线粒体的作用NADPH-Dependent异柠檬酸脱氢酶在癌症细胞

文摘

异柠檬酸脱氢酶2 (IDH2)位于线粒体基质。IDH2行为远期克雷布斯循环作为辅酶ii⁺消耗酶,为维修提供NADPH的减少谷胱甘肽和酶类系统和自我维护的复活cystine-inactivated IDH2 glutaredoxin 2。在高度呼吸细胞,产生的河畔⁺然后积累诱发sirtuin-3-mediated激活IDH2脱乙酰作用,从而增加它的保护功能。还原羧化作用的2-oxoglutarate IDH2(逆克雷布斯循环方向),消耗NADPH,可能遵循glutaminolysis 2-oxoglutarate谷氨酰胺的癌细胞。当逆顺乌头酸酶反应和柠檬酸流出,整个“缺氧”glutaminolysis模式可以帮助高度恶性肿瘤缺氧期间血糖缺乏生存。断断续续的糖酵解假设会要求提供ATP。氧化磷酸化休眠时,这个模式会导致大量的氧化应激。Arg172突变体的人类IDH2-frequently发现类似的胞质IDH1突变体2和3年级神经胶质瘤,二级恶性胶质瘤和急性骨髓leukemia-catalyze还原2-oxoglutarate羧化作用和减少D2-hydroxyglutarate,加强肿瘤表型的竞争性抑制组蛋白脱甲基和5-methylcytosine羟基化,导致全基因组组蛋白和DNA甲基化变异还。D2-hydroxyglutarate也干扰脯氨酸羟基化,从而可能稳定低氧诱导因素。

1。氧化磷酸化和Glutaminolysis癌细胞

1.1。恶性肿瘤的生存策略

在恶性转化,细胞进行基因表达重组阶段和诱变,改变它们的代谢表型(s) (1- - - - - -5]。也许最初的刺激(不是所有已知)信息信号并激活癌基因和/或癌症干细胞,导致部分糖酵解“华宝”表型(1- - - - - -5在丙酮酸转移,至少在某种程度上,氧化磷酸化(OXPHOS)。高增殖和血管生成随后引起缺氧受损在某些地区越来越多的肿瘤,然后hypoxia-mediated代谢重编程(例如由低氧诱导因子,诱导因子(6- - - - - -8)进一步加剧糖酵解表型和可能几乎完全把丙酮酸从丙酮酸脱氢酶(PDH),也就是说,从OXPHOS。持续高企的细胞增殖率,导致血糖缺乏,启动的复兴OXPHOS结合促进glutaminolysis [1,2,9,10]。整个glutaminolysis也提供了胞质丙酮酸、乳酸和收益率从线粒体NADPH通过柠檬酸出口和随后的atp柠檬酸裂解酶和苹果酸脱氢酶反应。这弥补了净能源生产减少了糖酵解途径和磷酸戊糖途径(PPP)。丙酮酸导入线粒体是柠檬酸不仅乙酰辅酶a的前兆,这是所需的脂肪酸合成磷脂的合成,因此,它对细胞生长至关重要(1- - - - - -5]。最后建立了以人类胶质母细胞瘤细胞表型,,尽管他们低呼吸,维持一个恒定的丙酮酸通量PDH因此部分OXPHOS [9]。草酰乙酸,然而,也可能提供的丙酮酸羧化酶反应(11]。

1.2。在新生Glutaminolysis OXPHOS

对于本文的目的,我们将使用术语“glutaminolysis”更一般的方法不仅仅是谷氨酰胺的变换2-oxoglutarate (2 og)。我们的命运显示分类glutaminolysis 2 og首次从谷氨酰胺形成后1]。如果2 og谷氨酰胺的行为导致了柠檬酸克雷布斯循环(尽管可能持续的挤压和截断的周期,这样顺乌头酸酶和NAD“经典”⁺端依赖异柠檬酸脱氢酶(IDH3)反应不需要),我们定义了系统涉及的代谢反应为“OXPHOS glutaminolysis。”这一项指出其基本依赖琥珀酸脱氢酶(复杂II),因此在呼吸和OXPHOS。相反,当2 og还原羧化作用的异柠檬酸脱氢酶2 (IDH2)(反克雷布斯循环方向)消耗NADPH遵循glutaminolysis谷氨酰胺2 og逆顺乌头酸酶反应和柠檬酸流出,我们这个系统定义为“还原羧化作用glutaminolysis”(宏霸),也称为“缺氧glutaminolysis。“后者术语表示的绝对独立氧气(呼吸)。

