I期临床试验的新型抗真菌阴道胚珠结合益康唑和苄达明的健康妇女

摘要

目的．A novel fixed-dose combination of 150 mg of econazole with 6 mg of benzydamine formulated in vaginal ovules was investigated in a randomised, double-blind, four-parallel group, tolerability, and pharmacokinetic Phase I study in healthy women.方法．将固定剂量联合用药与益康唑和苄氨胺单药配方及安慰剂连续3天每日应用后进行比较。评估药物的安全性和耐受性，记录药物不良反应、局部和一般耐受性评分、临床实验室分析和生命体征。对益康唑、苄达明及其代谢物苄达明n -氧化物单次和多次应用后的药代动力学进行了研究。结果．局部反应一般是不存在的。很少被报道瘙痒，并在应用部位的疼痛。根据受试者的评估，胚珠的整体耐受性被评为优或良。观察到任何治疗对实验室参数，生命体征，体重，阴道酸碱度或心电图无显著效果。非常低的益康唑，苄达明，和苄达明-N-氧化物浓度在血浆中测得，虽然量化几乎所有样品英寸结论．测试的固定剂量组合始终如一的安全性，与两个活性物质的已知耐受性一致。此外，药物的确认低生物利用度不包括任何累积效应的可能性，并限制了不希望的全身效应的风险。此试验在ClinicalTrials.gov注册了标识符NCT02720783最后更新于2017年2月07日。

1.介绍

外阴阴道真菌感染通常是由白色念珠菌[1]或非古木儿物种 [2-7.，通常被定义为外阴阴道念珠菌病。在流行病学方面由于各种原因造成阴道感染假丝酵母物种，Richter等人发现C.老年人为70.8％，其次是c . glabrata(18.9%)和C.蠕动症（5％）在美国[1］.Corsello等人进行的一项调查证实，该疾病在意大利的流行情况类似C.老年人在77.1％，其次是c . glabrata(14.6%)和c . krusei(4%) [5.］.

特别是,C.老年人外阴阴道炎是一种非常常见的疾病[8.-10.，因为据估计，大约四分之三的女性在一生中至少会经历一次外阴阴道念珠菌病，大约5%的女性会经历所谓的复发性酵母菌病(1年4集以上)[11.-13.］.

本研究中研究的新型阴道胚珠结合了抗外阴阴道念珠菌病的批准药物益康唑和局部麻醉和抗炎药物苄氨酰胺。

益康唑是在1969年合成并引入市场在七十年代世界各地的抗真菌咪唑衍生物。益康具有活性的抗许多常见皮肤癣菌范围广泛，假丝酵母菌种、酵母菌、放线菌、霉菌和其他丝状真菌(曲霉属真菌和根霉spp），以及一些革兰氏阳性菌[14.-18.］.益康唑主要影响菌丝的细胞膜，防止麦角甾醇的合成[19.-22］.真菌益康的暴露引起的麦角甾醇枯竭，14积累α.甲基化固醇(19.-21，最后，抑制它们的生长[21］.在文献中，异常的药代动力学几乎专门在皮肤或阴道内应用后进行了相当有限的数据。由于广泛的血浆蛋白结合，肠唑的肠内用途受其低系统性生物利用度的限制[23]. 阴道应用市售150%依康唑后的血浆峰值水平 mg阴道胚珠65个 纳克/毫升[24］.

苄达明是在实验室华先生于1967年的活性物质被赋予了消炎，局部镇痛，和麻醉性开发，在世界上许多国家不同的配方如今可用。苄达明的药理活性通过发生阳离子通道，负责沿着神经纤维的刺激传输的块，并通过抑制促炎细胞因子的合成。在外阴阴道炎的治疗中具有0.1％的苄达明阴道溶液的功效在若干临床研究[被证明25-28］.

