血性组织(89年]。除了肝素的物理结合到纳米材料,heparin-decorated HA-based水凝胶粒子也准备与一致释放生长因子和生物活性分子哈90年]。HA是首先与肝素改性,然后形成球形纳米粒子用作生长因子交付车辆的水凝胶矩阵。例如,包装一个包含商品链共价链接perlecan与HA微凝胶作为可注射治疗剂释放关节内注射BMP2修复软骨基质的可逆骨关节炎的动物模型。结果表明,微凝胶的膝盖治疗减少了比控制膝关节损伤。BMP2的微凝胶作为仓库,这是缓慢释放在受影响的联合(91年]。

根据HS-PG的类型,插科打诨连锁店的数量从1到100不等连接到蛋白质核心从10到500 kDa [92年- - - - - -94年]。HS-PGs作为细胞表面受体的内吞作用[95年]。的两个主要家庭HS-PGs是跨膜syndecans和GPI-anchored glypicans [7]。最近,据报道,syndecan-4,无处不在的跨膜PG (96年呈现在细胞表面,结合和协调的运输阳离子细胞穿透肽(CPP;17个氨基酸)进入细胞97年]。CPP是一个普遍的载体,穿过等离子体膜携带毒品,包括肽、寡核苷酸,siRNAs,脂质体98年- - - - - -103年]。穿透肽可以携带货物比自己的大很多倍的大小。因此,cpp似乎被鼓励在药物中的应用目标和交付,虽然易位的机制在很大程度上是未知的。Glypican 1表达调节在胰腺癌细胞和周围成纤维细胞,和胰腺癌细胞的促有丝分裂的响应bFGF和HB-epidermal生长因子是由反义废除衰减的HS-PG [104年]。同样,perlecan表达式是调节血管生成网站的活跃,和bFGF的血管生成作用抑制perlecan[差别通过实验对这些105年]。中的HS-PGs ECM (perlecan aggrecan,胶原蛋白十八)是大型模块化的蛋白质,有助于结构、水化、ECM的渗透性。HS-PGs能力相互作用矩阵架构和可溶性配体定义了一个独一无二的结合属性,使正常细胞能够感知和响应控制他们的环境影响。癌细胞使用各种机制来利用这些属性来获得生存优势。Grubb et al。106年)使用高容量吸收功能由HS-PGs调查如果溶酶体酶,beta-glucuronidase,可以被运输到溶酶体的方式来治疗溶酶体储存疾病。在这些疾病中,未消化的笑料收集逐步溶酶体由于突变灭活各种笑料的完成所需的酶降解,导致溶酶体功能障碍和表现与老化相关的疾病或其他疾病(107年]。

4.2。硫酸软骨素/ Dermatan在药物输送

使用生物可降解和无毒的生物材料从天然聚合物已经探索药物准备材料封装和控制交付成肿瘤。软骨素硫酸盐有良好的生物相容性和主要坐落在组织后卫在ecm如软骨、皮肤、角膜和脐带。而在人体循环系统在药物输送,计算机科学的水动力和亲水性属性防止不良与血浆蛋白和细胞相互作用。厌氧细菌,叫多形拟杆菌和拟杆菌ovatus大肠的居民,降低CS。这表明,c是一个很好的候选人作为药物投递代理为癌症治疗肠。正电荷的聚乙烯亚胺(PEI)可以中和DNA-PEI复合物涂层高阴离子CS。组成的一个复杂的10 kDa CS,裴和表达载体粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - CSF)能够提供质粒同系的小鼠腹腔和皮下肿瘤模型,和发布的CSF抑制肿瘤的生长108年]。水溶性的CS drug-functionalized固体材料限制了其应用。疏水改性的CS O-acetylation然后用于计算交付模型,增加了抗癌药物生物利用度与最小副作用(109年- - - - - -111年]。纳米尺寸的定位也增加了潜在的肿瘤提供更好的目标通过加强渗透和保留(EPR) (112年在肿瘤脉管系统。CS nanocapsules、CS纳米凝胶和CS功能化介孔二氧化硅纳米粒子已经发展为控释和靶向生物活性的化合物。Nanocapsules有相对较低的密度,减少消费,高承载能力,更好的保护的复合加载。纳米凝胶是由疏水内壳层核心和亲水性外层或电晕。疏水核心确定药物装载效率和释放。亲水性电晕提供长期和更有效的循环相关的药物,可以作为壁垒与其他细胞的相互作用,蛋白质,和身体组织113年,114年),从而防止由网状内皮系统识别。