一般来说,glutaminolysis是anaplerotic克雷布斯循环的途径。尽管它经常在广泛的癌症类型,glutaminolysis并不是所有癌症普遍(3- - - - - -5]。在癌细胞用人OXPHOS glutaminolysis,谷氨酰胺可以完全弥补缺乏葡萄糖的能源发电和合成前体的合成代谢途径(3- - - - - -5]。因此,生存条件下有限的葡萄糖,高糖酵解癌细胞可能适应glutaminolysis,这在其OXPHOS模式恢复OXPHOS也可能恢复至少部分PDH函数(1,3,12- - - - - -14]。在正常细胞中,线粒体谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺产生氨和谷氨酸,谷氨酸脱氢酶进一步诱导转氨的切成2 og给克雷布斯循环(15]。在恶性肿瘤中,负变构效应物,如三磷酸鸟苷,抑制谷氨酸脱氢酶,导致朝glutaminolysis,谷氨酸和丙酮酸反应物反应转氨作用,例如,丙氨酸和2 og丙氨酸转氨酶(转氨酶)15]。在癌症细胞,通常2 og提要forward-running克雷布斯循环后截断柠檬酸合成酶在柠檬酸挤压,这样顺乌头酸酶和NAD“经典”⁺端依赖IDH3反应不需要(1,5]。这OXPHOS glutaminolytic模式是严格依赖于草酰乙酸、乙酰辅酶a,也就是说,在柠檬酸合酶反应;因此,收益只有在细胞提供的草酰乙酸的苹果酸脱氢酶美联储通过三羧酸循环以及进口从胞质苹果酸,在苹果酸来源于atp柠檬酸裂解酶反应。同样不完整的PDH恢复乙酰辅酶a的抑制线粒体丙酮酸池(PDH和氨基转移酶反应)。另一个草酰乙酸源是由丙酮酸羧化酶反应(11]。

此外,线粒体苹果酸酶可能导致该池通过生产丙酮酸苹果酸(16]。柠檬酸是挤压从线粒体和转换成草酰乙酸、乙酰辅酶a ATP柠檬酸裂解酶(17]。乙酰辅酶a然后用于生产脂肪酸,脂肪酸合成酶和胆固醇脂质合成,癌症细胞增殖(这是至关重要的18,19]。在胶质母细胞瘤,如果有多余的NADH细胞质(有氧糖酵解产生的),胞质草酰乙酸是首先通过苹果酸苹果酸脱氢酶,然后转化为丙酮酸的胞质苹果酸脱氢酶,因此也会导致乳酸生产(9,20.]。胞质苹果酸脱氢酶还生产NADPH作为脂质生物合成所需的另一个因素。此外,丙氨酸转氨酶释放的用于胞质氨基酸转换和蛋白质合成(1,4,5]。

1.3。Glutaminolysis OXPHOS独立的

假设,恶性肿瘤可能生存间歇OXPHOS-independent宏霸(也称为“缺氧”glutaminolysis)与间歇性糖酵解时期(1,2]。宏霸利用还原羧化作用2 og的逆反应线粒体NADPH IDH2牺牲,其次是逆顺乌头酸酶反应和柠檬酸流出的矩阵(1- - - - - -3,21- - - - - -23]。NADPH提供的苹果酸脱氢酶将苹果酸转化为丙酮酸和线粒体transhydrogenase[提供的也可以24]。OXPHOS独立的模式意味着它可能在任何程度的缺氧和即使在缺氧,从而增加恶性肿瘤(1,3]。然而,它并不产生ATP所以需要并行糖酵解时期1]。还原羧化作用涉及IDH2,把2 og异柠檬酸,柠檬酸逆顺乌头酸酶反应产生的,又是出口从线粒体基质细胞溶质为脂肪酸和脂质合成。请注意,乙酰辅酶a,因此PDH反应,用这种方式不是必需的。