阴道苄胺灌洗剂的文献研究表明其安全性和全身吸收率低[29］.单次阴道内应用后，与阴道粘膜相比，血浆中只有很小百分比的药物可检测到[29-32］.

3天与生态共生150毫克阴道胚珠的治疗疗程是批准的剂量方案，用于治疗简单的外阴糖尿病患者。关于苯胺的剂量选择，6毫克展示了透明麻醉效果，并且在阴道应用后是一种良好的剂量。6毫克苯霉素的剂量被测试为含有0.12％苯霉素和1％硝酸盐的阴道乳膏在体外和在活的有机体内临床前试验证明是最高的耐受剂量。此外，0.12%的浓度保留了充分的麻醉活性，从而提供了联合产品对外阴瘙痒，灼烧和刺激的早期缓解作用[33］.此外，一种含有类似苄氨达明浓度(0.1%)的阴道溶液目前正用于治疗任何来源和性质的外阴阴道炎[34］.

由于存在抗催化剂的存在，辛唑与苯并羟胺与苯并羟胺的组合旨在保持与其他可用治疗的酵母作为其他可用治疗相同的效果，同时提供苯霉素的症状学的缓解。

目前的第一阶段探索性研究允许收集关于新型固定剂量组合的局部和一般耐受性的初步数据，适用于健康女性3天。此外，我们还研究了益康唑和苄达明的药代动力学，以确定它们在经阴道应用时缺乏系统性吸收。

2.方法

2．1.研究设计

本研究是一项多剂量，随机，双盲，四个平行组，耐受性，并在健康妇女药代动力学I期研究。T.he primary objective was the investigation of local tolerability of the test fixed-dose combination ovules in comparison with 150 mg econazole and 6 mg benzydamine single-drug formulations and with placebo after daily applications for 3 consecutive days. During the study, adverse drug reactions, clinical laboratory tests, and vital signs were evaluated to assess the safety and tolerability of the new fixed-dose combination.

对益康唑、苄希达明及其主要代谢物n -氧化物苄希达明进行单次及多次应用试验，并对益康唑、苄希达明单药制剂进行药动学研究。每个受试者进行一次筛选访问，如果符合条件，则从第1天晚上限制到第5天早上，当完成者进行最后一次访问并确定出院。

2.1.1。研究人群和纳入标准

这项研究是在瑞士Arzo的CROSS Research s.a.第一阶段进行的。

健康女性根据以下主要纳入标准被纳入试验:(i)年龄在18 - 55岁;(ii)体重指数在18.5-30公斤/米范围内²;（iii）基于病史，体检，12引用心电图（ECG）和常规血液学测试的健康状况良好;（iv）在研究开始前至少2个月使用高效避孕方法[35]; （v）愿意提供书面知情同意书。

主要排除标准是药物生物利用度评估的标准标准，特别是阴道排卵耐受性评估的标准：（i）任何药物的摄入(ii）吸毒史、咖啡因史（>5杯咖啡/茶/天）或烟草史(≥（每天10支香烟）滥用(iii）根据美国农业部饮食指南，每天饮酒超过一杯的历史记录[36]; (iv）泌尿生殖系统疾病(v） 全身和/或局部感染(vi）影响阴道的具有临床意义的情况；（vii）巴氏阳性试验。

这项研究是描述性的和非对照。因此，样品大小不是从统计功率计算而得。总共60名受试者计划要被包括在研究中，以具有48个完成者（12每个治疗组）进行分析。

2.1.2。研究治疗和剂量方案

随机受试者每天应用一次，连续3天，Angelini生产的以下4种治疗中的第1种:(i)试验(T)固定剂量组合硝酸益康唑150 mg/盐酸苄达明6mg阴道胚珠，(ii)参比1 (R1)阴道胚珠只含硝酸益康唑150 mg， (iii)参比2 (R2)阴道胚珠只含盐酸苄达明6mg，或(iv)安慰剂(P)，即:不含任何活性物质(R1, R2, P)的硬脂肪阴道胚珠(Witepsol H15)由Angelini仅为本临床试验生产)。

