IDOGgydF4y2Ba 在妇产科感染性疾病gydF4y2Ba 1098 - 0997gydF4y2Ba 1064 - 7449gydF4y2Ba HindawigydF4y2Ba 10.1155 / 2020/7201840gydF4y2Ba 7201840gydF4y2Ba 临床研究gydF4y2Ba 第一阶段研究在健康女性小说抗真菌的阴道胚珠益康唑和Benzydamine相结合gydF4y2Ba https://orcid.org/0000 - 0002 - 4316 - 9039gydF4y2Ba 迪斯蒂法诺gydF4y2Ba a . f . D。gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba RadicionigydF4y2Ba M . M。gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba VaccanigydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba CacciagydF4y2Ba G。gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba FocantigydF4y2Ba F。gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba Salvatori发现gydF4y2Ba E。gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba PelacchigydF4y2Ba F。gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba PicollogydF4y2Ba R。gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba RosignoligydF4y2Ba m . T。gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba OlivierigydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba BovigydF4y2Ba G。gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba ComandinigydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 拉姆齐gydF4y2Ba 帕特里克gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 交叉研究S.A.gydF4y2Ba 通过f·a·GiorgioligydF4y2Ba 14gydF4y2Ba ch - 6864 ArzogydF4y2Ba 瑞士gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 妇科和产科服务gydF4y2Ba Ospedale Regionale di MendrisiogydF4y2Ba MendrisiogydF4y2Ba 瑞士gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba Angelini公司。gydF4y2Ba 美国PalombagydF4y2Ba 罗马gydF4y2Ba 意大利gydF4y2Ba 2020年gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba 2020年gydF4y2Ba 2020年gydF4y2Ba 05年gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba 2019年gydF4y2Ba 04gydF4y2Ba 04gydF4y2Ba 2020年gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba 2020年gydF4y2Ba 2020年gydF4y2Ba 版权©2020 A。f·d·迪斯蒂法诺等。gydF4y2Ba 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。gydF4y2Ba

目的gydF4y2Ba。小说的固定剂量组合150毫克的益康唑与阴道胚珠6毫克benzydamine制定了随机,双盲,4个并行,耐受性和药代动力学阶段我研究在健康女性。gydF4y2Ba 方法gydF4y2Ba。固定剂量组合益康唑相比,benzydamine单一药物配方和安慰剂在日常应用连续3天。安全性和耐受性进行评估记录药物不良反应,当地和一般耐受性分数,临床实验室化验,生命体征。benzydamine,益康唑及其代谢物benzydamine N-oxide药物动力学研究了单个和多个应用程序。gydF4y2Ba 结果gydF4y2Ba。局部反应通常是缺席。瘙痒和疼痛在应用程序网站很少报道。根据受试者的评估,整体的耐受性胚珠被评为优秀或良好。任何治疗的实验室参数无显著影响,生命体征、体重,阴道的pH值,或观察心电图。非常低的益康唑、benzydamine benzydamine-N-oxide血浆浓度测定,尽管几乎所有可以量化的样本。gydF4y2Ba 结论gydF4y2Ba。测试固定剂量组合显示出良好的安全性始终与已知的活性物质的耐受性。此外,证实了低生物利用度的药物不包括任何累积影响的可能性和限制的风险不受欢迎的系统性影响。这个试验是注册在ClinicalTrials.gov标识符gydF4y2Ba NCT02720783gydF4y2Ba上次更新2017年2月07。gydF4y2Ba

 1。介绍gydF4y2Ba

Vulvovaginal霉菌的感染通常造成的gydF4y2Ba 白色念珠菌gydF4y2Ba(gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba]或非gydF4y2Ba 白色的gydF4y2Ba物种(gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 7gydF4y2Ba),通常定义为酵母菌病。对由于各种阴道感染的流行病学gydF4y2Ba 假丝酵母gydF4y2Ba物种,里希特等人发现的存在gydF4y2Ba 白念珠菌gydF4y2Ba为70.8%,紧随其后的是吗gydF4y2Ba c . glabratagydF4y2Ba(18.9%)和gydF4y2Ba c . parapsilosisgydF4y2Ba在美国(5%)(gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba]。Corsello等人进行的一项调查证实,意大利的患病率是相似的gydF4y2Ba 白念珠菌gydF4y2Ba为77.1%,紧随其后gydF4y2Ba c . glabratagydF4y2Ba(14.6%)和gydF4y2Ba c . kruseigydF4y2Ba(4%)(gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

特别是,gydF4y2Ba 白念珠菌gydF4y2Ba外阴阴道炎是一种非常常见的疾病(gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba),据估计,大约有四分之三的所有女性都患有至少一个集酵母菌病一生中,约5%将所谓的经验gydF4y2Ba 复发性酵母菌病gydF4y2Ba(4或更多集在一年时间内)(gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 13gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

小说阴道胚珠进行本研究结合益康唑,一个批准的药物对酵母菌病有效,与药物benzydamine具有局部麻醉和消炎作用。gydF4y2Ba

益康唑是一种抗真菌的咪唑衍生物合成,1969年引入市场在世界各地的年代。益康唑对许多常见皮肤真菌有广泛的活动,gydF4y2Ba 假丝酵母gydF4y2Ba物种、酵母、放线菌、霉菌和其他丝状真菌(gydF4y2Ba 曲霉属真菌gydF4y2Ba和gydF4y2Ba 根霉sppgydF4y2Ba)以及一些革兰氏阳性细菌gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 18gydF4y2Ba]。益康唑主要影响霉菌预防的细胞膜麦角固醇的合成(gydF4y2Ba 19gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 22gydF4y2Ba]。接触真菌麦角固醇益康唑引起的损耗,积累14gydF4y2Ba αgydF4y2Ba甲基化固醇(gydF4y2Ba 19gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 21gydF4y2Ba),最后,抑制其增长的gydF4y2Ba 21gydF4y2Ba]。在文献中,几乎只益康唑的药物动力学是研究在真皮或阴道内的应用程序的总体的数据量相当有限。益康唑肠内使用的限制系统生物利用度低是由于广泛的血浆蛋白结合(gydF4y2Ba 23gydF4y2Ba]。阴道后血浆峰值益康唑水平的应用销售150毫克阴道胚珠65 ng / mL [gydF4y2Ba 24gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