黑色素瘤硫酸软骨素蛋白聚糖(MCS-PG)是另一个例子,可以是一个目标,在黑素瘤细胞诱导凋亡信号。MCS-PGs表示在85%的黑色素瘤(115年),他们增加转移性属性运动性(116年和入侵117年在黑素瘤细胞,促进细胞的增长。然而,他们也存在于黑素细胞谱系的细胞,表皮的基底细胞,在毛囊,在周115年]。因此,黑色素细胞也会暴露anti-MCS-PG单克隆抗体和immune-toxin介导的攻击策略(118年,119年]。习等。120年,121年有关纳米胶囊)准备了CS含有吲哚美辛交付,并演示了其pH响应进行了研究在体外在药理学药物释放模型。习等。121年)也准备功能化介孔二氧化硅纳米粒子(msn)与CS电晕(NMCS-MSN),表现出高药物负荷容量和pH-triggered同时控制释放药物。通常,NMCS-MSN混合测试药物阿霉素形成NMCS-MSN-Dox,然后用硫酸氢交联。这导致释放阿霉素pH响应的方式,更多的细胞毒性比免费海拉细胞阿霉素。时自组织纳米凝胶溶液乙酰化CS (AC-CS)在二甲亚砜(DMSO)在水介质透析。DMSO被水流离失所,纳米凝胶形成。公园等。122年)准备阿霉素加载AC-CS纳米凝胶通过透析阿霉素和硼酸AC-CS在DMSO溶液的混合物缓冲区。另一个引人注目的CS在药物运载工具中的应用是使用叶酸与CS 127年普朗尼克表面纳米凝胶(123年)针对叶酸受体丰富的肿瘤细胞。普朗尼克127是一种抑制剂的药物流出运输车。这辆车可以释放药物负载后受体进入丰富叶酸受体介导的肿瘤,然后块流出的药物和保留它在细胞。

一种DS称为DS 435 (124年平均分子量22.2 kDa准备从牛肺粘膜。它有一个不同寻常的财产针对新生血管性运输。它包含2-sulfated IdoUA和4-sulfated GalNAc(约6-di-sulfated GalNAc)二糖结构,不绑定到抗凝血酶III受体存在于内皮和低anti-Xa抗凝和纤溶的活动。这些硫酸盐化作用模式在DS 435目标新生血管性系统和渗透选择性肿瘤矩阵。随后由肿瘤摄取高由于其高肝素辅因子II绑定。与阿霉素纳米粒子核涂以DS 435人由高压均质化。粒子比常规的阿霉素静脉注射显示矩阵深层渗透。DS-Dox展示了更好的治疗功效在人类MX-1乳腺癌异种移植研究[124年]。这是迅速得出结论,DS的药物组合运输,选择性地在肿瘤新生血管性肿瘤内皮,深入渗透到矩阵。

4.3。硫酸角质素(KS)在药物输送

硫酸角质素(KS)是一个线性的呕吐,包括重复半乳糖组成的双糖和N-acetylglucosamine (GlcNAc)在6 -硫酸盐化作用位置的二糖。角膜的主要插科打诨,KS是出现在三个核心蛋白质之一(lumican keratocan,或mimecan)形成KS-PGs [125年]。KS一直被认为在角膜内稳态中发挥核心作用,因为它是改变当角膜变得不透明在受伤或疾病(126年]。大量的细胞相关KS在子宫内膜衬在月经周期和在胚胎植入过程中有一个重要的角色。具体来说,KS的antiadhesive性能有重要的作用在内皮细胞迁移在角膜上皮细胞和胚胎植入在月经周期(127年- - - - - -129年]。几位评论KS-PGs描述可能的结构和功能130年- - - - - -132年),但KS-PGs在药物输送的作用显然是未知的。KS扮演着一个重要的角色在黏多糖病IVA(议员IVA Morquio疾病),一种遗传溶酶体储存障碍,骨软骨发育异常特性。在这个Morquio综合症,血清KS增加由于N-acetylgalactosamine-6-sulfate硫酸酯酶缺乏症(GALNS),这是需要降低KS。最近的研究与E6-tagged bone-targeting药物输送系统使用GALNS GALNS在生物工程与n端延长hexaglutamate序列(E6)提高针对骨(E6-GALNS)。结果显示改进酶替代疗法的功效在Morquio骨头和软骨疾病(133年]。

4.4。HA在药物输送

4.1.1。HA在经皮的交付

皮肤是身体最大的器官(体重的15%),其中包含的大部分身体哈,和是一个障碍对水损失和入侵的病原体。外层角质层(15μ米)提供了这种屏障功能。下面的表皮角质层(130 - 180μ米),旁边是真皮(2000μ米),其中包含神经,血管,痛觉受器,淋巴管,毛囊和汗腺。在正常皮肤,HA发现表皮细胞间隙的除了上面的颗粒层和角质层。由于HA nonantigenic,皮内的物质使用HA作为汽车不会造成任何问题。HA作为透皮药物运载工具在不同的形式,包括水凝胶和微提供胰岛素和免疫原免疫。例如,胰岛素的皮肤交付使用显微针头(MNs)捏造15% HA包含胰岛素用于糖尿病患者(134年]。在糖尿病大鼠,微应用于皮肤与快速释放胰岛素,溶解在一个小时并产生的孔针头会消失在24小时内展示可逆的皮肤损伤。胰岛素由这种方法几乎完全从皮肤吸收进入体循环的药效学和药代动力学参数(134年]。同样,在接种疫苗,通过这些微针经皮的免疫接种可以用于简单的交付的抗原(135年- - - - - -138年]。最近的进步self-dissolving针头会使用可降解材料是一种很有前途的疫苗接种方法(139年- - - - - -142年]。例如,在经皮的(TCI)接种破伤风类毒素(TT)和白喉类毒素(DT),钠与TT和DT HA分别是混合形成微针(139年- - - - - -142年]。TCI系统与微物理穿透角质层和抗原直接交付到表皮层和真皮,含有一个先进的免疫系统与朗格汉斯细胞等抗原递呈细胞(apc) (LCs)或真皮树突状细胞(ddc)。针对类毒素的抗体滴度增加,预防接种动物保护TT-vaccinated破伤风毒素。

