动力学建模的神经细胞的线粒体能量代谢:减少的影响酮戊二酸脱氢酶活动ATP生产和活性氧的生成

文摘

减少了大脑的活动α酮戊二酸脱氢酶复合体(KGDHC)发生在许多神经退行性疾病如帕金森病和阿尔茨海默氏症。为了量化关系减弱KGDHC活动和线粒体ATP生成,氧化还原状态,跨膜电位,和一代的活性氧(ROS)的呼吸链(RC),我们开发了一个详细的动力学模型。模型模拟显示threshold-like ATP产量的下降约60% KGDHC伴随着显著增加的抑制线粒体膜电位。相比之下,进步的抑制酶顺乌头酸酶只有对这些线粒体参数影响不大。KGDHC是容易ROS-dependent失活,我们也调查了这些网站的还原状态的RC提出参与活性氧的生产。减少的所有网站除了随KGDHC抑制程度增加而降低暗示一个ROS-reducing KGDHC抑制的效果。我们的模型支撑的重要作用减少KGDHC活动精力充沛的神经细胞在神经退行性疾病的发展。

1。介绍

下降的活动thiamine-dependent酶复杂α酮戊二酸脱氢酶(KGDHC)大脑已经报道了许多与年龄相关的神经退行性疾病(1,2]。在阿尔茨海默氏症,减少大脑KGDHC活动范围从25到75%3- - - - - -7)和强烈相关的认知能力的下降(8]。变化在不同脑区之间的大量KGDHC [9,10]可能占大脑特定区域不同的漏洞。神经元含有高量的KGDHC如胆碱能神经元的下橄榄核尤其容易受到阿尔茨海默病(3,11]。

柠檬酸周期由八个酶催化,其中KGDHC最低活动(12]。因此,KGDHC被认为是病原反应酶的三羧酸循环(TCAC)。已经提出,这种酶的活性降低复杂发起一连串的逆过程,包括代谢衰竭,线粒体膜去极化,钙超载,细胞色素c的释放,多事故地导致细胞死亡(13]。同样的级联已经涉及的黑质多巴胺能神经元大量死亡患者的帕金森病(14]。

的分子机制大脑KGDHC活动的年龄相关性损失仍然是难以捉摸的。失活酶复杂的活性氧(ROS)是一个可能的解释是KGDHC顺乌头酸酶已被证明是ROS在柠檬酸循环的主要目标(15]。

进一步澄清TCAC酶KGDHC减少活动的影响和顺乌头酸酶线粒体能量代谢和呼吸链的活性氧的形成,我们开发和应用详细动力学模型包括TCAC,呼吸链(RC)易位的腺嘌呤核苷酸之间线粒体基质和细胞溶质,氧化磷酸化,跨内线粒体膜和离子运输。RC的子模型描述了电子传递作为一个多步过程的一些中间氧化还原网站允许电子转移氧气分子在超氧化物阴离子(ROS)的形成。

2。模型

反应动力学模型如图的方案1。它由三羧酸循环的反应、呼吸链,氧化磷酸化,线粒体ATP生成、腺嘌呤核苷酸的交换在线粒体基质和细胞溶质之间交换,和小离子的运输内部的线粒体膜。因为90%以上的ATP生产的神经细胞来源于氧化磷酸化,我们省略了糖酵解途径,将丙酮酸的供应及其吸收到线粒体基质固定值。

动力学模型的重点是mitochondrial-derived ATP生产分成细胞溶质和线粒体。184年的模型由状态变量描述神经元柠檬酸循环,呼吸链,氧化磷酸化,线粒体ATP生成、线粒体基质间的核苷酸交换和细胞溶质,和电生理过程之间的耦合关系。因为90%以上的ATP生产的神经细胞是来源于氧化磷酸化16),我们省略了糖酵解途径。假设糖酵解途径不是限制条款的丙酮酸,所以胞质丙酮酸是保持不变。从胞质氧化还原当量不认为,苹果酸天冬氨酸盐/航天飞机不是模型的一部分。线粒体钙是PDH的强有力的催化剂,IDH、KGDHC。线粒体钙离子浓度发生变化在生理范围内根据线粒体膜电位(17,18]。为简单起见,我们模拟了线粒体钙浓度的线性函数,线粒体膜电位。