Benzydamine是在1967年Angelini实验室开发的。活性物质具有抗炎,局部镇痛和麻醉属性,如今在全球许多国家不同的配方。通过一块benzydamine发生药理作用的阳离子通道,负责刺激传播沿神经纤维,并通过抑制促炎细胞因子的合成。benzydamine阴道0.1%解决方案的有效性治疗外阴阴道炎是在多个临床研究证明gydF4y2Ba 25gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 28gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

文学研究的阴道benzydamine冲洗法证明了其安全性和低系统性吸收速率(gydF4y2Ba 29日gydF4y2Ba]。一个阴道内的应用程序后,只有很少比例的药物在等离子体探测,而阴道粘膜(gydF4y2Ba 29日gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 32gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

为期3天的治疗过程中益康唑阴道胚珠是批准的剂量150毫克为简单的酵母菌病的治疗方案。关于benzydamine剂量选择,6毫克演示了一个清晰的麻醉效果和阴道后耐受剂量应用程序。6毫克的剂量benzydamine测试作为一个阴道包含benzydamine 0.12%和1%硝酸益康唑霜gydF4y2Ba 在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba 在活的有机体内gydF4y2Ba临床前测试和演示的最高耐受剂量。此外,保留完整的麻醉浓度0.12%活动提供组合产品早期缓解vulvovaginal瘙痒,影响燃烧,和刺激gydF4y2Ba 33gydF4y2Ba]。此外,阴道的解决方案包含一个类似benzydamine浓度(0.1%)目前市场上治疗外阴阴道炎的起源和性质(gydF4y2Ba 34gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

益康唑的组合与benzydamine旨在维护相同的消除酵母和其他可用的治疗效果,由于抗真菌的代理的存在,同时提供更快的症状由于benzydamine的救济。gydF4y2Ba

目前勘探阶段我研究允许收集有关当地的初步数据和一般耐受性小说的固定剂量组合,由健康女性申请3天。此外,益康唑和benzydamine的药动学特征研究,以证实他们的稀缺系统性吸收时,阴道内的应用。gydF4y2Ba

 2。方法gydF4y2Ba 2.1。研究设计gydF4y2Ba

本研究multiple-dose,随机,双盲,4个并行组,耐受性和药代动力学阶段我研究在健康女性。的主要目标是调查当地的耐受性测试的固定剂量组合胚珠相比,150毫克益康唑和6毫克benzydamine单一药物配方和安慰剂在日常应用连续3天。在研究过程中,药物不良反应,临床实验室检测和生命体征进行评估来评估新固定剂量组合的安全性和耐受性。gydF4y2Ba

benzydamine益康唑的药动学特征,及其主要代谢物N-oxide benzydamine研究在单一和多个应用程序的测试和益康唑和benzydamine单药配方。每个主题进行了筛选,然后,如果合格,从第一天晚上在到第五天的早晨,当受试者接受了最后的访问,肯定出院。gydF4y2Ba

2.1.1。研究人口和入选标准gydF4y2Ba

这项研究是在第一阶段单位S.A.的交叉研究Arzo,瑞士。gydF4y2Ba

健康女性被包括到试验按照下列主要入选标准:(i)年龄18 - 55 y;(2)身体质量指数在18.5 -30公斤/米范围gydF4y2Ba2gydF4y2Ba;(3)健康根据病史,体格检查,12导心电图(ECG)和常规血液学和血液化学测试;(iv)使用高效的避孕方法研究开始前至少2个月(gydF4y2Ba 35gydF4y2Ba];和(v)愿意提供书面知情同意。gydF4y2Ba

排除标准主要是药物的生物利用度的评估标准,尤其是阴道胚珠的耐受性:评估(我)任何药物的摄入;(2)药物的历史,咖啡因(> 5杯咖啡/茶/天),或烟草香烟(≥10 /天)滥用;(3)的历史每天饮酒超过一杯,美国农业部所定义的膳食指南(gydF4y2Ba 36gydF4y2Ba];(iv)泌尿生殖器的疾病;(v)系统性和/或局部感染;(vi)临床上重要的条件影响阴道;(七)积极的巴氏试验。gydF4y2Ba

这项研究是描述性和noncomparative。因此,样本容量并不是来源于统计计算。60受试者计划被包括在研究为了有48个死亡者在每个治疗手臂(12)分析。gydF4y2Ba

 2.1.2。试验性疗法和剂量方案gydF4y2Ba

随机主题应用每天一次连续3天1的4 Angelini生产的治疗:(i)测试(T)固定剂量组合硝酸益康唑150毫克/盐酸benzydamine 6毫克阴道胚珠,(ii)参考1 (R1)阴道胚珠只包含硝酸益康唑150毫克,(iii)参考2 (R2)阴道胚珠只包含盐酸benzydamine 6毫克,或(iv)安慰剂(P),即。、阴道胚珠的硬脂肪(Witepsol H15)不包含任何活性物质(R1、R2和P被Angelini制造只有这个临床试验)。gydF4y2Ba

4治疗的志愿者分配给1根据随机、平行组设计列表。gydF4y2Ba

插入阴道内的胚珠,外径。(每天一次),晚上连续3天,总共3应用程序从天1到3的研究。为每个应用程序,一个胚珠(2.7 g)插入阴道深处。应用程序时间gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba :gydF4y2Ba 30.gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 1。5gydF4y2Ba hgydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

每个应用程序是由受试者监禁期间的监督下。gydF4y2Ba

至少一个星期后第一个应用程序进行筛选。肥沃的妇女应用治疗月经周期。gydF4y2Ba

研究者和受试者不知道分配处理。足够的过程是为了维护盲人施行条件,避免任何数据披露前临床数据库锁。的决心益康唑、benzydamine及其代谢物在等离子体在盲目的条件下进行。药代动力学评价之后才进行临床数据库锁。gydF4y2Ba

 2.2。伦理程序gydF4y2Ba

这项研究是独立的伦理委员会批准于2015年12月14日广州提契诺,引用没有。2999年。瑞士联邦卫生当局(Swissmedic)授权研究2016年2月4日,2016 dr1024分配参考号码。这项研究是符合瑞士条例进行人类临床试验研究(OSRUm)和符合赫尔辛基宣言和我GCP指南的一般原则。受试者没有接受任何研究过程之前签署书面知情同意的形式。第一个主题是参加2016年3月,最后主题2016年10月完成了试验。gydF4y2Ba