2。异柠檬酸脱氢酶酶亚型

2.1。概述IDH亚型

所有eukaryot基因组包含三个IDH基因。IDH3线粒体基质NAD编码⁺端依赖octameric IDH3 (4α2β2γ子单元(25克雷布斯循环])的行为。Ca积极IDH3变构调节^{2 +}由ATP、ADP、柠檬酸和消极监管,NADH和NADPH。另外两个IDH的基因,IDH1和IDH2、编码胞质和线粒体基质辅酶ii⁺分别端依赖(或NADPH-dependent) IDH1和IDH2,结构和基因无关IDH3 [26)(表1)。IDH3不可逆转地脱羧基异柠檬酸产量2 og同时降低河畔⁺NADH,而IDH1和IDH2促进可逆反应,要么脱羧基异柠檬酸2 og同时降低辅酶ii⁺NADPH或代理在还原羧化作用反应转换2 og异柠檬酸而氧化NADPH辅酶ii⁺。

杂合的突变IDH2Arg172和残留Arg132类似IDH1经常发现在2和3年级神经胶质瘤,二级恶性胶质瘤和急性髓系白血病(AML [27]),但他们不经常发生在主件和其他癌症(28- - - - - -37]。没有纯合缺失IDH1和IDH2已经找到,作为经典的肿瘤抑制被观察到。然而,突变IDH1和IDH2展览neomorphic酶活性,减少2噩D2-hydroxyglutarate而转换NADPH辅酶ii⁺(23,29日,36,38- - - - - -40]。有趣的是,D2-hydroxyglutarate从而进一步促进肿瘤形成竞争性抑制组蛋白脱甲基和5-methyl-cytosine羟基化,导致全基因组变异还在组蛋白的甲基化和DNA (40]。它也被报道,胶质母细胞瘤SF188细胞产生D2-hydroxyglutarate,尽管缺乏上述突变(41]。

此外,IDH2,像其他~ 20%的线粒体酶(42,43),在赖氨酸乙酰化,可灭活酶活性。反过来,脱乙酰作用的IDH2线粒体基质脱乙酰酶sirtuin蛋白3 (SIRT3)激活酶产生更多NADPH [44]。在非恶性的细胞,胞质IDH1参与脂质代谢和葡萄糖传感。IDH2传统上被认为是参与调节OXPHOS和氧化还原内稳态45)(见部分4),其参与还原羧化作用已经承认最近才(部分2.4和3)。

2.2。特定酶IDH2的属性

辅酶ii⁺端依赖氧化脱酸异柠檬酸2 og, IDH2在良性的细胞的主要功能,大大有助于控制线粒体氧化还原平衡和氧化损伤的预防45,46]。因为IDH2反应是可逆的,它可能会采取“逆向”克雷布斯循环模式在还原反应羧化作用(见部分2.4)。IDH2包含一个氨基端线粒体解决序列,因此导入线粒体基质(45),虽然定位核也被报道(47]。的IDH2轨迹是相邻的基因α亚基IDH3 [48]。IDH2表达心脏、骨骼肌和淋巴细胞相当可观;低水平在肝、肾和肺(45,47]。IDH2也被发现在培养大鼠神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞、小胶质细胞49]。IDH1不同,94 kDa IDH2 (EC 1.1.1.42)是一个homodimeric酶两种413 -氨基酸单元,每个47 kDa [50,51)(图1)。IDH2函数需要一个二价金属离子和锰^{2 +}产量最大的活动(52]。Mn的结构^{2 +}异柠檬酸结合位点是解决了晶体结构的映射猪IDH2 [50]。在网站内,Thr78、Ser95 Asn97(猪的序列)捐赠C3羧基的氢键,而Asp252和Asp275协调锰^{2 +}。额外的六个参数残留提供氢键异柠檬酸氧(50]。两者之间的氢键与其他残留的Lys212子单元也会被记录下来。辅酶ii的⁺结合位点最初预测的大肠杆菌IDH结构,定位2-hydroxyl-bound磷酸与His315和猪Lys374 IDH2 [50]。猪Arg83提高辅酶ii⁺亲和力通过氢键与烟酰胺核糖的3′-哦,和Asn328提供氢键的N1腺嘌呤(53]。高效的辅酶网站功能,必须出席羟基位置373 (Thr373猪序列),而Asp375和Lys260有助于辅酶亲和力和催化54,55]。

