载脂蛋白E:阿尔茨海默病淀粉样蛋白级联的重要催化剂

文摘

淀粉样蛋白级联假说仍是一个强劲的广告神经退化模型。然而,除了淀粉样沉积物中含有蛋白质β,如载脂蛋白E (apoE)。apoE4基因的继承是最强的遗传风险因素为迟发性的广告。然而,没有共识apoE同形像为AD发病机制是多么的不同。被假定apoE特别是apoE4淀粉样蛋白是一种催化剂或“病态的伴侣”。另外有人提出apoE调节β间隙,在这个函数相比apoE3 apoE4更糟。这些观点似乎从根本上反对。前者将表明,去除apoE将减少广告病理学,而后者表明增加大脑的载脂蛋白e水平可能是有益的。这里我们考虑这些不同的科学依据apoE函数和模型表明,这些看似对立观点可以和好。最佳的治疗目标可能是抑制的apoE的交互β而不是改变apoE的水平。这种方法不会有不利影响的许多有益的角色apoE在神经生物学。此外,另一个β结合蛋白,包括行为和apo J可以抑制或促进β低聚/聚合根据条件和可能被操纵的治疗效果的广告。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病,临床表现为进行性智力下降和组织病理学定义为高度丰富的淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结在大脑实质。突变的识别在淀粉样前体蛋白(APP)和早衰素上,(PS)基因导致常染色体继承广告居多,导致增加生产amyloid-prone形式的β建立了毫无疑问的处理应用和生产的β肽是密切参与疾病的进程,导致了建议和强化阿尔茨海默病淀粉样蛋白级联假说1,2]。

淀粉样蛋白在神经元功能障碍最近延长小的发现,可溶性、低聚物β肽,其中某些形式被称为ADDLs (Aβ派生的扩散性的配体),原纤丝,或β* 56 [3- - - - - -6]。这些β寡聚物不仅是潜在的中间体的形成淀粉样纤维,但他们也被证明是神经毒素,抑制长期势差(LTP),细胞模型的内存,在海马切片4,7,8]。因此,淀粉样蛋白级联假说包括的重要作用β低聚物在神经退化过程。

尽管其强度、淀粉样蛋白级联假说是不完整的没有包括amyloid-associated炎症蛋白质的重要作用。例如,生化和组织学的研究第一次表明,除了β,淀粉样沉积也包含炎症急性期蛋白α1-antichymotrypsin (ACT) (9),之后,载脂蛋白E (apoE) (10,11),这都是假设作为催化剂或淀粉样蛋白形成的“病态的陪伴”9,11,12]。这些结果还表明,阿尔茨海默病和中年唐氏综合症的表现可能包括炎症过程,行为和apoE炎症和/或在其他情况下急性期蛋白,,都在受影响的大脑区域的广告(评论[13- - - - - -15])。的确,阿尔茨海默本人首次发现阿尔茨海默氏症的炎症组件时,他描述了反应性星形胶质细胞和小胶质细胞在受影响的大脑区域的第一个病人(16]。然而,直到炎症蛋白质等行为,il - 1, HLA,和载脂蛋白e被发现在广告和DS的大脑中,术语“炎症”明确地排除在临床和病理描述广告由于缺乏水肿和淋巴细胞浸润9- - - - - -11,17,18]。

这些生化结果煽动的意义,强化了平行的炎症基因的发现暗示作用的广告。特别是,apoE的继承ε4个等位基因被发现最强的广告除了已知的危险因素年龄、增加广告3-5-fold风险一个副本和两份超过10倍(19- - - - - -21]。此外,apoEε4促进认知能力下降在中年唐氏综合症的人22]。

因为apoE的重要基因,因此可能生化,贡献广告病理学和认知能力下降,关键是它的作用在广告中致病通路/淀粉样蛋白级联是阐明为了治疗基于apoE设计。而最近的优秀和百科全书式的文学评论描述apoE的许多潜在的角色在广告(23- - - - - -26),这个评论将集中关注之间的交互βapoE和其他炎症蛋白质,这种相互作用的影响,以及他们对设计apoE-based广告疗法。我们试着回答的核心问题是是否增加或减少的载脂蛋白e级和/或函数最好将减少广告/ DS病理学和认知能力下降。缺乏一个明确的答案可能会导致药物的发展,而不是作为一个广告疗法,相反可能会加剧疾病。