 2.3。安全变量gydF4y2Ba

血压和心率测量初始剂量和治疗天12和24小时postdose和受试者的放电。ecg和常规临床实验室参数包括血液学、血液化学、测量和尿液分析筛选和最后的访问。gydF4y2Ba

阴道酸度测定使用colour-fixed指示条筛选,在每日胚珠应用程序之前,在最终的访问。gydF4y2Ba

研究妇科访问是由妇科医生治疗开始前和结束时的研究。筛选妇科访问包括巴氏试验和阴道样本分析以下微生物群:gydF4y2Ba 白念珠菌gydF4y2Ba,gydF4y2Ba c . sppgydF4y2Ba,gydF4y2Ba 加德纳菌属鞘突gydF4y2Ba,beta-haemolytic链球菌,gydF4y2Ba 淋菌gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 放线菌gydF4y2Ba,gydF4y2Ba UreaplasmagydF4y2Ba/gydF4y2Ba 支原体gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 沙眼衣原体gydF4y2Ba。如果微生物分析的结果对上述菌株筛选访问是积极的,是注册只有无症状和没有任何临床证据阴道感染的妇科访问的结果,巴氏试验,和阴道的pH值测量。为了评估可能的特定泌尿症状研究治疗前,受试者质疑在监禁的侦探问具体的和标准化的关于幸福的问题;生殖器/ vulvovaginal症状,如瘙痒、烧灼感、干燥、疼痛、阴道分泌物,恶臭气味;和泌尿系统症状,如紧急,频繁,困难,痛苦,或燃烧的排尿和痛苦。gydF4y2Ba

在治疗期间,所有应用程序网站迹象或症状报告的主题。此外,受试者评估当地的耐受性立即之前和之后的每一个日常应用程序,应用程序网站给一个分数瘙痒,烧灼感、疼痛、刺痛,干燥使用0 - 3的严重性评分系统。gydF4y2Ba

在研究结束时,妇科医生和受试者评估的整体局部耐受性治疗使用评级从5点量表得分1,即。,优秀的(没有皮肤反应),5,即。坏(严重皮肤反应)。gydF4y2Ba

不良事件记录在整个研究。特别注意给事件和反应发生后立即治疗应用。gydF4y2Ba

 2.4。舒适的使用评价gydF4y2Ba

为了评估使用的舒适性,在治疗结束后,研究人员要求受试者列表问题:(i)产品容易溶解吗?(2)产品流出阴道吗?(3)产品油脂吗?产品粘(iv) ?(v)产品有污点的吗?(vi)产品味道如何?gydF4y2Ba

 2.5。样本收集和分析和药代动力学变量gydF4y2Ba

益康唑血浆浓度,benzydamine及其主要代谢物benzydamine N-oxide测量在初始剂量(0)和1,2,3,4,6,8日,12日和24 h postdose,都在3 - 4天第一剂量和后1 - 2天之后最后剂量。gydF4y2Ba

初始剂量样品(天1和3)和24小时postdose样品在第一次剂量(2天)收集前30分钟内随后的治疗应用。gydF4y2Ba

益康唑、benzydamine benzydamine N-oxidegydF4y2Ba 非盟gydF4y2Ba CgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 量gydF4y2Ba tgydF4y2Ba 可行的计算,从应用程序到时间上可测量的浓度。gydF4y2Ba

药代动力学分析进行考虑后的初始剂量为零和次剂量为每个主体的实际采样时间和治疗,使用noncompartmental方法(线性梯形和线性插值方法)和验证软件Phoenix-WinNonlin (Pharsight-Certara™) 6.4版。gydF4y2Ba

收集血液样本使用留置导管与开关阀和转入prechilled标签管包含钾EDTA抗凝(K2EDTA)。样本存储在冰不超过20分钟,然后在4°C离心机为10分钟gydF4y2Ba 2500年gydF4y2Ba ×gydF4y2Ba ggydF4y2Ba 获得等离子体。每个等离子体样本分为整除聚丙烯管和冷冻贮藏在45分钟的时间内的离心分离和保存在gydF4y2Ba −gydF4y2Ba 80年gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 15gydF4y2Ba °gydF4y2Ba CgydF4y2Ba 直到出货分析实验室、制药公司正在研究公司,加拿大、益康唑的浓度(自由基地),benzydamine(自由基地),和benzydamine N-oxide(自由基地)等离子体是由一个完全验证HPLC-MS / MS方法涉及蛋白质沉淀的0.100毫升的等离子体定量下限为0.05 ng / mL benzydamine和benzydamine N-oxide和益康唑2.5 ng / mL。gydF4y2Ba

 3所示。结果gydF4y2Ba 3.1。性格的主题gydF4y2Ba

49(49)女性,年龄在21到55 y,被录取。这项研究是过早地终止之前完成60岁女性的包容,按计划,由于缓慢的入学率。基线人口统计学数据列于表gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

意思是(±SD)基线人口统计学数据(gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 49gydF4y2Ba )。gydF4y2Ba

年龄(y)gydF4y2Ba 身高(厘米)gydF4y2Ba BW(公斤)gydF4y2Ba BMI(公斤/米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)gydF4y2Ba 比赛gydF4y2Ba
38.2gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 10.1gydF4y2Ba 164.0gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 5.2gydF4y2Ba 63.44gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 9.54gydF4y2Ba 23.54gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 2.86gydF4y2Ba 白色45 (91.8%)gydF4y2Ba黑色2 (4.1%)gydF4y2Ba混血儿2 (4.1%)gydF4y2Ba

BW:体重;体重指数:身体质量指数。gydF4y2Ba

所有49受试者接受了治疗和按协议完成了研究计划。所有的49个受试者包括在安全性和药代动力学数据的统计分析和分析舒适的使用。gydF4y2Ba

 3.2。单个和多个剂量后益康唑血浆浓度gydF4y2Ba

益康唑血浆水平后的第一个和最后一个应用T和R1图所示gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba在线性范围内,益康唑血浆水平的比较后第一天和第三天的第一个和最后一个应用T图所示gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba 非盟gydF4y2Ba CgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 量gydF4y2Ba tgydF4y2Ba 天1和3的等离子益康唑治疗提出了表gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

意味着(±SD)益康唑浓度(ng / mL)和时间配置文件的第1天治疗T (gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba )和R1 (gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba )(上)和T(3天的治疗gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba )和R1 (gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba )(底部)。线性范围。gydF4y2Ba