尽管高分子量和亲水性的哈,它是通过在小鼠和人类的皮肤组织使用MNs [143年- - - - - -145年),而在交付的抗体,HA是由低分子质量的55 kDa, 25 kDa [146年]。HA的MNs捏造显示在1 h(应用程序完成解散老鼠的皮肤在活的有机体内(134年),而TCI(接种流感疫苗)的交货时间与HA / TT / DT捏造是1 - 5分钟(141年]。

10/24/11。HA在烧伤损伤

燃烧伤害皮肤和肉是由热能或电能。根据燃烧的深度,伤害是机密的度,从表面(一级),基本层(二级),所有层(三度)。烧伤在相对较小的区域是一种急性的一个例子,局部炎症状态。这样一个初始燃烧伤害后,受影响的皮肤/肉发展组织缺血和坏死147年]。初始损伤引起蛋白质变性的区域,组织重大损失,细胞死亡发生。燃烧组织的细胞毒性和退化的状态(148年]。因此,促炎介质的肿瘤坏死因子-α(TNF -水平α),interleukin-1β(il - 1β)和白细胞介素- 6 (il - 6)增加系统和本地在燃烧领域(149年]。这些介质建立烧伤的病理生理环境。因此,中和这些目标可以有效地调节复杂的炎症级联。抗体对肿瘤坏死因子-α或il - 1β共轭高分子量HA扩散缓慢从而提供持续交付的抗体在伤口150年]。动物研究表明,在一个partial-thickness鼠燃烧模型,HA治疗单独燃烧过程减少了近30%,而anti-TNF -αha减少约70%,减少巨噬细胞渗透到损伤部位与控制(151年]。

4.4.3。HA在眼部给药

HA首次被发现在玻璃体Meyer和帕默在1934年26]。哈是玻璃体的一个组成部分,泪腺、结膜、角膜上皮,撕裂膜(152年]。Graue et al。153年检测不到发炎)首先创建一个小说迹象的制备高分子量哈以商业规模,及其在眼部手术使用保护角膜内皮。HA的特性,使它在眼部给药的第一选择都是很好的保湿特性,mucoadhesiveness,延长drug-retention撕裂液体和药物接触时间(154年),生物利用度和组织愈合性能,促进角膜上皮细胞的增长(155年,156年),和抑制炎症反应157年,158年]。许多局部注射制剂开发基于这些属性的哈,包括毛果芸香碱(159年- - - - - -161年],tropicamide [162年],timolol [160年,163年),和妥布霉素163年]。最近原位凝胶技术已经被开发出来,修改HA解决方案用药物可以下降到结膜囊,转化为凝胶,增加生物利用度和持续时间,这是一种很有前途的方法(164年]。在这种方法中,眼科药物交付使用接枝共聚物由耦合mono amine-terminated泊咯沙姆(MATP)使用1-ethyl-3 - HA骨干(3-dimethylaminopropyl)碳化二亚胺(EDC)和N-hydroxysuccinimide (NHS)作为耦合剂。这poloxamer-graft-HA水凝胶减慢药物消除的泪流,都被接受原位凝胶的形成与粘液交互。同时,这种水凝胶可以用于提高伤口愈合受伤的眼睛的黏液层(164年]。咽癌药的应用交付系统展示在表1。

4.5。抗癌药物呕吐/公顷的交付应用交付系统

4.5.1。HA和CD44的药物配合作用

肿瘤常表现出一种现象被称为增强渗透性和保留(EPR)的影响。这是两个问题的结果:毛细血管内皮细胞的渗透性增加恶性肿瘤组织与正常组织和肿瘤淋巴引流的缺乏导致的肿瘤间质内药物积累。如果治疗代理耦合到一个合适的可生物降解的药物载体,那么这样的航空公司有可能增加药物的浓度分布的肿瘤组织由于EPR效应(44]。管理药物载体改变其分布剖面通过指导肿瘤和利用EPR的效果18]。治疗效果取决于特定的药物目标过程,穿过细胞屏障的能力,发现肿瘤,到达细胞内目标网站改变肿瘤生物学。因此,一个合适的药物载体将有效地运输药物穿过细胞膜,改善药物循环时间、溶解性和药物的稳定性,将达到细胞和细胞内的目标网站。几个有趣的智能运输系统基于合成和天然聚合物已经设计和开发实现这些目标(165年]。