2。背景:ApoE淀粉样蛋白的催化剂

确定炎症导致阿尔茨海默氏症,而不是仅仅是一个广告大脑相关的病理特性,我们和其他测试的假设和/或载脂蛋白e作为淀粉样催化剂或病态的陪伴。众多在体外和在活的有机体内研究表明,成熟的淀粉样蛋白沉积和相关的认知能力下降由载脂蛋白e强刺激,在存在剂量依赖的相关性和isoform-specific方式,与apoE4的最积极的倡导者β聚合和apoE2作为抑制剂,并联两种亚型的影响在人类27- - - - - -38]。事实上,没有一个或另一个大脑中的淀粉样蛋白催化剂表示,淀粉样蛋白沉积是深刻的延迟在APP转基因老鼠,不成为丝状。这样的应用程序+ / apoE KO动物也表现出认知正常尽管水平β表达等于apoE-expressing应用动物。优雅工作Manelli和他的同事们还显示,本地lipidated apoE4从转基因替代星形胶质细胞增加β神经毒性apoE3或E2相比,表明apoE4提供了一个负增益函数(39]。最后,琼斯和他的同事们最近发现apoE4也促进了转换和增强突触的本地化β寡聚物,最毒害神经的阿尔茨海默病淀粉样肽(40,41]。这些最近的研究扩展了之前工作表明载脂蛋白e copurifies用β从人类大脑淀粉样蛋白生化隔离期间,apoE优先与一个交互β肽在β表结构(42- - - - - -45]。

这些结果表明,炎症蛋白质,尤其是apoE,淀粉样蛋白级联的一部分,没有他们的级联将被逮捕的无害的水平β单体,没有广告会接踵而来。

3所示。背景:载脂蛋白eβ/淀粉体间隙

apoE作为一个整体的观点和病理的一部分已经动摇了淀粉样蛋白级联实验表明载脂蛋白e,远非一个淀粉样催化剂,用于清除β从大脑。在这个视图中,载脂蛋白e防护,保护人类apoE4低于apoE3或E2(最近的讨论,请参阅[46)和评论http://www.alzforum.com/)。

第一个实验表明载脂蛋白e作为neuroprotector检查的病理和认知APP转基因老鼠携带第二个转基因表达一个或另一个人apoE同种型。与预期相反,淀粉样蛋白沉积在这些老鼠是被人类的apoE转基因,仿佛人类apoE保护(47]。最终,老鼠做开发淀粉样蛋白,与早些时候apoE4-expressing应变积累和更广泛的病理学33,34,48,49]。它提出,人类的apoE可能抑制β从大脑相比,老鼠apoE间隙,apoE4抑制间隙。其他实验表明,事实上,间隙β与apoE物种被络合抑制,特别是apoE4 [46,50]。

与apoE调制一个互动的可能性β间隙机制似乎从发现支持的介绍β抗体或其他β结合蛋白质如gelsolin,导致大脑中的淀粉样蛋白负荷减少,迅速改善认知,很少的证据β绑定代理入侵大脑实质(41- - - - - -54]。我们还介绍了apoE本身到循环通过异种共生和发现它诱导淀粉样间隙没有进入大脑在AD模型小鼠38]。因此,“外围下沉假说”成为一个可行的替代或淀粉样蛋白级联假说,与载脂蛋白e可能扮演一个额外的角色作为一个β结合外围的蛋白质。

最近,一种方法治疗AD小鼠的基于激活肝X受体(LXR),也存在于其他细胞包括小胶质细胞(55- - - - - -57]。激活LXR导致增加许多蛋白质的表达包括apoE及其lipidating酶、腺苷结合盒转运体A1 (ABCA1)。结果表明,激活LXR配体GW3965或fda antiskin抗癌药物bexarotene降低可溶性和不可溶性β在应用Tg老鼠,提高认知,而淘汰了ABCA1基因应用小鼠显示出倾向于减少淀粉样负载。因为apoE表达式和lipidation由LXR刺激激活,结果被解释为证明apoE水平帮助小胶质细胞明显增加β和淀粉样蛋白,事实上一些早期的细胞培养实验发现。然而,它也表明,ABCA1基因超表达的减少淀粉样蛋白沉积在老鼠的载脂蛋白e水平不变(58]。因此,因为LXR刺激影响许多蛋白质的水平,它肯定是有问题的链接在活的有机体内行动改变的一个特定的蛋白质水平。此外,水平的提高引起的ABCA1 Bexarotene增强apoE lipidation,改变,改变的载脂蛋白e / aβ交互。因此,重要的是要考虑lipidation apoE的状态,从而影响它的功能,除了apoE的绝对水平。