根据随机列表和平行组设计，志愿者被分配到四种治疗中的一种。

从研究的第1天到第3天，将胚珠插入阴道内，每天1次，每晚1次，连续3天，共3次。每次应用1颗胚珠(2.7 g)插入阴道深处。申请时间为 ．

每次申请都是在研究者的监督下由受试者在禁闭期间完成的。

从筛选至少一周后进行的首次应用。育龄妇女在月经周期的应用他们的待遇了。

研究者和受试者都不知道分配的治疗。当局已实施适当的程序，以维持盲人的状况，并避免在临床资料库上锁前泄露任何资料。采用盲法测定血浆中益康唑、苄胺及其代谢物的含量。仅在临床数据库锁定后进行药代动力学评估。

２.２.伦理程序

该研究于2015年12月14日获得Canton Ticino独立伦理委员会的批准。2999.瑞士联邦卫生当局(Swissmedic)于2016年2月4日批准了这项研究，并指定了参考编号2016DR1024。该研究是按照瑞士人体研究临床试验条例(OSRUm)进行的，并符合《赫尔辛基宣言》和《ICH指南》关于GCP的一般原则。受试者在签署书面知情同意书前未进行任何研究程序。第一名受试者于2016年3月入组，最后一名受试者于2016年10月完成试验。

２.３.安全变量

血压和心率在饲料时测量，并在12和24小时后和受试者排出时测量。在筛选和最终访问时测量包括血液学，血液化学和尿液分析的ECG和常规临床实验室参数。

在每日胚珠施用之前，在筛选之前使用pH色固定指示器条测量阴道pH。

在治疗开始前和研究结束时，研究妇科医生进行了一次妇科访问。筛查妇科访问包括巴氏试验和阴道样本分析以下微生物群:C.老年人那c . spp那加德纳菌属鞘突，β-溶血性链球菌，淋菌那放样那脲原体/支原体，及沙眼衣原体．如果微生物分析的结果对上述菌株筛选访问是积极的,是注册只有无症状和没有任何临床证据阴道感染的妇科访问的结果,巴氏试验,和阴道的pH值测量。为了在研究治疗前评估可能的特定泌尿生殖系统症状，研究人员在分娩时询问受试者关于健康的具体和标准化问题;生殖器/外阴阴道症状，如瘙痒、灼烧感、干燥、疼痛、阴道分泌物和恶臭;以及尿路症状，如尿急、尿频、排尿困难、疼痛或灼痛，以及背部疼痛。

在治疗过程中，所有的应用程序网站体征或症状是由受试者报告。此外，受试者评估局部耐受性之前和每天的应用程序后，通过给分数应用部位瘙痒，烧灼感，疼痛，刺痛，并用0-3的评分系统为他们的严重性干燥。

At the end of the study, the gynaecologist and the subjects evaluated the overall local tolerability of the treatment using a 5-point scale rating it from score 1, i.e., excellent (no skin reaction), to 5, i.e., bad (serious skin reaction).

在整个研究中记录了不良事件。特别注意在应用治疗后立即发生的事件和反应。

2.4。使用舒适评估

为了评估使用的舒适度，在治疗结束后，研究者向受试者提出了一系列问题:(i)产品是否容易溶解?(ii)产品是否从阴道流出?(iii)产品是否润滑?(iv)产品是否有粘性?(v)产品有斑点吗?(vi)产品气味如何?