意味着(±SD)益康唑浓度(ng / mL)和时间配置文件1天(gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba )和3 (gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba )治疗t .线性范围。gydF4y2Ba

意思是(±SD)gydF4y2Ba 非盟gydF4y2Ba CgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 量gydF4y2Ba tgydF4y2Ba (ng / mL×h)的等离子体益康唑测量和计算在第1和3天的治疗和T R1和等离子体benzydamine benzydamine N-oxide测量和计算天1和3 T和R2的治疗。gydF4y2Ba

被分析物gydF4y2Ba 第一天gydF4y2Ba 第三天gydF4y2Ba
TgydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba R1gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba TgydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba R1gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba
益康唑gydF4y2Ba 89.710gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 57.988gydF4y2Ba 53.040gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 40.870gydF4y2Ba 149.645gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 65.397gydF4y2Ba 81.773gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 51.338gydF4y2Ba
TgydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 13gydF4y2Ba R2gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba TgydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 13gydF4y2Ba R2gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba
BenzydaminegydF4y2Ba 100.965gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 54.342gydF4y2Ba 60.996gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 34.305gydF4y2Ba 220.214gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 95.712gydF4y2Ba 100.264gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 52.733gydF4y2Ba
Benzydamine N-oxidegydF4y2Ba 26.562gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 13.714gydF4y2Ba 17.284gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 12.051gydF4y2Ba 69.877gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 27.477gydF4y2Ba 30.477gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 14.612gydF4y2Ba

非盟gydF4y2Ba CgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 量gydF4y2Ba tgydF4y2Ba :浓度曲线下的面积从政府到最后发现浓度gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ;T:测试的固定剂量盐酸硝酸益康唑150毫克/ benzydamine 6毫克阴道胚珠;R1:参考1只硝酸益康唑150毫克胚珠;R2:参考2盐酸benzydamine 6毫克胚珠。gydF4y2Ba

排除对象没有任何可量化的浓度或只有一个或2 postdose可量化的集中值。gydF4y2Ba

后3gydF4y2Ba理查德·道金斯gydF4y2Ba最后应用阴道胚珠,所有受试者运用R1和12个科目应用T显示至少一个可量化的postdose集中值。大多数学科应用T(9)和4个科目应用24 h postdose R1仍有可量化的浓度,而剩下的主题,分析物浓度降低了量化的限制下,经过12 h postdose。gydF4y2Ba

益康唑浓度绘制与时间在每个治疗组12个科目。排除问题,应用T,没有任何可量化postdose集中值。gydF4y2Ba

 3.3。单个和多个剂量后Benzydamine血浆浓度gydF4y2Ba

Benzydamine等离子体水平后的第一个和最后一个应用T和R2如图gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba在线性范围内,而benzydamine等离子体水平的比较后第一天和第三天之间使用T图所示gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba。Benzydamine N-oxide等离子体水平的行为非常类似Benzydamine(数据没有显示)。gydF4y2Ba 非盟gydF4y2Ba CgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 量gydF4y2Ba tgydF4y2Ba 等离子体benzydamine和benzydamine N-oxide在第1和3天的治疗提出了表gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

意味着(±SD) benzydamine浓度(ng / mL)和时间配置文件在第一天(上)和T(3天的治疗gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 13gydF4y2Ba )和R2 (gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba )(底部)。线性范围。gydF4y2Ba

意思是(±SD) benzydamine浓度(ng / mL)和时间配置文件与T(在第1和3天的治疗gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 13gydF4y2Ba )。线性范围。gydF4y2Ba

治疗第一天,所有的学科应用T和R2显示第一个可量化的benzydamine 1和2 h postdose之间的浓度。gydF4y2Ba

所有的受试者显示可量化的24 h postdose benzydamine浓度。gydF4y2Ba

治疗3天,所有受试者显示量化benzydamine浓度的初始剂量测量24 h postdose。gydF4y2Ba

 3.4。舒适的使用gydF4y2Ba

舒适的使用固定剂量组合非常类似于其他研究治疗。gydF4y2Ba

特别是,T容易溶解,不把所有的科目。所有13个主题使用T报道,胚珠没有气味。几乎全部的受试者(92.3%)回应说,该产品不流。大约一半的受试者(53.8%)发现产品抹油。产品不被发现有污点的四分之三的受试者(76.9%)。类似的结果被发表在其他3个治疗组。gydF4y2Ba

 3.5。当地的耐受性和不良事件和反应gydF4y2Ba

报告的不良事件由系统器官类总结,首选术语表gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

的报告和报告流泪了治疗,系统器官类(SOC),首选项(PT)(安全套)gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 49gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

MedDRA描述SOC和PTgydF4y2Ba TgydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 13gydF4y2Ba R1gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba R2gydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba PgydF4y2Ba NgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba
AEsgydF4y2Ba ngydF4y2Ba 主题gydF4y2Ba ngydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba AEsgydF4y2Ba ngydF4y2Ba 主题gydF4y2Ba ngydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba AEsgydF4y2Ba ngydF4y2Ba 主题gydF4y2Ba ngydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba AEsgydF4y2Ba ngydF4y2Ba 主题gydF4y2Ba ngydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
AEs的总数和至少一个AE的主题gydF4y2Ba 7gydF4y2Ba 7 (53.8)gydF4y2Ba 9gydF4y2Ba 5 (41.7)gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 2 (16.7)gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (8.3)gydF4y2Ba
一般疾病和管理网站的条件gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 3 (23.1)gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba 4 (33.3)gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba
应用程序网站反应gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 4 (33.3)gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba
应用程序网站瘙痒gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 2 (15.4)gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (8.3)gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba
应用程序网站疼痛gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (7.7)gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba
调查gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 2 (16.7)gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 2 (16.7)gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (8.3)gydF4y2Ba
加德纳菌属阳性gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (8.3)gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (8.3)gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba
念珠菌阳性gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (8.3)gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba
衣原体阳性gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (8.3)gydF4y2Ba
链球菌检测呈阳性gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (8.3)gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba
神经系统紊乱gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 4 (30.8)gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (8.3)gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba
头痛gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 3 (23.1)gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (8.3)gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba
头晕gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (7.7)gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba
胃肠道功能紊乱gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (8.3)gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba
恶心gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1 (8.3)gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba

TEAE:紧急治疗的不良事件;AE:不良事件;T:测试的固定剂量组合硝酸益康唑150毫克/盐酸benzydamine 6毫克阴道胚珠;R1:参考1只硝酸益康唑150毫克胚珠;R2:参考2盐酸benzydamine 6毫克只胚珠;P:安慰剂阴道胚珠。MedDRA 19.0版。gydF4y2Ba

局部反应缺席对大多数对象在整个研究的持续时间。值得注意的是,没有主题的报道烧灼感或疼痛或干燥在应用程序网站研究的整个持续时间。gydF4y2Ba

最常报道的障碍是一个未指定的应用程序网站反应发生4科目(33.3%)应用R1。值得注意的是,这些并发积极微生物结果2:gydF4y2Ba βgydF4y2Ba溶血性链球菌和gydF4y2Ba g .鞘突gydF4y2Ba,分别。第二个最常见的反应是瘙痒在应用程序网站报道后的13名(15.4%)2 1gydF4y2Ba圣gydF4y2Ba和2gydF4y2BandgydF4y2Ba应用T,分别由另一个主题(8.3%:一个12学科)后2gydF4y2BandgydF4y2BaR1的应用。没有障碍在应用程序网站报道R2或安慰剂组。gydF4y2Ba

所有这些局部反应被定义为治疗的相关研究人员和完全3反应后应用T R1后(3个科目,23.1%)和5(4个科目,33.3%)。gydF4y2Ba

没有特定的治疗对策对发生的反应,和所有的事件自发地解决。gydF4y2Ba

所有其他不相关的不良事件包括头痛、头晕、恶心、和一些事件的积极的微生物结果公布后的治疗最终实验室检查发生在频率低于10%。gydF4y2Ba

事实上,个人在血液学临床实验室化验,血液化学、尿液分析、微生物检测和分子生物学检查正常或异常,但缺乏临床意义的主题。在最后的访问,发现异常判断临床前调查员除了重大的积极的结果中发现的微生物化验(表5课程gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba)。在细节,gydF4y2Ba βgydF4y2Ba溶血性链球菌和gydF4y2Ba g .鞘突gydF4y2Ba在R1组,gydF4y2Ba g .鞘突gydF4y2Ba和gydF4y2Ba 白念珠菌gydF4y2BaR2组gydF4y2Ba Ch. trachomatisgydF4y2Ba安慰剂组中被报告为不良事件与研究治疗无关。gydF4y2Ba

没有显著的变化在任何其他实验室观察参数之间的筛选和最后的实验室分析。gydF4y2Ba

所有报告的微生物感染后解决应用程序特定的治疗对策除了感染之一gydF4y2Ba g .鞘突gydF4y2Ba而自发地解决。值得注意的是,没有发现临床上重要的微生物异常对象处理的固定剂量组合。研究者发现阴道感染的判断与研究治疗和温和的严重程度无关。gydF4y2Ba

 3.6。其他安全措施gydF4y2Ba

整体耐受性被妇科医生和受试者得分为优秀或良好的所有科目在所有4个治疗组应用R1除了一个主题。这个主题和妇科医生得分整体局部治疗的耐受性温和,和障碍报道不良事件(逐字:应用程序网站反应)温和与未知的持续时间、严重程度,自发地在几天内得到解决。没有记录成绩不好或耐受性差。gydF4y2Ba

没有相关研究治疗对血压的影响、心率、体重、阴道的pH值,或心电图结果观察。特别是,阴道的pH值仍不断地约4.2 4 - 5在整个研究的持续时间。gydF4y2Ba

 4所示。讨论gydF4y2Ba

小说的固定剂量组合胚珠,含有150毫克的益康唑和6毫克benzydamine,被证明是安全的和非常良好的耐受性的健康女性经过3天的治疗。局部反应缺席对大多数对象在整个研究的持续时间。事实上,集瘙痒和疼痛在应用程序网站报道很少(≤15%的受试者)。单独使用益康唑,反应发生更频繁(33%)。此外,意见的主题和妇科医生,固定剂量组合的整体耐受性胚珠通常被优秀的就是好。对临床实验室检测,没有观察到显著的影响后3天的治疗。特别是阴道微生物化验的研究治疗大多是正常的,因为微生物异常发现一些在每个治疗组(8.3%)。没有相关影响血压、心率、体重、阴道的pH值,或心电图结果观察。gydF4y2Ba

对执行的主观评价女性应用固定剂量组合胚珠,据报道,新配方容易溶解,不粘,不流出。产品没有味道的女性,其中大约一半报道,制定没有油脂。舒适的评估使用的其他3测试产品通常是相似的。gydF4y2Ba

考虑上述结果,找到了一个好的耐受性测试配方,与略高频率的局部反应学科应用益康唑单一药物产品。但是,没有相关的安全问题出现在治疗与研究构想。事实上,严重不良事件和严重不良事件发生在这项研究。无标题停止研究出于安全的原因。gydF4y2Ba

可量化的等离子体水平的益康唑1后非常有限gydF4y2Ba圣gydF4y2Ba应用后的固定剂量组合胚珠和略高3gydF4y2Ba理查德·道金斯gydF4y2Ba最后应用程序,从而确认的系统性吸收益康唑非常低,如前面所示文献[gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 37gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 39gydF4y2Ba]。益康唑固定剂量组合后血浆水平略高于后益康唑单一药物产品。3连续应用程序后,等离子益康唑积累被认为是微不足道的。gydF4y2Ba

benzydamine及其代谢物的浓度benzydamine-N-oxide非常低,虽然可量化后所有的样品3gydF4y2Ba理查德·道金斯gydF4y2Ba最后应用程序和1或2 h后1gydF4y2Ba圣gydF4y2Ba应用程序。后血浆水平略高的应用后的固定剂量组合比benzydamine单一药物产品。至于益康唑,也benzydamine等离子体浓度显示微不足道的积累。这个概要文件的benzydamine代谢物,benzydamine N-oxide,类似于母体化合物。gydF4y2Ba

的高吸收活性成分的固定剂量组合胚珠,的gydF4y2Ba 非盟gydF4y2Ba CgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 量gydF4y2Ba tgydF4y2Ba 和高峰值,而益康唑和benzydamine单药产品,可以解释为一个专用解散测试的结果,旨在澄清胚珠的更高版本组合。gydF4y2Ba