编号内的人类IDH2序列突变Arg172频繁(一个模拟的胞质IDH1突变Arg132 [56)发现在神经胶质瘤23,36,37),Arg172突变和Arg140(相邻的活性部位Arg172 (50])在AML [57]。突变后明显的过渡从正常细胞到临床上明显的肿瘤。Arg172(以及Arg132 IDH1)提供氢键α和β羧基异柠檬酸和可能是重要的过渡从开放到封闭状态的活性部位(50]。猪Arg残渣变异Asn在类似于人类Arg172显示一个特定活动和双重的下降高出两个数量级的异柠檬酸(51)(表1)。同样,在细胞溶解产物overexpressing IDH2、活动减少当Arg172代替g,赖氨酸,或者遇到37]。然而,专门的存在杂合的IDH2和IDH1突变在神经胶质瘤和AML和显性负突变的可能性很小(小突变分数现有不能发挥这个角色(39])导致搜索其他的后果IDH1和IDH2基因突变。

Arg132胞质IDH1突变体(27)(表1)和线粒体IDH2 Arg172突变体(23,36,38,39)有能力减少2噩D2-hydroxyglutarate而转换NADPH辅酶ii⁺。这是因为主动关闭状态酶表现出更高的亲和力的NADPH。IDH2基因突变和IDH127)不应该允许2 og的还原羧化作用反应异柠檬酸。然而,这些突变出现的后果比预期更为不利。最初,生产D2-hydroxyglutarate在神经胶质瘤,继发性恶性胶质瘤,AML IDH2基因突变导致减少2噩,因此消耗的琥珀酸,延胡索酸酯,苹果酸的克雷布斯循环(23,36,39]。有趣的是,还IDH2基因突变导致氨基酸水平增加(35)作为持续glutaminolysis预期。然而,最深远的影响源于基因学干扰。因此,形成D2-hydroxyglutarate加强肿瘤表型的竞争性抑制组蛋白脱甲基和5-methyl-cytosine羟基化,导致全基因组变异还在组蛋白和DNA甲基化(40]。此外,prolyl羟化酶酶域,采用2 og作为标记的代数余子式低氧诱导因子- 1α(HIF1α通过脯氨酸羟基化,抑制D2-hydroxyglutarate以及缺乏2噩。因此,HIF1α是稳定的(如果它的抑制剂,天门冬氨酰羟化酶因子抑制HIF,不活跃)即使在normoxia从而引起的缺氧重组基因表达的58]。

2.3。IDH2活动的监管

Glutathionylation蛋白质的可逆glutaredoxin (thioltransferase)反应是防止不可逆氧化半胱氨酸(59]。这样的保护已经证明了在氧化谷胱甘肽能灭活IDH2 IDH2形成二硫键与Cys269[混合46]。灭活IDH2 glutaredoxin来重新激活2减少谷胱甘肽的存在。同时,IDH2与钙调磷酸酶老鼠心脏可能存在于复杂,包含以及顺乌头酸酶、苹果酸脱氢酶,MnSOD [55]。

另一个重要的监管水平IDH2活动是由线粒体SIRT3提供。转译后的修改频繁出现大量线粒体蛋白质的赖氨酸残基通过乙酰化/脱乙酰作用[42,43,60,61年]。SIRT4,七sirtuin蛋白家族成员之一,SIRT3和SIRT5线粒体丰富,比如SIRT3例证和描述更新(42,43,62年]。据报道,孵化,SIRT3和IDH2增加脱氢酶活性(62年]。最近,热量限制了行动通过IDH2脱乙酰作用通过SIRT3 [44]。热量限制可以防止老年性听力损失通过减少氧化DNA损伤,但这些不是理由老鼠缺乏SIRT3 [44]。SIRT3直接脱去乙酰基IDH2赖氨酸,从而激活IDH2,在其发展模式可能导致增加NADPH水平,从而维持线粒体的谷胱甘肽水平降低。事实上,过度SIRT3和/或IDH2导致增加NADPH水平,防止氧化应激细胞死亡(44]。Lys212、Lys374 Lys260(猪序列)可能是乙酰化/失活的主要候选人。还有待证明,SIRT3可以脱去乙酰基这些残留物,然而,和它应该调查的反应模式是活跃的和可能的之前和之后激活,具体地说,是否相反,NADPH-dependent、反应和宏霸可能被激活。