近年来,一些特性在HA促使研究人员考虑它作为药物输送的重要推动力,原因如下。(a)哈是一个有前途的组件制药角度来看,因为它是可降解的、生物相容性、无毒、亲水性和nonantigenic。(b)上的羧酸盐葡萄糖醛酸和氢氧根N乙酰氨基葡萄糖可能用于共轭药物(166年),和乙酰基N乙酰葡萄糖胺酶化后可以删除暴露一个氨基,还可以用于药物结合(167年]。(c)的分子质量哈是一个重要的考虑在准备药物共轭。例如,90 kDa fluorescein-labeled HA逐渐积累在肝脏,然后被分发到内皮,而10 kDa或少哈迅速从尿中排出来在活的有机体内(168年]。这表明HA与高平均分子量肝靶向能力。HA作为载体的成功取决于靶细胞上的受体的数量和自导配体和受体之间的亲和力。高分子量HA与受体CD44和交联是内源性的。然而,它正在迅速清除循环由肝脏肝细胞(169年],任何超过目标化合物可以导致不良反应(170年]。这种快速的间隙被选择规避HA低聚糖足够长的时间来绑定到CD44但太短绑定到兔子受体,这可能允许针对细胞过表达CD44。所需的最小HA长度与个人CD44分子6到10糖类(171年与温和的亲和力。一些临床前研究表明,HA化学结合细胞毒性药物改善抗癌剂的属性在体外(50,172年,173年]。HA-drug配合也提高一些抗癌药物的水溶性不足(18,165年,174年,175年]。针对CD44是一个非常有前途的技术,新颖的方法对HA-induced肿瘤发生。

4.5.2。方法针对哈

(我)公顷骨干建立共轭药物。HA共轭药物比药物溶于水。例如,抗有丝分裂的化学治疗剂紫杉醇(PTX)水溶性较低。在结合哈,水溶性前体药物的HA-PTX显著增加,和CD44依赖的细胞吸收增加在体外(176年]。的药物前体HYTAD1-p20 (HA-PTX)共轭(更名为ONCOFID-P Fidia制药公司)在原始的PTX显示了很大的好处在体外活动对膀胱细胞癌,在活的有机体内安全性和药物动力学(177年]。ONCOFID-P在二期临床研究intravesicle nonmuscle侵袭性癌症患者的治疗膀胱(EudraCT 2009-012274-13)。我临床学习阶段开始调查它的最大耐受剂量和安全性ip注入在卵巢癌患者腹腔内癌形成影响,乳腺癌、胃癌、膀胱癌、或结肠癌178年- - - - - -180年]。罗等人耦合PTX-N-hydroxysuccinimide酯(PTX-NHS)分子量~ 11 kDa的HA (181年]。PTX释放水凝胶膜被评估在体外使用选定的抗菌和抗炎药物(181年]。Fidia准备ONCOFID-S制药公司,另一个HA与SN-38前体药物共轭,主动CPT11代谢物(伊立替康)。HA ~ 200 kDa的分子量。在体外和在活的有机体内细胞毒性研究使用在几个CD44 ONCOFID-S overexpressing癌症细胞,包括结肠癌、胃癌、乳腺癌、食道癌、卵巢和人类肺癌细胞(178年]。的治疗与预后不良相关的所有参数减少腹膜结直肠癌(CRC)癌症没有任何myelotoxicity或间皮的炎症182年]。最近的一次在活的有机体内研究HA-cisplatin报道抗肿瘤疗效显著提高,较低的毒性标准顺铂相比,在局部晚期头颈部鳞状细胞癌(183年]。

(2)HA-Encapsulated药物。HA-based CD44的另一个战略目标利用大量的概念域的HA(分子量> 750 kDa)可以共价欺骗小治疗分子在这个矩阵。HA当时作为高分子载体伊立替康药物及其目标属性(184年]。HA-drug复杂的原理是将积聚在异种移植肿瘤的微脉管系统,增加药物在肿瘤部位上保留,允许积极吸收药物的肿瘤细胞通过受体。临床试验的三个这样的HA配方(称为透明质酸chemotransport技术(HyACT))已经在澳大利亚进行。第一阶段临床评价的两个配方基于公顷(HyACT)与5 -氟尿嘧啶(研究者用)(HyFIVETM)和HA与阿霉素(HyDOXTM)证明合理的功效不危及安全的配方185年,186年]。