重要的是要强调benzydamine水溶性水在生产过程中,一旦添加到融化的脂肪质量,不溶性益康唑乳剂形式添加悬挂。界面附近的可能,益康唑盐的存在改变了乳化促进更快的释放的活性成分。观察到的差异的释放benzydamine更明显,因为,在组合,及时提供解决方案,不同于益康唑在悬架。gydF4y2Ba

根据above-exposed考虑,更高gydF4y2Ba 非盟gydF4y2Ba CgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 量gydF4y2Ba tgydF4y2Ba 益康唑和高峰值和benzydamine观察与获得的组合与值相比单一药物之间的相互作用可以解释的产品益康唑盐和emulsion-containing benzydamine:一旦胚珠接触阴道分泌物,benzydamine和益康唑出席释放速度的接口。gydF4y2Ba

然而,益康唑峰值水平观察后的固定剂量组合营销的应用远远低于报道150毫克益康唑胚珠(gydF4y2Ba 7.5gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 4.2gydF4y2Ba ng / mL vs 65 ng / mL) (gydF4y2Ba 24gydF4y2Ba]。同时,意味着benzydamine浓度最高的第三天gydF4y2Ba 11.0gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 4.7gydF4y2Ba ng / mL,符合浓度峰值在文献中报道的阴道benzydamine配方(gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba ng / mL, 18 ng / mL,gydF4y2Ba 11.0gydF4y2Ba ±gydF4y2Ba 2.7gydF4y2Ba 分别表示ng / mL, (gydF4y2Ba 29日gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 31日gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

本研究结果证实益康唑benzydamine一般不吸收的固定剂量组合通过大量的皮肤或粘膜,这限制了系统性风险的化合物,因此发生弯曲的系统性影响。阴道给药途径可能优化的局部作用药物直接送他们到炎症站点。gydF4y2Ba

III期临床试验证明了抗菌效果和临床疗效的固定剂量组合相比,销售150毫克益康唑胚珠,服用3天的治疗无并发症vulvovaginal念珠菌病(gydF4y2Ba 40gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

总之,目前的研究显示低系统固定剂量组合有效成分的吸收,不包括任何潜在的累积效应,限制不受欢迎的系统性副作用的风险,从而确保很好的安全性和耐受性方面更好的协议安全数据在两个著名的文献中出现的活性物质。gydF4y2Ba

 数据可用性gydF4y2Ba

主要研究变量数据用于支持本研究的发现是完全包含在本文中。gydF4y2Ba

 的利益冲突gydF4y2Ba

所有作者利益冲突:Angelini公司。,意大利,给项目的财政支持。赞助商之间的关系,Angelini公司。,交叉研究S.A.和Ospedale Regionale di Mendrisio,瑞士,were regulated by financial agreements. The Sponsor (FF, ES, FP, RP, MTR, SO, GB and AC) reviewed and approved the study design, was informed about the collection of data, reviewed and approved the analysis and the interpretation of data, and reviewed and approved the manuscript for publication.

 作者的贡献gydF4y2Ba

MMR进行审核和批准的设计研究中,负责临床活动,并收集数据;AV协调研究;GC是有关研究妇科医生和执行评估;和AFDD写的临床研究报告,起草了手稿。所有作者阅读和批准了手稿。gydF4y2Ba