2.4。还原反应羧化作用

预测在1994年由Sazanov和杰克逊(63年)(参见[64年]),还原羧化作用反应本地IDH2转换2 og异柠檬酸而氧化NADPH辅酶ii⁺。Arg172和Arg140 IDH2的突变体23,36,38,39)和胶质母细胞瘤SF188细胞在缺氧(41转换2噩D2-hydroxy-glutarate“逆反应”模式。这个还原羧化作用会更好在活的有机体内其次是逆顺乌头酸酶反应和随后的柠檬酸出口从线粒体基质。还原羧化作用是证明在2002年IDH2 [65年),是表示对癌症细胞转化棕色脂肪细胞(22),小儿神经胶质瘤SF188细胞(23,41],UOK262细胞(来源于肾肿瘤患者世袭leiomyomatosis,这些细胞缺陷在呼吸和延胡索酸酯酶活动的缺乏)(2]。还原羧化作用伴随着柠檬酸流出也被发现在静止的成纤维细胞,增强在contact-inhibited成纤维细胞(66年]。IDH2沉默SF188细胞导致减少谷氨酰胺转化柠檬酸(23,41]。最近,还原羧化作用被发现在人类骨肉瘤143 b细胞的线粒体DNA编码功能丧失突变在呼吸链复杂III (CYTB 143 b细胞)2]。因为只有低级还原羧化作用在野生型中发现143 b细胞,作者建议OXPHOS的障碍,如由线粒体DNA突变,诱发宏霸。沉默的IDH1或IDH2减少野生型和CYTB 143 b细胞的生长(2]。此外,与野生型143 b细胞,新创脂肪酸合成谷氨酰胺作为前体流行143年CYTB b细胞(2]。还原羧化作用在延胡索酸酯hydratase-devoid UOK262细胞,有缺陷的呼吸,也被确认与OXPHOS glutaminolysis [2]。有趣的是,抑制呼吸的小鼠胚胎成纤维细胞通过抗霉素管理局、鱼藤酮、二甲双胍诱发向宏霸(开关2]。因此,这些数据提供额外的支持作者的假设宏霸是一种常见的细胞反应受损的线粒体代谢(2]。

3所示。的贡献IDH2 Glutaminolysis OXPHOS无关

3.1。克雷布斯循环逆向反应的证据

反向IDH2反应也认为这样IDH2行为的正向反应IDH3耗散异柠檬酸/ 2 og循环(63年)(见部分4.2)。还原羧化作用的反应和整体宏霸可能确实继续向前一起脱羧反应(2,22]。最好的证据是通过跟踪的代谢物¹³C-labeled谷氨酰胺,如的外观¹³C-label柠檬酸(2,22,23,41]。

3.2。宏霸在癌症细胞

第一个宏霸在癌细胞的示范22,23,41)符合最近的发现突变IDH2神经胶质瘤和AML也产生D从2 og 2-hydroxyglutarate减少“备用”。因为这些突变体是杂合的,宏霸和生产D2-hydroxyglutarate可能发生。前者反应涉及nonmutant NADPH-dependent IDH2紧随其后的是“反向”反应异柠檬酸转换为柠檬酸和柠檬酸出口。IDH2基因突变(但也许还野生型IDH2 [41])表演“反向”模式也会产生D顺乌头酸酶2-hydroxyglutarate,不能改变;然而,这进一步提高了恶性表型(40]。的重要性neomorphic IDH2癌症表型活动是有效的,即使没有考虑D2-hydroxyglutarate干扰表观遗传学和低氧诱导因子通路,因为IDH2耗尽2 og克雷布斯循环。

NADPH在矩阵的消费是一种改变体内平衡的结果活性氧(ROS)在癌细胞(见部分4.2),也可能是由于线粒体NADPH生产的苹果酸脱氢酶(1,5]和transhydrogenase [24,63年,67年]。目前尚不清楚SIRT3-based激活也会影响这个反向(NADPH-dependent) IDH2反应。尽管NADH,而不是河畔⁺,积累在高糖酵解癌细胞的线粒体基质OXPHOS休眠(图2(一个)),河畔⁺可能产生的内膜H⁺从NADH transhydrogenase辅酶ii的同时形成的NADPH⁺在这个矩阵(67年),从而激活SIRT3-mediated IDH2脱乙酰作用。此外,通常的蛋白质可能会推迟在高度乙酰化糖酵解癌细胞;因此,没有SIRT3-mediated脱乙酰作用将是必需的。