2．5．样本收集和分析及药动学变量

分别于给药前(0)、给后1、2、3、4、6、8、12、24 h测定益康唑、苄胺及其主要代谢物苄胺n -氧化物的血药浓度，第1次给药后1 ~ 2天和末次给药后3 ~ 4天测定。

在后续治疗前30 min内收集给药前样品(第1天和第3天)和第一次给药后24小时样品(第2天)。

Econazole，苯尼胺和苯并胺N-氧化物在可行的情况下，计算从应用时间到最后可测量浓度的时间。

药代动力学分析进行考虑后的初始剂量为零和次剂量为每个主体的实际采样时间和治疗,使用noncompartmental方法(线性梯形和线性插值方法)和验证软件Phoenix-WinNonlin (Pharsight-Certara™)6.4版。

采用带开关阀的留置导管采集血样，将血样转移到预冷的含EDTA钾(K2EDTA)的标记管中作为抗凝剂。取标本置于冰上保存不超过20分钟，4℃离心10分钟 以获得血浆。Each plasma sample was divided into aliquots in polypropylene tubes and stored frozen within 45 min from the time of centrifugation and kept at 在运往加拿大Pharma Medica Research Inc.生物分析实验室之前，血浆中依康唑（游离碱）、苯乙胺（游离碱）和苯乙胺N-氧化物（游离碱）的浓度是通过一种经过充分验证的HPLC-MS/MS方法测定的，该方法涉及0.100%的蛋白质沉淀 定量下限为0.05的血浆mL 苯乙胺和苯乙胺N-氧化物和2.5 益康唑为ng/mL。

3.结果

3.1。学科处置

49名年龄在21到55岁的女性参与了研究。由于入学率较低，该研究在按计划纳入60名女性之前就提前终止了。基线人口数据汇总于表中1．

所有招收49名受试者接受了治疗计划，并完成了研究按照协议。所有49个科目包括在安全性和药代动力学数据的统计分析，并在使用舒适度的分析。

３．２．益康唑单次和多次给药后血药浓度

第一次和最后一次使用T和R1后的益康唑血浆水平如图所示1在一个线性标尺，而第一和T的最后一个应用程序之后第1天的益康唑的血浆水平相对于第3天的比较示于图2．在第1天以及治疗3等离子体益康的表呈现2．

被排除的受试者不具有任何可计量浓度或只有一个或2量化浓度值给药后。

后3^{理查德·道金斯}所有使用R1的受试者和12个使用T的受试者均显示至少一个可量化的剂量后浓度值。大多数使用T(9)的受试者和4名使用R1的受试者在给药24 h后仍有可量化的浓度，而其余受试者在给药12 h后分析物浓度在定量限度下下降。

在每个治疗组中绘制12名受试者的益康唑浓度与时间的对比图。排除的受试者应用了T，在给药后没有任何可量化的浓度值。

３．３．单次和多次给药后血药浓度

第一次和最后一次应用T和R2后的苄胺血浆水平如图所示3.在线性标度中，使用T后第1天和第3天的苯乙胺血浆水平比较如图所示4.．苄氨酰胺n -氧化物的血浆水平与苄氨酰胺的行为非常相似(数据未显示)。治疗第1天和第3天血浆苄胺和苄胺n -氧化物含量见表2．

在治疗第1天，所有应用T和R2的受试者在给药后1 - 2小时内均显示出可量化的首个苄氨酰胺浓度。

所有受试者用药后24小时均显示可量化的苄氨胺浓度。

在治疗第3天，所有受试者从给药前测量到给药后24小时均显示可量化的苄氨胺浓度。

3．4．舒适的使用

固定剂量联合使用的舒适度与其他研究治疗非常相似。

特别是，T很容易溶解，并不是所有的受试者都坚持。所有使用T的13名受试者都报告胚珠没有气味。几乎所有的受试者(92.3%)回答说产品没有流动。大约一半的受试者(53.8%)发现产品有油脂。四分之三的受试者(76.9%)发现该产品没有斑点。其他3个治疗组也报告了类似的结果。