(3)HA-Tailed药物载体。这些包括以下HA轭合物。(一)磷酸盐(BPs) [187年:高分子量HA与通过酰肼集团二磷酸盐(HA-BP)。的酰肼组HA-BP也可以用来探索腙联系其他的药物,如阿霉素,可集成到水凝胶矩阵与醛的ha(治疗后187年]。高分子量的细胞毒性HA-BP直接正比于细胞表面受体水平。(b)碳酸盐(188年,189年]:Di Meo等人提出了一个bioconjugate (HA-pCB)丙酯组成的碳酸盐与HA通过酯键。它的细胞吸收在体外在多种人类肿瘤细胞。HA-pCB产生胞内积累高硼原子。(c)壳聚糖(190年,191年]:贾殷等人准备chitosan-HA纳米颗粒(HA-CTNPs)。研究者用纳米颗粒被加载由ionotropic凝胶的方法。表面的羧基与HA用碳化二亚胺化学[1-ethyl-3 - (3-dimethylaminopropyl)碳化二亚胺(EDC)]与壳聚糖胺组织形成酰胺联系。的在体外细胞吸收和细胞毒性的研究结果表明,研究者用加载HA-CTNP配方导致增加吸收与壳聚糖纳米粒子本身(CNTPs)相比,这显著增强细胞毒性而CNTP或自由研究者用大肠癌HT29细胞行,过表达CD44受体。(d)Gagomers (GAG-mers) [192年]:GAG-mers(粘多糖集群的粒子)组成的脂质分子自组装在亲水性颗粒集群解决方案,然后共价涂有高分子量(MDa) 1.2 - 5公顷的碳化二亚胺活化羧基组脂质:HA比10:1 (w / w)。主要测试时头部和颈部癌症和正常细胞取自同一个病人(192年),GAG-mers选择性地只对肿瘤细胞。(e)脂质体/ lipoplexes [193年- - - - - -197年):高分子量公顷装饰在纳米尺度的封装抗癌药物。在第一个研究中,丝裂霉素C (MMC)封装在HA-liposomes (HA-LIP),和他们的行为在体外和在活的有机体内是普通脂质体相比。药物的细胞毒性活动载入HA-LIP被发现~ 100倍的免费药物在肿瘤细胞系培养overexpressing HA受体,而不是细胞受体表达水平较低。在活的有机体内肿瘤模型研究证实了较高的抗肿瘤活性HA-LIP包含MMC与MMC单独或与普通脂质体相比。在另一项研究中,配合物与质粒DNA pCMV-luc和准备lipoplexes(配合),含有HA和amino-reactive组脂质,dioleoylphosphatidylethanolamine (HA-DOPE),形成阳离子脂质体-电动电势和平均直径250 - 300 nm (195年]。使用这种方法,结合取决于HA的分子量。HA-LIP共轭可用于提供质粒DNA和siRNA CD44阳性的肿瘤细胞(195年,198年]。lipoplexes增强的高分子量的HA核酸免受DNase我或核糖核酸酶降解VI。以防流明瓦哈,HA与体育形成的共轭分子只有一个体育与HA分子(196年,197年]。这个过程允许引入一定量的HA脂质体。能力目标流明瓦HA修饰脂质体中演示了一个有趣的方法(196年]。HA低聚糖是依附于体育和纳入脂质体,这增加了识别,细胞毒性,转染效率由肿瘤细胞表达高水平的CD44与温度有关的方式。吸收的脂质体也依赖于HA的密度。(f)胶束:HA的亲水性骨架是第一在DMSO溶液溶解,然后通过其羧基组共轭氨基功能poly-L-histidine(φ),或聚乙二醇(PEG)。这些HA构造形成nanocomplexes通过自组织成胶束,和他们可以携带抗癌药物,包括紫杉醇(PTX)。PTX当裹入到疏水核心的叶酸- (FA)共轭HA-C18微粒表现出更高的细胞毒性活动相比,紫杉醇MCF-7细胞过表达叶酸受体和CD44。FA-HA-C18胶束显示低细胞毒性活动相比,紫杉醇在A549细胞,只有过表达CD44 (199年]。HA-PTX [199年],HA-DOX [200年],HA-salinomycin [201年]对HA微粒表现出更明显的细胞毒性影响受体overexpressing癌细胞比受体缺乏细胞。(g)Nanocarrier:哈当共轭Nanocarrier作为防护结构组件,提供了一个针对涂层,影响血液循环时间和biodistribution(药代动力学属性)和细胞特定的吸收性质的大型航空公司。货物脂质体或纳米粒子能够提供抗癌药物,包括盐酸表柔比星(50),阿霉素(196年],紫杉醇[176年],mitomycin-C [50),以及核,CD44 overexpressing细胞(202年]。(h)除了上述的策略,一些多功能nanocompounds最近开发结合治疗和诊断特性。这些纳米粒子包括量子点(203年),碳纳米管(204年],nanodots [205年),石墨烯(206年),金纳米粒子(207年),氧化铁纳米粒子(208年),和二氧化硅纳米颗粒209年),他们发现了收购小说特点结合后与HA (203年- - - - - -210年]。抗癌药物呕吐/公顷的交付应用交付系统展示在表2。