4所示。合成

当试图区分和权衡两个假设的价值,考虑他们的测试是很有意义的预测。如果apoE淀粉样蛋白是一种催化剂,降低apoE水平或功能在大脑中会导致减少淀粉样蛋白沉积和降低认知能力下降。如果另一方面,apoE参与β间隙与人类apoE4的抑制剂间隙(或贫穷清晰),然后减少apoE水平或载脂蛋白e绑定β应该增加淀粉样蛋白沉积和认知能力下降。

到目前为止所有的实验在体外或者在转基因小鼠表明的能力β形成毒害神经的纤维或低聚物,导致认知能力下降的apoE增加,尤其是鼠标apoE和人类apoE4 apoE2被保护。相比之下,在没有完整的apoE,突变基因及其应用产品β是无害的,生成淀粉样蛋白沉积,突触功能紊乱,或认知能力下降,一份apoE有一个中间的效果,正如上面所讨论的。的在体外特别是实验表明载脂蛋白e可能催化地促进作用β聚合的摩尔比率β大约200/1的apoE适合神经毒素的形成产品(27- - - - - -30.]。最近,早期的研究显示,老鼠表达唯一apoE基因积累少淀粉样比两种载脂蛋白e基因(32)是在两个不同的实验室重复使用人类apoE敲入小鼠,发现了相同的结果,也就是说,低剂量的apoE3或者apoE4导致减少淀粉样沉积(59,60]。

最简单的解释在体外、细胞培养、转基因小鼠数据apoE是必要的β聚合成神经毒性oliogomers /丝,可能通过绑定β因此改变其结构更多的走向β表和更容易允许连续β多肽添加到链增长。最近发现apoE促进β低聚物的形成在活的有机体内加强了这个解释(40,41]。apoE是否只需要启动聚合或还准备每个肽除了丝还不知道。

尽管聚合的关键预测假设,这是载脂蛋白e作为一个β灯丝催化剂,已经证实,引人注目的实验证明人类的载脂蛋白e抑制丝形成一只老鼠背景需要解释。此外,LaDu和同事和其他数据表明lipidated apoE,大概的普遍形式在活的有机体内,结合β的亲和力E2 > E3 > E4 (61年- - - - - -64年]。最后,优雅和彻底可以见到效果的实验和他的同事们展示的非常令人信服地表达人类apoE4转基因(没有鼠标apoE)导致更长的半衰期,(即。慢,清除)βE2和E3相比,脑组织液(46]。

的apoE-Aβ绑定的研究可能会被解读为apoE功能的支持β间隙因为apoE2,例如,将绑定β紧密,从而促进其去除的组织液通过单体受体(50,61年- - - - - -64年]。然而,任何催化剂的一个重要特性是它必须结合其底物只有紧密足以将它的过渡态结构,然后释放它的反应完成后(65年,66年]。如果突变导致过度紧张衬底绑定,然后不能进行进一步的反应。因此apoE2确实可以绑定一个β最紧密,从而不仅防止apoE4绑定和促进β低聚糖/聚合,也防止肽的自发聚合。

不同的apoE亚型结合的能力β与不同的优势也可以解释为什么人类的载脂蛋白e亚型缓慢的淀粉样蛋白沉积的内生鼠标apoE,因为他们可能绑定β更严格或不同于鼠标的载脂蛋白e和缓慢的催化转化β成低聚物/聚合物在鼠标的背景。

数据显示,人类apoE抑制β间隙也可以解释为反映apoE的催化作用β低聚糖/聚合。病理大分子结构经常是抵抗各种间隙机制为单体的物种,无论是通过胞内蛋白酶体降解或cross-membrane / BBB转移,从而使他们的积累。只有当低聚糖/聚合物结构预期和生理间隙机制来处理它们,至于antibody-antigen复合物,间隙会通过转换到更大的结构。因为apoE显然有能力促进的转换β成低聚物的聚合结构,它是合理的假设这些结构将更加难以明确,和这样的困难也会发现间隙抑制大脑中,例如,由apoE4脉冲追逐类型的实验,而血液的载脂蛋白e水平较高可能援助的间隙β从发行量(图1)。