为了ROS的潜在形成包含在我们的模型,我们开发了一个详细的子模型考虑了子结构的呼吸链复合体I和III由几个假肢组和铁硫簇(见图2)。

复杂的功能部分我是黄素单核苷酸(FMN),八iron-sulfur集群(即。,N3 N1a N1b,陶瓷,它们,N6a, N6b,和N2)和泛醌的停靠站点。FMN接受两个电子从NADH形成完全减少嫩黄。然后电子先后转移到后续iron-sulfur集群。当第一个电子移动,存在黄素作为黄素激进。从终端iron-sulfur集群N2,电子转移到泛醌形成一个束缚semiubiquinone(平方)。第二个电子运输从N2平方生成泛醌释放复杂。这个电子转移发生在复杂我的手臂延伸到线粒体基质,而泛醌/泛醌转换位于n-site内部的线粒体膜。一个电子的转移从N6b N2和N2泛醌或semiubiquinone从矩阵与一个质子的出口进入胞液。在模型中,复杂的我的电子状态表示为一个整数数组数据的减少flavinmononucleotide,每个iron-sulfur集群,束缚的存在semiubiquinone编码。所有的反应都是动力学建模为可逆的大规模行动。模型模拟显示,合并复合物N1b,陶瓷,它们,N6a, N6b给类似的结果完整的模型,但减少了状态变量的数量从1536年到96年。

每个州的复杂三世被描述为一个数组的减少和绑定状态描述功能部分:细胞色素c1 (c1),铁硫簇(Fe-S)的结合位点ubisemiquinone p区(b型血红素(b),低_lb型血红素(b),高_H),并在n-site ubisemiquinone结合位点()。这些氧化还原的空间安排航空公司允许两个电子从一个分子的转导泛醌两个分子的细胞色素c通过q-cycle机制。泛醌扩散n - p区,与氧化反应Fe-S,从而减少它,并生成一个绑定semi-ubiquinon p区。绑定semi-ubiquinon减少b_l在p区和自由ubiquinon扩散回n-site。后才释放从p区泛醌,Fe-S能够降低它的电子转移到氧化细胞色素c₁,传递细胞色素c。减少将它的电子转移到氧化b_H。减少b_H与n-site反应泛醌semi-ubiquinon绑定。在第二轮,降低b_H将它的电子转移到绑定semi-ubiquinon。这样一个电子回收每周转泛醌,和两个质子转移从线粒体基质膜间隙/胞质/电子转移到细胞色素c。重要的是,它假定电子传输从泛醌p-side在一个两步过程中,首先减少平方的Fe-S和绑定_p然后减少和释放的问_p。只要平方_p绑定,Fe-S不能电子转移到c1。这给了48个状态变量和88反应复杂的三世。所有电子转移复合物和III动力学建模为可逆的大规模行动。为进一步的细节,请参见补充信息在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2012/757594。

虽然柠檬酸循环的动力学模型可用于心脏和肝脏线粒体(19大脑组织],我们开发了一个模型。呼吸链的子模型扩展了现有的模型对于复杂III (20.细胞色素c₁和包容的平方_n的状态空间和详细的建模复杂的我。

详细反应动力学方程和转运蛋白(见补充信息)是特定的神经和大脑组织和基于大量的文献研究。的反应是由拟合值模拟代谢物浓度实验确定值。

该模型在MATLAB中实现(MathWorks R2011b版本)。呼吸链的扩展模型复杂的我是在c++中实现(Microsoft Visual c++ 2008 Express Edition)和集成ODE集成方案的帮助下CVODE(日晷)。开发的源代码可以根据要求提供。

3所示。结果

3.1。分析正常的线粒体能量代谢

首先,我们定义了一个正常状态,胞质ATP消费率的引用,等于线粒体ATP产量在稳态条件下,相当于大约30%的最大消耗速率和实验数据一致(30.- - - - - -32)24%的质子梯度利用内线粒体膜的质子漏,16%由FoF1-ATPase抽水的钾离子和60%和磷酸盐吸收。接下来,我们校准模型(未知值),测量intramitochondrial代谢物浓度(图3、绿酒吧)被复制。然后我们不同ATP消费率其最大可能值和计算稳态代谢物浓度(图3蓝色酒吧)。

检查我们的模型的可靠性,我们比较load-dependent进一步模型参数的变化与实验观察报告对各种组织(图4)。之间的膜电位是非常稳定−150 mV和−120 mV在范围广泛的ATP消费率(33]。然而,除了增加2.5倍的ATP消费速度,一个小进一步增加ATP消费率是伴随着大的膜电位下降,代谢失败的提示。线粒体氧化还原电位(表示通过NADH / NAD比率)显示拟线性下降为ATP消费率从0.3到0.1的2.5倍正常。同时,耗氧率翻了一番。事实上,耗氧量只增加了一倍三倍增加ATP消费占ATP生产提高效率,即分享利用ATP生成的质子梯度从最初的60%增加到90%以上(图4 (c))。总泛醌ubiquinon比率(n-site + p区)1.5和0.5之间变化,符合实验数据(29日]。在线粒体p区,这一比率降至约为零速度最大,表明泛醌扩散成为限制在ATP消费率高34]。