 里希特gydF4y2Ba 美国年代。gydF4y2Ba GalaskgydF4y2Ba r P。gydF4y2Ba 梅塞尔集团gydF4y2Ba 美国一个。gydF4y2Ba 霍利斯gydF4y2Ba r . J。gydF4y2Ba DiekemagydF4y2Ba d . J。gydF4y2Ba PfallergydF4y2Ba m·A。gydF4y2Ba 抗真菌药物敏感性的念珠菌属物种引起外阴阴道炎和流行病学的复发病例gydF4y2Ba 临床微生物学杂志gydF4y2Ba 2005年gydF4y2Ba 43gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba 2155年gydF4y2Ba 2162年gydF4y2Ba 10.1128 / jcm.43.5.2155 - 2162.2005gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 18544390708gydF4y2Ba 15872235gydF4y2Ba NyirjesygydF4y2Ba P。gydF4y2Ba SeeneygydF4y2Ba s M。gydF4y2Ba 族群的gydF4y2Ba m . H。gydF4y2Ba 约旦gydF4y2Ba c。gydF4y2Ba 巴克利gydF4y2Ba h·R。gydF4y2Ba 慢性真菌阴道炎:文化的价值gydF4y2Ba 美国妇产科杂志》上gydF4y2Ba 1995年gydF4y2Ba 173年,3,第1部分gydF4y2Ba 820年gydF4y2Ba 823年gydF4y2Ba 10.1016 / 0002 - 9378 (95)90347 - xgydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0029156653gydF4y2Ba 7573250gydF4y2Ba 索贝尔gydF4y2Ba j . D。gydF4y2Ba 查gydF4y2Ba W。gydF4y2Ba 治疗球拟酵母属glabrata阴道炎:硼酸治疗进行回顾性调查gydF4y2Ba 临床感染疾病gydF4y2Ba 1997年gydF4y2Ba 24gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 649年gydF4y2Ba 652年gydF4y2Ba 10.1093 / clind / 24.4.649gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0030895286gydF4y2Ba 9145739gydF4y2Ba SpinillogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba CapuzzogydF4y2Ba E。gydF4y2Ba GulminettigydF4y2Ba R。gydF4y2Ba MaronegydF4y2Ba P。gydF4y2Ba 报摊gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 乔治白gydF4y2Ba G。gydF4y2Ba 霉菌性阴道炎患病率和风险因素造成non-albicans物种gydF4y2Ba 美国妇产科杂志》上gydF4y2Ba 1997年gydF4y2Ba 176年,第1部分gydF4y2Ba 138年gydF4y2Ba 141年gydF4y2Ba 10.1016 / s0002 - 9378 (97) 80026 - 9gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0030638632gydF4y2Ba 9024104gydF4y2Ba CorsellogydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba SpinillogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba OsnengogydF4y2Ba G。gydF4y2Ba 廓羽gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba GuaschinogydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba BeltramegydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 布拉西gydF4y2Ba N。gydF4y2Ba 节日gydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 在意大利酵母菌病的流行病学调查gydF4y2Ba 欧洲杂志妇产科,妇科,和生殖生物学gydF4y2Ba 2003年gydF4y2Ba 110年gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 66年gydF4y2Ba 72年gydF4y2Ba 10.1016 / s0301 - 2115 (03) 00096 - 4gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 10744224636gydF4y2Ba 荷兰gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 年轻的gydF4y2Ba m . L。gydF4y2Ba 李gydF4y2Ba O。gydF4y2Ba 陈gydF4y2Ba s . c。gydF4y2Ba 除了白色念珠菌Vulvovaginal运输酵母gydF4y2Ba 性传播感染gydF4y2Ba 2003年gydF4y2Ba 79年gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 249年gydF4y2Ba 250年gydF4y2Ba 10.1136 / sti.79.3.249gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0037636331gydF4y2Ba 12794215gydF4y2Ba VermitskygydF4y2Ba j . P。gydF4y2Ba 自我gydF4y2Ba m·J。gydF4y2Ba 查德威克gydF4y2Ba s G。gydF4y2Ba 菌髓gydF4y2Ba j . P。gydF4y2Ba 阿德尔森gydF4y2Ba m E。gydF4y2Ba 末底改gydF4y2Ba E。gydF4y2Ba 吉盖克斯gydF4y2Ba s E。gydF4y2Ba 调查vaginal-flora念珠菌属物种隔离从不同年龄段的女性使用种特异的PCR检测gydF4y2Ba 临床微生物学杂志gydF4y2Ba 2008年gydF4y2Ba 46gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 1501年gydF4y2Ba 1503年gydF4y2Ba 10.1128 / JCM.02485-07gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 42449106925gydF4y2Ba 18305136gydF4y2Ba 希尔顿gydF4y2Ba a . L。gydF4y2Ba 沃尔诺克gydF4y2Ba d . W。gydF4y2Ba 阴道念珠菌病和消化道的作用作为一个感染源gydF4y2Ba 英国妇产科杂志》上gydF4y2Ba 1975年gydF4y2Ba 82年gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba 922年gydF4y2Ba 926年gydF4y2Ba 10.1111 / j.1471-0528.1975.tb00599.xgydF4y2Ba 2 - s2.0 - 84987451681gydF4y2Ba 1191608gydF4y2Ba 凸肚gydF4y2Ba j . D。gydF4y2Ba 帕特里奇gydF4y2Ba b . M。gydF4y2Ba 丹尼gydF4y2Ba m·J。gydF4y2Ba 科尔曼gydF4y2Ba j . C。gydF4y2Ba 生殖器真菌感染gydF4y2Ba BMJgydF4y2Ba 1972年gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 5843年gydF4y2Ba 761年gydF4y2Ba 764年gydF4y2Ba 10.1136 / bmj.4.5843.761gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0015530286gydF4y2Ba 4566994gydF4y2Ba 威尔默特gydF4y2Ba f·E。gydF4y2Ba 生殖器酵母在女性患者参加VD诊所gydF4y2Ba 英国杂志《性病gydF4y2Ba 1975年gydF4y2Ba 51gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 119年gydF4y2Ba 122年gydF4y2Ba 10.1136 / sti.51.2.119gydF4y2Ba 165861年gydF4y2Ba 索贝尔gydF4y2Ba j . D。gydF4y2Ba 法罗岛gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 力gydF4y2Ba r·W。gydF4y2Ba FoxmangydF4y2Ba B。gydF4y2Ba 分类帐gydF4y2Ba w·J。gydF4y2Ba NyirjesygydF4y2Ba p R。gydF4y2Ba 里德gydF4y2Ba b D。gydF4y2Ba 萨默斯gydF4y2Ba p R。gydF4y2Ba 酵母菌病:流行病学、诊断和治疗方面的考虑gydF4y2Ba 美国妇产科杂志》上gydF4y2Ba 1998年gydF4y2Ba 178年gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 203年gydF4y2Ba 211年gydF4y2Ba 10.1016 / s0002 - 9378 (98) 80001 - xgydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0031917146gydF4y2Ba 9500475gydF4y2Ba MardhgydF4y2Ba p。gydF4y2Ba 罗德里格斯gydF4y2Ba a·G。gydF4y2Ba GencgydF4y2Ba M。gydF4y2Ba NovikovagydF4y2Ba N。gydF4y2Ba Martinez-de-OliveiragydF4y2Ba J。gydF4y2Ba GuaschinogydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 事实和神话vulvovaginal复发念珠菌病——回顾流行病学,临床表现,诊断、发病机理和治疗gydF4y2Ba 国际期刊的性病和艾滋病gydF4y2Ba 2002年gydF4y2Ba 13gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba 522年gydF4y2Ba 539年gydF4y2Ba 10.1258 / 095646202760159639gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0036315884gydF4y2Ba 12194734gydF4y2Ba AballeagydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba GuelfuccigydF4y2Ba F。gydF4y2Ba 瓦格纳gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba KhemirigydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 迪茨gydF4y2Ba j . P。