图1

β β 在体外 在活的有机体内 β β β ApoE促进原纤维形成的大脑和一个从血液中清除。数据来自两个和实验表明载脂蛋白e,尤其是apoE4促进的聚合成低聚物和聚合物在大脑中积累,很难明确。相比之下,血液中的apoE的浓度较高,而那些物种相当于或低于在大脑中,促进形成和间隙的克分子数相等的apoE-A复合物。

最后,GW3965的能力和Bexarotene减少可溶性和不可溶性βTg应用小鼠和提高大脑的认知是最容易造成理解为一般激活小胶质细胞的吞噬功能。以前的工作表明,激活小胶质细胞的小鼠急性颅内治疗应用与有限合伙人或Granulocyte-macrophage刺激因子同样可以减少淀粉样负载和提高认知(67年- - - - - -69年),但与LPS加剧了长期外围治疗淀粉样沉积apoE-dependent地(70年]。通过toll样受体诱导刺激小胶质活动9 (TLR9识别)也已被证明能够极大地减少淀粉负荷和改善认知(71年]。显然存在之间的相互作用、小胶质细胞和淀粉样蛋白负荷是复杂的,事实上,bexarotene“治愈”广告在老鼠更可能是尽管,而不是因为它刺激apoE的表达。

5。一个β结合蛋白和广告疗法

一个好的测试的任何关于疾病的发病机理的假说是如何成功地预测是否发病机理可以抑制或逆转。例如,小的碎片β对应的氨基酸序列(一个行动β和载脂蛋白e (1 - 12)β银幕上)结合可以作为诱饵肽,防止apoE的绑定β及其催化的β成神经毒性的物种(30.]。这种早期在体外最近工作重复和确认在其他实验室(72年,73年]。诱饵的校长是扩展在活的有机体内准备一个版本的β银幕上有更好的等离子1/2生活和nonfibrillogenic /无毒。结果表明,这种肽可以外围地引入转基因应用鼠标,它有效地进入大脑,预防/逆转低聚物的形成,淀粉样蛋白沉积和认知能力下降74年- - - - - -76年]。同样,应用小鼠淀粉样斑块包含鼠标行为和注射β1 - 11到应用小鼠大脑的一边阻止法案与内生的结合位点β迅速减少淀粉负荷相比,vehicle-injected大脑的一侧。此外炎性细胞因子il - 1的过表达在大脑广告(18)诱导的星形胶质细胞表达法(77年),应用转基因小鼠和阻断il - 1表达的布洛芬治疗,从而减少鼠标行为表达,降低淀粉样蛋白的形成,恢复认知78年]。显然,阻塞行为或载脂蛋白e表达或功能,两者兼而有之在体外或在活的有机体内,成功地避免了β病理学和神经毒性。

载脂蛋白J还结合β和可以证明援助通过穿过血脑屏障(79年- - - - - -83年]。有趣的是,击出apoJ或载脂蛋白e降低淀粉样蛋白沉积在APP转基因动物,然而击出导致健壮的淀粉样蛋白沉积在一个更早的年龄比出现在非操纵应用动物(84年]。这个结果可能反映了老鼠的能力采取行动促进淀粉样蛋白的形成,但这在更强的存在绑定apoE和apoJ蛋白质鼠标行为阻止展示其催化活性。

6。潜在的疗效和危险的β绑定抗体广告疗法

apoE的角色和行动在阿尔茨海默病致病通路具有潜在的一般影响。研究最多的一个类β结合蛋白是特定从β抗体,形成被动和主动的基础免疫治疗阿尔茨海默氏症(审查[85年])。的发现可以促进apoE和行动β低聚糖/聚合是否回避了问题的实质β抗体也可能促进或抑制β聚合。事实上我们发现两个β抗体,6 e10指向相同的n端序列受法案,和13米,与糖基结合,非常不同的函数在体外一个β聚合试验。6 e10抑制ACT-catalyzed聚合β而13 M抑制催化行为更少,甚至促进一些聚合本身。有趣的是,一个分子的n端β也是许多尝试广告追求的目标免疫治疗,目的是诱导小胶质吞噬作用的神经毒性β物种。然而移除microglial-binding Fc 3 d6抗体的一部分β1 - 5来生成工厂2碎片不降低抗体的能力消除分散应用小鼠淀粉样蛋白(86年]。显然,只有一个β需要绑定功能允许去除淀粉样蛋白的抗体。一个可能的解释这一结果抗体功能通过阻断β与鼠标交互行为。ACT-catalyzed顺向抑制的低聚糖/聚合可以因此倾斜对解聚斑块发展的动态过程。