4.5.3。方法针对CD44

CD44蛋白存在于三个州对HA绑定:不具约束力,不具约束力,除非由生理刺激,激活和本构绑定(171年,211年,212年]。后HA-drug轭合物通过CD44(内化213年),主要是由细胞内药物释放和激活酶水解(176年]。CD44是开在低水平表达在不同的细胞类型在正常组织(214年),但它需要激活才能绑定到哈。激活CD44在实体肿瘤中,但更少,或者根本不nontumorigenic同行。细胞激活可以影响HA靶向药物诱导转换CD44的高亲和性的状态。例如,tumor-derived细胞表达CD44的高亲和性状态能够绑定和内化的哈。转换活动,低亲和力的活跃状态,高亲和性状态CD44需要转译后的修改。CD44的转译后的修改可以通过结扎诱导抗原受体(215年)、硫酸盐化作用或细胞因子的作用[216年]。糖基化需要CD44绑定HA在特定的细胞类型,而富含唾液酸糖基化减少HA绑定(72年,217年]。HA诱导信号时,结合持续激活CD44变体(CD44v) [218年- - - - - -221年]。CD44还可以与其他分子的反应,包括胶原蛋白、纤连蛋白、骨桥蛋白、生长因子、基质金属蛋白酶(MMPs),但这种交互的功能角色是鲜为人知的70年]。因此,针对药物CD44是适当的癌症治疗策略之一。HA是主要CD44配体和HA天生能力作为药物载体CD44 overexpressing癌细胞的药物浓度增加,以及其他疾病166年,172年,181年,222年- - - - - -227年]。HA-CD44交互,值得特别注意,可以启动信号转导途径导致癌细胞生长、粘附、迁移、入侵和转移。因此,抑制HA-CD44交互(已被调查18,19,44,228年- - - - - -230年]。

相当数量的研究表明,CD44亚型与大多数人类癌症患者的不良预后[231年- - - - - -238年)除了神经母细胞瘤和前列腺癌(239年,240年]。CD44v6很可能是一个合适的抗癌治疗的目标,因为它是(a)会参与转移的一只老鼠胰脏癌(241年];(b)多余地与上面提到的人类肿瘤;和(c)与致癌相关函数在结直肠癌(CRC)在体外和在活的有机体内(12,18,43,232年,234年,235年]。四种方法提出了针对CD44: (i)定位和anti-CD44抗体,(ii)打断HA-CD44交互由HA寡糖(oHAs),(3)酶促降解的哈,和(iv)组织删除CD44变异信号由我们验证组织的具体交付CD44v6shRNA进入肿瘤细胞。扰乱了HA /呕吐的治疗应用生物系统提出了表3。

(我)针对Anti-CD44抗体。Anti-CD44抗体高度表达CD44v变体可以有效地目标药物选择性CD44v细胞表达,从而抑制和破坏CD44矩阵相互作用和改变CD44信号,引起细胞凋亡256年]。高度表达变异抗体也可以用于有选择地提供癌细胞的细胞毒性药物。Anti-CD44v6共轭与细胞毒性药物mertansine被用于早期阶段的临床试验。在头颈鳞细胞癌(HNSCC)病人,人性化anti-CD44v6单克隆抗体(哈马)贴上锝- 99米第一次测试(231年]。考虑到承诺期临床研究的结果与radionuclide-antibody轭合物(242年- - - - - -246年),一个新的策略是先进的准备与bivatuzumab抗毒素(247年),用于下一个临床试验30 HNSCC病人。只有三个病人显示部分的响应(257年),和一个病人死于中毒性表皮坏死松解症,之后进一步的试验被突然取消。之后,HNSCC患有早期乳腺癌也接受这种人性化CD44v6抗体(258年],它积累nontumor地区,表明该抗体疗法的使用局限性。因此,CD44v6仍然是一个至关重要的肿瘤治疗的目标。为了解决这个问题,我们已经开发出一种新颖的组织特定的shRNA Cre-lox系统交付策略。这种技术是下面要讨论的。

(2)中断HA-CD44交互。这种方法涉及到用多价交互HA和CD44的单价交互HA-CD44使用小哈低聚糖(6 - 18糖单位(oHAs)) (248年,259年]。oHAs抑制HA-CD44下游细胞生存和扩散途径,刺激细胞凋亡和磷酸酶的表达和tensin同系物(PTEN) [41]。oHAs也变得敏感培养一些化疗药物通过抑制肿瘤细胞凋亡和其他ABC转运蛋白的表达(11,13,249年]。虽然oHAs抑制一些植入肿瘤异种移植的生长(41),他们没有给出一致的显著增长抑制腺瘤Apc Min / +老鼠的增长。因此,我们开发了小核RNA),更有利,短发卡RNA(成分),针对CD44v6在结肠癌,表明他们可以成功地打断HA-CD44v6交互和信号(~ 90 - 95%)。然后,我们开发了一种新颖的shRNA交付目标HA-CD44v6方法特别是在肿瘤细胞(18,43,44,255年),这是在以下部分中讨论。针对CD44v6与CD44v6shRNA抑制遥远的老鼠体内的肿瘤生长,表明它还可以对转移性癌细胞。由于其特异性,CD44v6表达CD44正常细胞不受影响(18,43,44,255年]。