3.3。断断续续的本质宏霸

与糖酵解,宏霸不形式ATP。因此,宏霸共存与糖酵解或间歇性缺氧和深度缺氧条件下糖酵解预计[1];即宏霸可能有助于癌症细胞存活血糖缺乏和恶性细胞缺氧68年]。然而,所有ATP商店成为消费之前,必须恢复糖酵解。如果发生这种情况,它可能帮助肿瘤细胞即使在缺氧存活。的例子清楚地证明了神经胶质瘤和AML致癌代谢物D2-hydroxyglutarate,建立宏霸,甚至与OXPHOS glutaminolysis(注意,这个模式不需要IDH2和顺乌头酸酶反应),有助于加快恶性表型。最近,它已经表明,缺氧提升宏霸HIF-dependent SF188细胞方式(41]。O SF188细胞能够增殖为0.5%₂即使这样低氧条件大大减少glucose-dependent柠檬酸的生产,也就是说,OXPHOS和转发克雷布斯循环参与(41]。

4所示。在ROS IDH2体内平衡的作用

4.1。在非恶性的细胞ROS调节体内平衡

IDH2主要功能的非恶性的细胞,当代理在克雷布斯循环,可能会维持一个适当的减少谷胱甘肽和池通过提供NADPH的酶类。这个函数提高了线粒体氧化还原平衡和防止氧化损伤(45,46,69年),包括heat-shock-induced氧化损伤(70年)和无数顺向氧化压力的事件,如ROS-induced凋亡[71年,72年,电离辐射诱导细胞凋亡73年)和镉(74年],staurosporine-induced细胞死亡(75年]。缺乏IDH2或其活动提升了胞质ROS,脂质过氧化作用,氧化后细胞DNA损伤,缩短生存氧化剂接触(69年,71年- - - - - -73年]。同时,易感性curcumin-induced凋亡已经证明在IDH2沉默HCT116细胞(76年]。心脏肥大开发是归因于IDH2减少活动由于lipoperoxidation产品4-hydroxynonenal和氧化应激(77年]。IDH2也保护paraquat-mediated氧化失活在心脏线粒体顺乌头酸酶(78年]。失活的IDH2活动通过各种活性氧侮辱(79年)是一个重要因素,必须占在任何考虑细胞的氧化应激。的前锋克雷布斯循环活动IDH2由4-hydroxynonenal(灭活80年),单线态氧(81年],次氯酸[82年)、铝(83年),一氧化氮(84年),和过氧亚硝基85年]。过氧亚硝基形式S-nitrosothiol加合物Cys305和Cys387 IDH2 nitrosative压力下,如成立于ethanol-fed老鼠的肝脏85年]。Glycation-mediated IDH2伤害也被报道(86年]。

IDH2活动先增加然后减少与年龄成纤维细胞和肝、肾、睾丸组织的老鼠喂食随意但不是美联储的限制热量饮食(87年]。最近,热量限制行动已经证明通过IDH2通过SIRT3和脱乙酰作用从而促进IDH2-produced NADPH(一种抗氧化剂的作用44]。再次,活动在克雷布斯循环被认为是。目前尚不清楚SIRT3-mediated脱乙酰作用也激活NADPH-dependent“反向”反应,也就是说,还原羧化作用。

4.2。耗散异柠檬酸/ 2 og周期

耗散异柠檬酸/ 2 og周期已经建议基于IDH2的还原羧化作用反应(反克雷布斯循环反应方向,NADPH依赖)与远期IDH3反应在规范化克雷布斯循环63年]。柠檬酸循环可能体现在缺乏出口从线粒体,通常发生在良性细胞,因为骑车时不可能逆转顺乌头酸酶反应耗尽异柠檬酸。周期也可能足够反应物池和内膜通电。异柠檬酸盐还原羧化作用形成的反应处理IDH2回到2 IDH3噩。虽然在良性细胞复杂我再生NADH河畔⁺和辅酶ii⁺可以再生NADPH,例如,线粒体苹果酸脱氢酶,增加恶性肿瘤(休眠状态的线粒体,从而减少呼吸),线粒体内膜H⁺transhydrogenase [24,63年,67年]可能或者电子转移NADH和辅酶ii⁺对NAD⁺和NADPH proton-motive力为代价24]。然而,这仍有待确定,是否这个循环是可能的D2-hydroxyglutarate。如果D2-hydroxyglutarate被IDH3在规范化克雷布斯循环代谢,然后循环会自动的出现引起的D2-hydroxyglutarate同时活跃的H⁺transhydrogenase。然而OXPHOS不能完全休眠,因为proton-motive力需要为这个正常的“转发”transhydrogenase反应(24]。