因为多个站点线粒体ROS生产复杂的我和复杂三世在文献中已经提出,我们有争议的ROS的占领状态监控生产站点在不同ATP消耗率(见图5)。从我们的模型模拟,我们得出结论,充分减少黄素,semi-ubiquinone绑定在复杂的我,n-site semiubiquinone绑定一个t p区在复杂三世与预期协议依赖于膜电位,而黄素激进和semiubiquinone p区,就可以排除ROS主要生产商。

3.2。分析线粒体能量代谢在减少KGDHC活动

接下来,我们调查的影响KGDHC和顺乌头酸酶抑制能量代谢。模拟进行的增加程度的抑制KGDHC从0到70%(见图6)。最大ATP生产能力降低了酶的抑制非常缓慢,直到约50%。更高的抑制导致起初是一个近似的线性降低的最大ATP生产能力,最后也以线性减少ATP产量的参考状态,即可以满足能源需求的正常负载状态直到抑制约60%。抑制约70%,可以看到系统接近崩溃的高度去偏光膜电位。NADH的连续消耗曲线(绿色)造成的损耗,降低了细胞色素c(黑色曲线)以非线性的方式最终负责代谢失败在高抑制状态。值得注意的是,只要减少细胞色素c是没有完全筋疲力尽,膜电位可以保持密切的参考价值。谨慎必须用于解释曲线在政权强烈去极化的线粒体膜(>−80 mV),因为机制没有建模(如启动凋亡通路/过渡孔开放)可能会控制细胞的行为。

也发生了巨变,代谢物浓度的柠檬酸循环中间体。图3显示了柠檬酸循环中间体的范围在不同的能量负载条件下为50%的抑制KGDHC(红条)。A-ketoglutarate大大增加,因此部分补偿损失通过较高的底物在酶活性可用性。TCAC其他代谢物的浓度较低相比正常情况。

线粒体膜电位的依赖ATP消费速度的不同禁忌KGDHC图所示7。在温和KGDHC的抑制%,膜电位的增加只是20 mV能量负荷升高2.5倍,也就是说,一个重要的膜电位发生只在非常高的能量负荷。在膜电位KGDHC抑制约60%,已经正常ATP消费速度升高,和膜去极化的增加ATP的需求小的多。鉴于线粒体发生的病理状态的膜电位值高于80−mV(虚线图7),增加KGDHC抑制的膜电位导致显著减少可容忍的最大能量负载和连续膜去极化在正常的能源需求。

RC的氧化还原状态,因此线粒体是常见的剩余精力充沛的能力水平。图8显示了KGDHC抑制和充满活力的共同影响线粒体NADH水平上的负载。一般来说,进步KGDHC相当于逐步增加的抑制能量负荷。例如,相对抑制约40%有同样的效果,增加了1.5倍的能量由线粒体NADH负载。KGDHC的影响和线粒体顺乌头酸酶抑制NADH内容已经确定实验(15]。图9表明我们的模拟这些实验数据一致。抑制对NADH KGDHC有更强的影响内容比顺乌头酸酶的抑制。而减半的NADH水平已经达到约40%抑制KGDHC,同样的效果需要约95%顺乌头酸酶的抑制。

3.3。在呼吸链中抑制KGDHC ROS生产

接下来,我们调查了影响由RC KGDHC抑制ROS的生成。为此,我们计算的占领状态ROS生成网站KGDHC抑制的存在。因为我们的模拟正常情况下表明黄素激进的复杂我和semiubiquinone n-site ROS生成复杂三世可以丢弃的主要网站,只有充分减少黄素,semiubiquinone绑定在n-site复杂的我,semiubiquinone绑定在p区复杂的3所示。随着KGDHC抑制度,显著减少的占领状态完全减少黄素在复杂的我一样复杂的三世在所有工作负载(见图10),而平方的变化_n复杂的我是极小。增长了2.5倍以上的能量负荷对应上面的膜电位上升−100 mV, RC几乎完全氧化,这样额外KGDHC抑制只有边际效应的占领状态被认为是ROS生成网站。

4所示。讨论

减少KGDHC活动在大脑的神经细胞与神经退行性疾病。理解的影响减少KGDHC线粒体能量代谢的神经元,我们开发了一个详细的数学模型组成的核心组件线粒体ATP生成。

符合实验结果,我们的模型模拟显示稳步下降与进步KGDHC抑制线粒体NADH的水平,而高达95%的抑制顺乌头酸酶几乎没有影响。这一发现支撑的概念KGDHC TCAC的病原反应酶。下降的NADH荧光抑制KGDHC一直被认为是象征线粒体(类似的能力降低15]。我们的优势之间关系的数学模型,使预测NADH和ATP产量下降。这些模拟表明,减少NADH内容不翻译线性减少能源生产。这是由于代偿变化水平的TCAC中间体KGDHC抑制,从而呈现通量TCAC几乎恒定范围广泛的抑制在正常或适度增强精力充沛的工作负载。增加爱科技水平激活其余完好KGDHC重建原来的通量酶。这将导致增加爱科技内容(参见图3KGDHC障碍),一个标志,因为爱科技水平也升高血/尿。因为爱科技与谷氨酸脱氨酶反应的平衡,这可能导致谷氨酸中毒,另一个病理特性与KGDHC抑制(35]。