(3)酶促降解的哈。透明质酸酶(HYALs)是一类酶主要降解公顷。然而,HYALs还可以降低硫酸软骨素和软骨素(32]。他们是endoglycosidases水解β- - - - - -N在HA聚合物-acetyl-D-glucosaminidic联系。在6 HYALs出现在人类基因组HYAL-1 HYAL-2, PH20特征。最近,Lokeshwar等人表明HYAL-1——的表达v1在表达野生型HYAL-1膀胱癌细胞,细胞凋亡G2-M逮捕和(252年]。它已经表明,商业牛睾丸或细菌透明质酸酶作为antiadhesive复合EMT-6肿瘤球状体(250年],hyaluronidase-disaggregated EMT-6球状体被证明具有化学敏感性环磷酰胺(250年],提高这些药物的治疗效果,也就是说,通过增加的可访问性实体肿瘤的化疗药物。与EMT-6细胞,Hyals限制作为antiadhesive代理其他人类肿瘤(251年]。

信号(iv)组织删除CD44变体。本节讨论治疗特异性交付寻址的基本方面:(一)交付(工程治疗CD44v6shRNA交付原位),(b)如何交付(交付策略,特别是病毒的转铁蛋白- (Tf)涂布PEG-PEI (Tf-PEG-PEI-nanoparticles)原位细胞特定的疗法)和(c)交付(肿瘤细胞的目标,特别是结肠肿瘤细胞原位特异性治疗)。表达式中使用的技术成分向量是另一种策略来稳定抑制选定的基因表达,这表明shRNA表达向量的使用前景的潜在治疗方法压制疾病导致的基因(260年]。有两种方法可以实现在癌症细胞成分,使用病毒载体或病毒的向量。病毒载体已被用于在动物模型和实现原理的证明,在选定的情况下,在人类临床试验(261年]。系统针对病毒载体对所需的组织是困难的,因为宿主的免疫反应激活病毒清除。系统性的管理大量的腺病毒(如进入肝脏)也可以是一个严重的健康危害,甚至导致一个病人的死亡261年]。然而,有相当大的兴趣在发展中病毒的基因治疗载体。在这方面,病毒的向量,如带正电荷的聚乙烯亚胺(PEI)配合物与聚乙二醇(PEG)的屏蔽,可以安全使用,以避免非特异性相互作用不属预定目标的细胞和血液成分(253年]。

数据5和6说明了模型吸收Tf-PEG-PEI-nanoparticles携带多个功能域。病毒载体曾经有限的基因转移效率低。然而,各种配体的结合,如多肽、生长因子,和蛋白质,高表达于肿瘤细胞或抗体目标,规避这个障碍(254年]。由于异常的同时,增强渗透在实体肿瘤脉管系统和保留的配体涂层载体在肿瘤细胞的受体可以增加机会的高概率与癌细胞的交互(43]。因此,病毒载体可以获得基因转移效率高(43]。这个概念被准备测试病毒的载体与质粒装在一个外PEG-PEI Tf-PEG-PEI-nanoparticles层涂有转铁蛋白(Tf),一个铁运输蛋白(43,254年),结合Tf-receptors (Tf-R)与高亲和力(在数据模型中描述5和6)。Tf-R存在在更高水平的肿瘤细胞(43)比正常上皮细胞表型。转铁蛋白协会Tf-PEG-PEI-nanoparticles显著提高转染效率的shRNA generator-plasmids通过促进Tf-PEG-PEI-nanoparticles的内化:间期细胞分裂和细胞通过受体介导的内吞作用[254年]。吸收Tf-PEG-PEI-nanoparticles承载多个功能域(表面粒子屏蔽Tf-PEG-PEI shRNA生成器质粒,组织特定的启动子driven-Cre-recombinase质粒,和有条件地沉默质粒)能克服成功交付的成分的细胞内的障碍。

这个成分质粒交付方法检测转染埃因霍温-β加(图/ Tf-PEG-PEI-nanoparticles细胞模型7)。这个实验后,我们成功地证明了CD44v6shRNA本地化到结肠肿瘤细胞的端点检测CD44v6表达和HA-CD44v6相互作用的微扰反映在减少肿瘤的数量(43)(图8)。组织特定的shRNA交付是由使用Cre-recombinase在结肠组织特定的启动子,删除U6启动子之间的中断和CD44v6shRNA寡核苷酸。新开发的特异性成分交付方法,Misra et al。43)证实,针对信号通路引起HA-CD44v6交互抑制遥远的结肠肿瘤生长在Apc最小/ +老鼠。我们最近的未发表的在活的有机体内与C57Bl / 6小鼠的研究已经表明系统性交付两个质粒的混合物Tf-PEG-PEI-nanoparticles(帕尔₂-Probasin-Cre / Tf-PEG-PEI-nanoparticles和液氧pSico-CD44v9shRNA / Tf-PEG-PEI-nanoparticles)可以针对局部和转移性前列腺癌的细胞。这个新方法开辟了新的方法来对抗癌症和了解肿瘤发生在活的有机体内在第二段中叙述理由。(1)细胞特定的shRNA CD44变体(CD44vshRNA)发布的应用组织特定的启动子驱动Cre-lox机制。(2)这种shRNA沉默所选CD44的表达变异在目标组织癌细胞。(3)这个成分,不影响正常的靶组织细胞,依靠标准CD44和不表达CD44目标变体,因此不受质粒。(4)目标CD44vshRNA不会表达的其他类型的细胞,因为组织特定的启动子只有解锁Cre-recombinase目标组织细胞从而减少潜在的副作用(43]。(5)携带质粒的Tf-PEG-PEI-nanoparticles可生物降解和从系统中清除。(6)该方法抑制HA-CD44v交互在癌症的病理生理作用。(7)它可以建立针对癌症的诊断标记,包括CD44变异、可溶性CD44,哈哈。(8)它可以识别HA-CD44v交互创新新药对癌症的发展。