4.3。后果ROS的还原羧化作用在肿瘤细胞内稳态

考虑局势高度恶性肿瘤细胞的能量主要来自糖酵解断开OXPHOS(华宝表型)和高还原羧化作用glutaminolysis发生(图2(一个))。据推测,OXPHOS障碍(2)或深缺氧(41可以设立这种代谢模式。在这种情况下,更高的glucose-6-phosphate脱氢酶活性(第一PPP酶)产生更多的NADPH [88年]。它可能会错误地认为是抗氧化作用;然而,由于NADPH氧化酶表达的既定isoform-4, NOX4 [89年,90年),可以使用的一个主要部分多余的NADPH和产生更多的过氧化物,从而释放更多的H₂O₂细胞溶质,整体反应计划可能prooxidant(图2(一个))。这导致更高的氧化应激状态在高度恶性的癌细胞。最近,NOX4也建议线粒体定位(91年]。可能,NOX4在相同的数量级IDH酶。NADPH叶子的NOX4消费更少的氧化还原当量减少细胞谷胱甘肽和其他氧化还原系统(92年- - - - - -94年]。胞质氧化压力进一步加剧了低呼吸电子传递缓慢(休眠)线粒体高度恶性的肿瘤细胞(1- - - - - -5,68年),导致更多的超氧化物释放到胞质以及线粒体呼吸链的矩阵。正在进行最大限度的还原羧化作用反应进一步导致消费NADPH的氧化应激,从而导致维护降低NADPH减少谷胱甘肽池。此外,正如上面提到的,缓慢的积累NADH呼吸可能导致河畔⁺形成了H⁺从辅酶ii transhydrogenase反应伴随NADPH的形成⁺进一步满足NADPH池,因此还原羧化作用。同时,河畔⁺可能导致SIRT3-mediated激活IDH2,至少它的“发展模式”(44),但尚不清楚是否还原羧化作用也激活IDH2脱乙酰作用。

4.4。后果IDH2反应前锋克雷布斯循环内ROS在癌细胞内稳态

我们接下来考虑中间华宝表型,其特点是唯一的糖酵解的混合使用,也就是说,有氧糖酵解产生乳酸,OXPHOS(图2 (b))。后者可能代表通过OXPHOS丙酮酸代谢和/或OXPHOS glutaminolysis。在这种情况下,大量的胞质氧化应激预计由于高架NOX4活动,如上所述。然而,一个较低的胞质氧化应激存在由于线粒体贡献一个中间水平的呼吸,从而降低过氧化物从线粒体释放到胞质和矩阵隔间(92年]。也有较低的氧化应激在矩阵可能由于持续的耗散异柠檬酸/ 2 og周期,它通过减少proton-motive力(63年)降低线粒体超氧化物的形成(95年]。这个可以考虑,但是,只有当从线粒体不是主导或当柠檬酸流出D2-hydroxyglutarate会骑自行车代替异柠檬酸/ 2噩。如果是这种情况,河畔⁺而不是NADH将进一步积累,喂养异柠檬酸/ 2 og周期的同步行动向前IDH3反应和反向IDH2反应(还原羧化作用)。积累的河畔⁺也会促进SIRT3-mediated IDH2脱乙酰作用,因此加速反应的IDH2分支周期(图2 (b))。这里描述相似条件的可能发生缺氧。

4.5。在非恶性的细胞ROS调节体内平衡:IDH2贡献

最后,我们考虑良性细胞的情况,OXPHOS主导和唯一的糖酵解和购买力平价活动较低(图2 (c))。在这种情况下,低氧化应激的细胞溶质是微不足道的NOX4活动的结果和低贡献的胞质线粒体ROS池。在这种正常情况下,我们假定IDH2反应生成NADPH,这进一步提高了降低线粒体基质的谷胱甘肽和酶类系统。事实上,充足的证据表明,在细胞与非衰减的OXPHOS, IDH2中扮演一个重要的NAD进一步加强的抗氧化作用⁺在高度积累细胞呼吸。河畔⁺然后诱发SIRT3-mediated IDH2脱乙酰作用,从而增加其防护功能的NADPH形成减少谷胱甘肽和酶类系统的维护和自我维护的复活cystine-inactivated IDH2 glutaredoxin-2 [59]。