这些结果说明了这一事实β可以有多个绑定蛋白对聚合的影响,必须考虑其全系列的活动当使用它们作为潜在的目标或治疗干预的工具。

7所示。潜在的有毒ApoE-Induced机制β低聚物

虽然β寡聚物已被证明是高度神经毒性在体外和在活的有机体内,形成由apoE4推广,其毒性的机理仍被阐明。上面的数据回顾了耦合到其他最近的发现表明一个新颖的机制β毒性,包括apoE的重要作用。具体地说,一个β寡聚物结合,抑制某些微管马达是必不可少的功能和稳定的有丝分裂spindle-Eg5 / kinesin5 Kif4A, MCAK [87年]。类似的汽车,包括驱动蛋白5中,也存在于成熟神经元(88年,89年]。我们发现最近太运动功能的抑制β或由特定驱动蛋白5抑制剂Monastrol阻止受体如LDLR的高效运输,NMDA神经递质受体,和我生成细胞表面受体,从而减少函数([90年];在准备)。同样,载脂蛋白e,尤其是apoE4,已经被证明可以减少细胞表面水平和门冬氨酸的函数,AMPA, apoEr2受体神经元(91年]。后者发现现在可以被理解为潜在反映apoE4的能力,促进内源性神经的转换β成低聚物,然后抑制MT-based运输的关键细胞组件(如受体功能的位置。

8。结论

总之,似乎可以最大量数据一致解释为表明大脑炎症蛋白质apoE起着催化作用在广告/ DS淀粉样蛋白级联及其导致的认知能力下降,与绑定和间隙apoE亚型之间的差异反映出他们的不同能力绑定到一个β并促进其转换成神经毒性大分子物种(图2)。这一结论,在活的有机体内示范,阻断apoE-Aβ交互使广告在老鼠模型中,表明这个诱饵的方法应该翻译成人类患者,作为广告的一种有效新方法治疗。

图2

β β 在体外 在活的有机体内 β β β β β β β β β β β β β β β 概念ApoE-catalyzed的能量图低聚糖/聚合。虽然可以自发地聚合,反应是apoE大大提升和。这个催化可以理解的能量图所示。第一个能量变化,减少发生的apoE结合氨基酸银幕上,不同的载脂蛋白e亚型绑定不同的亲和力。然后apoE显然改变了结构的束缚到的高能表构象(过渡状态),它允许额外的一个分子添加并形成一个更大的低聚物或原纤维。这些产品有较低的能量过渡态或初始反应物(apoE和),从而推动反应完成。因为apoE-A的能量过渡态是低于单体的的过渡态在一个表构象,益生元/由载脂蛋白e有效催化聚合反应。ApoE4显然形成了最低能量过渡态,因此强烈催化反应,apoE3催化反应较差,apoE2可能如此高的能量形式有效地抑制自发过渡态聚合反应。Antichymotrypsin (ACT),结合氨基酸1 - 12,也催生了聚合,而抗体可以促进fibrillization自己或干扰行为或apoE-catalyzed聚合。包括抗体分子,防止apoE或绑定到一个正在开发广告疗法,离开的正常生理功能和载脂蛋白e或行为完好无损,而阻止他们病态的交互。

另一个β结合蛋白可能同样被诱饵的方法来减少齐聚和聚合β毒害神经的物种。然而,发现不同的抗体β既能抑制ACT-catalyzedβ聚合和促进的聚合β本身,认为免疫疗法必须小心翼翼,避免使用或诱导抗体,可以进一步促进益生元/聚合β,而不是诱导其吞噬和清除。此外,人类和老鼠大脑内的环境在重要方面可能有所不同的模式和活动β绑定蛋白也可以反应不同干预或炎症。这种差异可以解释为什么那么多成功的治疗减少amyloid-dependent认知能力下降在转基因小鼠未能转化为人类AD患者。

最后,的能力β寡聚物抑制生成的关键微管马达和防止运输,神经递质,和其他细胞表面受体可能造成他们的神经毒性。它显然是载脂蛋白e,特别是E4-dependent形成的β低聚物,构成了广告致病途径催化的关键一步。

确认

伯德阿尔茨海默氏症协会提供的资金,埃里克·普费弗主席阿尔茨海默病研究,和美国国立卫生研究院(AG025711、AG037942 NS073502和AG020245)。

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