因此,基因表达的条件抑制CD44vshRNA表达质粒的使用前景的潜在治疗方法压制HA-CD44变异信号和下游信号通路,促进疾病导致基因(260年]。

5。结论

各种笑料和后卫之一,许多研究表明HA针对癌细胞的能力overexpressing HA受体CD44,特别是其变异,HA与CD44v增加癌症病理学(图9)。因此,干扰HA-CD44可以抑制恶性过程的功能在多个阶段。可以实现这HA-CD44信号通路的扰动和破坏的HA矩阵与透明质酸酶促进被动吸收载体,针对肿瘤矩阵和HA为肿瘤提供持续的药物来源网站或通过针对CD44受体CD44抑制性抗体或组织特定目标的特定变异的CD44在肿瘤。癌症是一种疾病的有机体,是全球热门的研究主题,但许多疾病是如何工作的问题仍然没有答案。然而,笑料和后卫的多方面的功能需要小心,上下文相关的治疗应用程序,因为他们有双重功能;而且针对ECM的笑料和后卫可能促进肿瘤细胞从原发肿瘤逃避通过抑制癌细胞依恋和增加遥远的转移性肿瘤细胞的迁移。替代可行和有益的方法是针对肿瘤ECM破坏HA-CD44v信号通路,保持cd44的功能完好无损。因此,我们验证了肿瘤的具体交付CD44 variant-shRNA有相当大的优势与其它治疗策略。首先,这种技术避免了多个化学步骤准备HA共轭细胞毒性药物和共轭人们。第二,它废除了CD44v变异的癌细胞。 Third, a number of cell types in normal tissues that express CD44s or the hematopoietic form will not be affected because these are not activated. Fourth, although inflammation-associated cancers accumulate activated immune cells with upregulated transferrin receptors and CD44 variants and may take up the Tf-PEG-PEI-nanoparticles, there will be no deletion of CD44 variant because the promoter is not lymphocyte specific. To target activated lymphocytes, specific lymphocyte promoter driven-Cre plasmids would have to be used. Fifth, accumulation of antibody in nontumor areas is a major limitation of anti-CD44 antibody therapy. Experiments so far have not shown any such effect in shRNA delivery. The HA-CD44 interaction system is illustrated in Figure9我们指定替代对癌症治疗方面(在本文讨论),特别是扰乱HA-CD44信号通路。

总之,CD44是最普遍的癌症干细胞的细胞表面标志(二者)[230年,262年- - - - - -264年]。CD44成绩单进行复杂的可变剪接CD44前体mRNA的影响下上皮剪接调控蛋白1 (ESRP1) [18,70年),功能不同的亚型CD44变体(CD44v1 -v10),由一个单一的编码基因。重要的是,消融CD44v6或ESRP1 CD44vshRNA / Tf-PEG-PEI-nanoparticles或ESRP1shRNA / Tf-PEG-PEI-nanoparticles将有重要的潜在减少肿瘤的生长,包括过度CD44v或ESRP1,表明组织的重要性具体交付shRNA /纳米技术。

缩写

呕吐:	糖胺聚糖
答:	蛋白多糖
哈:	透明质酸
ECM:	细胞外基质
有:	透明质酸合成酶
HYALs:	透明质酸酶
成分:	短发卡RNA
Tf:	转铁蛋白
总和生育率:	转铁蛋白受体
质粒/ Tf-PEG-PEI:	质粒/ Transferrin-polyethylene glycol-polyethylene亚胺。

利益冲突

作者没有利益冲突。

作者的贡献

Shibnath Ghatak和Suniti Misra写了评论。文森特·c·Hascall博士回顾了草案和期末论文。罗杰·r·Markwald博士编辑期末论文。里卡多·莫雷诺罗德里格斯和髂骨Atanelishvili画了人物。

确认

这个工作是由1 r03ca167722-01a1 (Suniti Misra和Shibnath Ghatak), P20RR021949 (Shibnath Ghatak), P20RR016434 (Suniti Misra, Shibnath Ghatak,和罗杰·r·Markwald), P20RR16461-05 (Shibnath Ghatak和罗杰·r·Markwald), RO1-HL033756-24 (Suniti Misra, Shibnath Ghatak,和罗杰·r·Markwald), P01HL107147和1 p30ar050953(文森特·c·Hascall),每股收益0903795 (Suniti Misra)。

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