4.6。在看IDH2-Dependent ROS体内平衡

(a)情况在癌细胞普遍华宝表型和高还原羧化作用。在细胞溶质,glucose-6-phosphate脱氢酶(G6PDH)活动产生高NADPH在磷酸戊糖途径(PPP)。NADPH-oxidase isoform-4 (NOX4)从而产生更多的过氧化物,从而导致高水平的活性氧(ROS)在细胞溶质。胞质氧化压力进一步加剧了电子传递缓慢low-respiring(休眠)线粒体,导致更高的过氧化物释放到胞质和矩阵隔间。正在进行最大限度的还原羧化作用反应进一步导致氧化应激通过使用NADPH,因此留下更少的维护减少谷胱甘肽池。积累了NADH的缓慢呼吸可能导致河畔⁺形成相反的H⁺transhydrogenase(TH)反应(由于低质子/动力)辅酶ii相伴NADPH的形成⁺进一步满足NADPH池,因此还原羧化作用。假设,河畔⁺可能导致sirtuin蛋白3 (SIRT3)介导的脱乙酰作用/激活IDH2(+),但它也不知道还原羧化作用是激活IDH2脱乙酰作用。(b)的情况下与一个中间华宝癌细胞表型和可能OXPHOS glutaminolysis。胞质氧化应激的主要贡献是上面描述的一样。然而,较低的胞质活性氧导致线粒体贡献中间氧化应激在这些条件下。的确,一个中间或高呼吸导致更低的过氧化物生产和从线粒体释放到胞质和矩阵隔间(虚线箭头)。降低氧化应激也预计在矩阵由于持续的耗散异柠檬酸/ 2 og周期,减少进一步线粒体超氧化物形成通过减少proton-motive力量。OXPHOS glutaminolysis可能在这些条件下占主导地位;因此,宏霸可能不会完成,异柠檬酸/ 2 og周期与H⁺transhydrogenase反应可能会启动。河畔⁺将进一步积累由于高呼吸,喂异柠檬酸/ 2 og周期。积累的河畔⁺也会促进SIRT3-mediated IDH2脱乙酰作用/激活。在非恶性的细胞(c)的情况。有氧糖酵解和购买力平价活动很低;因此,低氧化应激在胞质也可以忽略不计的结果NOX4活动和低的胞质线粒体ROS的贡献。远期IDH2反应从而形成NADPH,进一步提高了减少国家在线粒体基质中谷胱甘肽和酶类系统。在(b),河畔⁺积累在高度呼吸细胞然后诱发SIRT3-mediated IDH2脱乙酰作用/激活。

5。假设IDH2参与氧化还原信号

正如上面简要描述的,突变IDH2以及IDH1 [96年- - - - - -One hundred.)生产D2-hydroxy-glutarate,发起一个HIF-mediated“缺氧类型”的基因重组甚至在normoxia [58]。然而,详细的调查D2-hydroxyglutarate效应在低氧诱导分子信号是必需的,因为最近一个相反的效果,减少低氧诱导因子水平抑制EGLN prolyl 4-hydroxylases,据报道(99年]。此外,non-mutated IDH2表演2 og /异柠檬酸周期与H⁺transhydrogenase [63年)可能导致ROS池通过发起一个脉冲的调制来自复杂的三世消散proton-motive力,从而减少过氧化物的形成在线粒体呼吸链95年]。与突变IDH2活动,持续的耗散2 og /柠檬酸异柠檬酸周期没有流出的线粒体会阻碍诱导信号。

6。未来的视角

突变体的发现IDH2 IDH1在某些神经胶质瘤和AML致癌代谢物的生产D2-hydroxyglutarate瓦解一个引人入胜的故事通过间歇性发作的癌症self-acceleration基因组不稳定和代谢重构,即通过外遗传性改变(98年,One hundred.]。然而,还有其他方面需要澄清。首先,的确切作用D2-hydroxy-glutarate必须进一步调查以确定是否它促进glutaminolysis的反向羧化作用模式,无论是行为耗散2 og /异柠檬酸循环,这将成为2 og /D2-hydroxyglutarate周期中,我们现在只能推测。另外,条件D2-hydroxyglutarate可能形成于non-mutant IDH2应该定义。第二,SIRT3必须建立的角色决定它是否阻碍或加速通过IDH2恶性肿瘤。特别是,质疑SIRT3激活还原羧化作用必须得到解决。最后,IDH2的作用在其他癌症类型有别于AML,神经胶质瘤,肾肿瘤遗传leiomyomatosis应进行调查。

承认

这项工作已经被授予机构支持的捷克共和国,批准号P301/12 / P381 k Smolkova, P302/10/0346 Ježek页。

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