3．5．局部耐受性和不良事件和反应

表中按系统器官分类和首选术语总结了已报道的不良事件3.．

在整个研究期间，大多数受试者没有局部反应。值得注意的是，在整个研究期间，没有受试者报告在应用部位有灼烧感、疼痛或干燥感。

最常报告的疾病是另一种未指明的应用部位反应，其发生在4-7-7-7-7-60名受试者（33.3％）。值得注意的是，其中2种同时阳性微生物学结果：β-haemolytic链球菌g .鞘突,分别。第2常见的反应是应用部位瘙痒，13名受试者中有2名(15.4%)在1分钟后出现瘙痒^圣和2^钕分别施用T，另一个受试者（8.3％：12个受试者中的8.3％）^钕R1的应用。R2组和安慰剂组均未报告应用部位出现紊乱。

这些局部反应均被研究者定义为与研究治疗相关，使用T后共3个反应(3人，23.1%)，R1后5个反应(4人，33.3%)。

没有具体的治疗对策，采取防止发生反应，所有事件自发地解决。

在最终实验室检查期间在治疗结束后报告的所有其他不相关的不良事件包括头痛，头晕，恶心和一些积极微生物结果的发作，其频率低于10％。

事实上，在血液学，血生化，尿液分析，微生物检验，并在筛选分子生物学的各个临床实验室化验正常或不正常的，但没有对所有临床意义招收科目。在最后一次访问时，发现异常者用的微生物试验的阳性结果外五个科中发现的研究者（表判断nonclinically显著3.)．在细节,β-haemolytic链球菌g .鞘突在R1组中，g .鞘突和C.老年人R 2基团中，和Ch. trachomatis在接受安慰剂的患者中，被报告为与研究治疗无关的不良事件。

从筛选到最终的实验室分析，其他实验室参数没有明显变化。

所有报告的微生物感染在应用特定治疗对策后得到解决，但一例感染g .鞘突这就自然而然地解决了。值得注意的是，在接受固定剂量组合治疗的受试者中未发现有临床意义的微生物异常。研究者判断发现的阴道感染与研究治疗无关，严重程度较轻。

3.6。其他安全措施

妇科医生和受试者对所有4个治疗组的受试者的总体耐受性评分均为优秀或良好，只有一名受试者使用R1。该受试者和妇科医生均将治疗的整体局部耐受性评分为中度，该障碍被报告为不良事件(逐字:应用部位反应)，严重程度为中度，持续时间未知，几天后自行消退。没有不良或不良耐受性的评分记录。

观察对血压，心脏率，体重，阴道酸碱度或心电图结果研究处理无相关影响。特别是，阴道的酸碱度的研究的整个期间：持续围绕4.2-4-5依然存在。

4。讨论

T.he novel fixed-dose combination ovules, containing 150 mg of econazole and 6 mg of benzydamine, proved to be safe and very well tolerated by healthy women after 3 days of treatment. Local reactions were absent for most subjects during the whole duration of the study. Indeed, episodes of pruritus and of pain at the application site were reported infrequently (≤15% of the subjects). With econazole alone, application site reactions occurred more frequently (33%). Furthermore, in the opinion of the subjects and of the gynaecologist, the overall tolerability of the fixed-dose combination ovules was generally excellent or good. With respect to the clinical laboratory tests, no significant effect was observed following 3 days of treatment. In particular, the vaginal microbiology assays at the end of the study treatment were mostly normal, since abnormal microbiological findings were few (8.3%) in each treatment group. No relevant effects on blood pressure, heart rate, body weight, vaginal pH, or ECG results were observed.