我们的模拟还透露,能量代谢障碍的依赖于神经元的功能状态。在高抑制和/或高精力充沛的工作负载,精力充沛的输出是严重受损,功能可能不是维护。这与膜去极化。

有引人注目的证据之间的相关性降低KGDHC活动和glutamatergic神经元的损失为例,在阿尔茨海默病和帕金森病(11]。程序性细胞死亡的凋亡通路需要同时发生的三个不同的事件:线粒体膜电位去极化,低intramitochondrial ATP浓度,和线粒体钙超载。前两个条件满足时神经元与KGDHC活动下降挑战高ATP需求通常可以通过细胞。当胞质ATP水平很低,钙是不够抽出细胞到细胞外空间,最后产生的胞质钙离子浓度增加会导致线粒体钙超载。因此,强烈KGHDC活动下降可能直接导致细胞凋亡。

神经退行性疾病的特点之一是强烈的年龄依赖性。相信通过ROS线粒体损伤的积累是决定性的因素之一在大脑衰老和性能以及神经退行性疾病发展的一个关键因素(36]。ROS的有害影响之一是三羧酸循环的酶的失活。柠檬酸循环酶,尤其容易受到氧化应激是顺乌头酸酶和KGDHC [15,37]。顺乌头酸酶显示了对ROS敏感性最高,因为它的sulfur-iron复杂,但顺乌头酸酶抑制仍是无关紧要的,如果它不超过90%(见图9和[15])。KGDHC紧密地绑定到内线粒体膜(38),可能是三羧酸循环的一部分超级复杂的(39]。结合复杂我的线粒体呼吸链40),这可能会使它成为一个突出的目标ROS由于靠近ROS生成空间的网站。因此,ROS KGDHC缺乏是一个可能的原因。

没有总协定的相对重要性不同的提议RC ROS产生的场所。依赖ROS的膜电位的测量(41,42]。比较这些测量特征和职业地位的争议ROS生成网站,建模可以帮助确定或排除网站有关生产商ROS(见图5)。我们的计算表明,职业状态作为函数的膜电位完全减少黄素,平方_n在复杂的我,平方_p网站在复杂三世,在复杂的我但不是黄素激进,平方_n网站在复杂三世同意测量依赖关系。对于复杂的我,我们的研究结果与实验结果一致(43]排除黄素激进但显示完全减少黄素作为活性氧产生的复杂。对于复杂的三世,我们的发现是在协议与其他报告(见,例如。44])。

自KGDHC尤其容易ROS,我们检查如果KGDHC活动的减少会影响的职业状态确认相关ROS产生网站(图10)。我们发现有明显降低的占领状态完全减少黄素在复杂我和平方_p复杂的所有ATP III要求,也就是说,KGDHC抑制减少ROS生产呼吸链通过降低线粒体的氧化还原状态。因为KGDHC本身也是一个ROS生产国和ROS生产这种酶减少,减少线粒体氧化还原状态(45),内源性活性氧产量KGHC也减少了KGDHC不足。

必须指出的是,我们的模型不包括RC复合物的损伤ROS,因为它一直在观察神经退行性疾病(见,例如,46])。减少复杂的活动我结果ROS增加生产47]。因此,钢筋混凝土的结构和功能障碍可能覆盖减少KGDHC ROS生产的抑制作用。

在这里,我们专注于KGDHC抑制能量代谢和的影响表明,对于一个给定的程度的抑制损伤关键取决于细胞的功能状态。仅仅在活性氧的生产KGDHC抑制并减少ROS生成在呼吸链中。然而,RC的详细描述在我们的模型提供了进一步的理由的相对重要性ROS产生网站提出的文学。

综上所述,我们的模型有助于阐明分子事件的因果链连接减少KGDHC活动精力充沛的崩溃的神经细胞在神经退行性疾病的发展。

缩写

Fe-S:	铁硫
FMN:	黄素单核苷酸
KGDHC:	α酮戊二酸脱氢酶
RC:	呼吸链
ROS:	活性氧
平方:	Semi-ubiquinon
TCAC:	三羧酸循环/柠檬酸循环
问:	Ubiquinon
这么多2:	泛醌。

承认

该项目部分由德国系统生物学项目“虚拟肝脏,”格兰特没有。0315741。

补充材料

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