关于使用固定剂量组合胚珠的妇女所作的主观评价，据报道，新配方容易溶解，不粘，也不流出。这些女性报告说，产品没有气味，大约一半的女性报告说，配方没有油腻。对其他3种测试产品的使用舒适度的评价大致相似。

考虑到上述结果，所有试验配方均有良好的耐受性，使用益康唑单药产品的受试者局部反应频率略高。然而，在使用这两种研究配方治疗期间没有出现相关的安全性问题。事实上，在研究过程中没有发生严重或严重的不良事件。没有受试者因安全原因中断研究。

益康量化的血浆水平的1后非常有限^圣施用固定剂量联合胚珠，3次后略高^{理查德·道金斯}最后一次应用，证实益康唑的全身吸收非常低，如之前的文献所示[14.那37-39］.益康唑固定剂量联合用药后血浆水平略高于益康唑单药用药后。连续使用3次后，可忽略血浆中益康唑的积累。

苯乙胺及其代谢物苯乙胺-N-氧化物的浓度非常低，但在3次试验后的所有样品中都可以定量^{理查德·道金斯}最后一次涂抹，1小时或2小时后^圣应用应用固定剂量组合后的血浆水平略高于苯乙胺单药产品后的血浆水平。至于益康唑，苯乙胺的血浆浓度也显示出可忽略不计的累积。苯乙胺代谢产物苯乙胺N-氧化物的结构与母体化合物的结构相似。

从固定剂量组合胚珠两种活性成分的更高的吸收，在以下方面与益康唑和苄氨酰胺单药产品相比，其峰值可由专门的溶出度测试结果解释，该测试旨在澄清联合胚珠的较高释放度。

必须强调的是，在制造过程中，苯乙胺溶解在水中，一旦添加到融化的脂肪团中，就会形成乳液，其中添加不溶性益康唑作为悬浮液。可能，界面附近存在的益康唑盐会改变乳液，促进两种活性成分的更快释放。在释放方面观察到的差异对于苯乙胺更为明显，因为在组合中，苯乙胺在溶液中迅速可用，不同于悬浮液中存在的益康唑。

根据上述暴露的考虑，更高和益康唑并与观察到的组合中比较与单药产品获得的值苄达明的峰值可以通过益康唑盐和含有乳液苄达明之间的相互作用来解释：一旦胚珠抵接于阴道液，既苄达明接触和益康在接口被释放速度更快。

然而，在固定剂量组合施用后观察到的生态氧唑峰水平远远低于销售的150毫克生态杂唑胚珠的报告（  ng/mL vs. 65 ng/mL) [24]. 此外，第3天的最高苯乙胺平均浓度为 ng/mL，与文献报道的阴道苄胺制剂的峰值浓度一致( ng/mL、18 ng/mL和 ng/mL根据，分别，to [29-31])。

目前的研究结果证实，益康唑和苯乙胺通常不会通过皮肤或粘膜从固定剂量组合中大量吸收，这限制了化合物的全身暴露，从而限制了不良全身效应的发生。阴道给药途径可通过将药物直接输送至炎症部位来优化药物的局部作用。

一项III期临床试验显示，与市场上销售的150 mg益康唑胚珠(用于治疗无并发症外阴阴道念珠菌病3天)相比，固定剂量组合的抗菌效果和临床疗效[40］.

综上所述，本研究显示固定剂量组合有效成分的全身吸收较低，排除了任何潜在累积效应，并限制了不良全身副作用的风险，从而确保非常好的安全性和耐受性，与文献中已知的两种活性物质的安全性数据一致。

数据可用性

用于支持本研究结果的主要研究变量数据完全包含在本文中。

利益冲突

所有的作者都有相互冲突的利益:意大利的Angelini s.p.a.为这个项目提供了资金支持。赞助商Angelini s.p.a.与CROSS Research S.A.和瑞士Ospedale Regionale di Mendrisio之间的关系由财务协议规范。主办人(FF, ES, FP, RP, MTR, SO, GB和AC)审查并批准了研究设计，被告知数据的收集，审查并批准了数据的分析和解释，并审查并批准了发表的手稿。

作者的贡献

MMR审阅并批准了研究的设计，负责临床活动并收集数据;AV协调研究;GC是研究的妇科医生并进行相关评估;AFDD撰写临床研究报告并起草手稿。所有作者阅读并批准了手稿。

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