gydF4y2Ba 索贝尔gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba ToumigydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 女性主观健康状况和健康相关的生活质量与复发Vulvovaginal念珠菌病(RVVC)在欧洲和美国gydF4y2Ba 健康和生活质量的结果gydF4y2Ba 2013年gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 169年gydF4y2Ba 10.1186 / 1477-7525-11-169gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 84885368089gydF4y2Ba 跟gydF4y2Ba r . C。gydF4y2Ba BrogdengydF4y2Ba r . N。gydF4y2Ba SpeightgydF4y2Ba t M。gydF4y2Ba 艾弗里gydF4y2Ba g S。gydF4y2Ba 益康唑:回顾其抗真菌活性和治疗效果gydF4y2Ba 药物gydF4y2Ba 1978年gydF4y2Ba 16gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 177年gydF4y2Ba 201年gydF4y2Ba 10.2165 / 00003495-197816030-00001gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0018165757gydF4y2Ba 98315年gydF4y2Ba 与gydF4y2Ba T。gydF4y2Ba VangdalgydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 体外抗真菌活性代理对酵母的物种gydF4y2Ba 化疗gydF4y2Ba 1983年gydF4y2Ba 29日gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 104年gydF4y2Ba 110年gydF4y2Ba 10.1159 / 000238182gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0020657756gydF4y2Ba 6301773gydF4y2Ba 几率gydF4y2Ba f . 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H。gydF4y2Ba 沃尔什gydF4y2Ba t·J。gydF4y2Ba 抗真菌药物:化疗和免疫策略目标gydF4y2Ba 抗菌药物和化疗gydF4y2Ba 1996年gydF4y2Ba 40gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 279年gydF4y2Ba 291年gydF4y2Ba 8834867gydF4y2Ba GhannoumgydF4y2Ba m·A。gydF4y2Ba 未来的抗真菌的治疗gydF4y2Ba 皮肤治疗gydF4y2Ba 1997年gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 104年gydF4y2Ba 111年gydF4y2Ba KoltingydF4y2Ba Y。gydF4y2Ba 希区柯克gydF4y2Ba c。gydF4y2Ba 寻找新三唑抗真菌剂gydF4y2Ba 当前化学生物学的观点gydF4y2Ba 1997年gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 176年gydF4y2Ba 182年gydF4y2Ba 10.1016 / s1367 - 5931 (97) 80007 - 5gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0031197111gydF4y2Ba 9667858gydF4y2Ba 白色的gydF4y2Ba t . C。gydF4y2Ba 马尔gydF4y2Ba k。gydF4y2Ba 鲍登gydF4y2Ba r。gydF4y2Ba 临床、细胞和分子的因素导致抗真菌药物的耐药性gydF4y2Ba 临床微生物学检查gydF4y2Ba 1998年gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 382年gydF4y2Ba 402年gydF4y2Ba 9564569gydF4y2Ba FromtlinggydF4y2Ba r。gydF4y2Ba 医学上重要的抗真菌唑衍生物的概述gydF4y2Ba 临床微生物学检查gydF4y2Ba 1988年gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 187年gydF4y2Ba 217年gydF4y2Ba 10.1128 / cmr.1.2.187gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0023760272gydF4y2Ba 3069196gydF4y2Ba Gyno-Pevaryl®gydF4y2Ba 瑞士信息professionnelle du纲要des药物®gydF4y2Ba 2014年gydF4y2Ba 瑞士gydF4y2Ba de CeccogydF4y2Ba lgydF4y2Ba CapitaniogydF4y2Ba g . L。gydF4y2Ba GerbaldogydF4y2Ba D。gydF4y2Ba MannarigydF4y2Ba M。gydF4y2Ba RissonegydF4y2Ba R。gydF4y2Ba Benzydamine局部治疗特定cervicovaginitis柱状上皮外翻gydF4y2Ba 妇科内分泌学的进步gydF4y2Ba 1988年gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 299年gydF4y2Ba MartellagydF4y2Ba E。gydF4y2Ba BalbigydF4y2Ba C。gydF4y2Ba BalbigydF4y2Ba g . C。gydF4y2Ba FiorettigydF4y2Ba P。gydF4y2Ba SilvestrinigydF4y2Ba B。gydF4y2Ba 埃斯波西托gydF4y2Ba G。gydF4y2Ba Terapia局部药delle flogosi vaginali gravidanzagydF4y2Ba La terapia ginecologia局部药gydF4y2Ba 1987年gydF4y2Ba 米兰gydF4y2Ba 公司米兰di某ginecologicigydF4y2Ba 33gydF4y2Ba 38gydF4y2Ba FrateschigydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 乌拉•威佳诺gydF4y2Ba R。gydF4y2Ba 东德gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba Vaginiti aspecifiche recidivanti: proposta terapeuticagydF4y2Ba 《犬di ostetricia e ginecologiagydF4y2Ba 1990年gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba 571年gydF4y2Ba 574年gydF4y2Ba PullegydF4y2Ba C。gydF4y2Ba SturlesegydF4y2Ba E。gydF4y2Ba 临床试验比较布洛芬的活动和有效性isobutanolammonium vs benzydamine盐酸盐,应用治疗阴道,阴道炎患者gydF4y2Ba 临床与实验产科和妇科gydF4y2Ba 2002年gydF4y2Ba 29日gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 173年gydF4y2Ba 179年gydF4y2Ba 12519036gydF4y2Ba CatanesegydF4y2Ba B。gydF4y2Ba FacchinigydF4y2Ba V。gydF4y2Ba BarillarigydF4y2Ba G。gydF4y2Ba PutzolugydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 血清水平的benzydamine后局部在妇科中使用这种药物gydF4y2Ba 临床与实验产科和妇科gydF4y2Ba 1980年gydF4y2Ba 7gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 84年gydF4y2Ba 88年gydF4y2Ba 7249354gydF4y2Ba 鲍多克gydF4y2Ba g。gydF4y2Ba 布罗迪gydF4y2Ba R R。gydF4y2Ba ChasseaudgydF4y2Ba l F。gydF4y2Ba 泰勒gydF4y2Ba T。gydF4y2Ba 沃姆斯利gydF4y2Ba l . M。gydF4y2Ba 药物动力学的benzydamine后静脉注射,口服和局部剂量对人类主题gydF4y2Ba 生物药剂学与药物处理gydF4y2Ba 1991年gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba 7gydF4y2Ba 481年gydF4y2Ba 492年gydF4y2Ba 10.1002 / bdd.2510120702gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0025779711gydF4y2Ba 1932611gydF4y2Ba CatanesegydF4y2Ba B。gydF4y2Ba LaganagydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 马里诺gydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba PicollogydF4y2Ba R。gydF4y2Ba RotatorigydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 高效液相色谱法测定benzydamine及其代谢物N-oxide在等离子体在人口服或局部应用程序之后,使用荧光的检测gydF4y2Ba 药理研究通讯gydF4y2Ba 1986年gydF4y2Ba 18gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 385年gydF4y2Ba 403年gydF4y2Ba 10.1016 / 0031 - 6989 (86)90091 - 3gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0022532851gydF4y2Ba 3737653gydF4y2Ba 玛亚gydF4y2Ba M。gydF4y2Ba AurousseaugydF4y2Ba M。gydF4y2Ba ColaugydF4y2Ba j . C。gydF4y2Ba benzydamine集中在阴道粘膜本地应用程序:一个实验和临床研究gydF4y2Ba 国际期刊的组织反应gydF4y2Ba 1987年gydF4y2Ba 9gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 135年gydF4y2Ba 145年gydF4y2Ba 3610512gydF4y2Ba 马洪gydF4y2Ba w·A。gydF4y2Ba 德格雷戈里奥gydF4y2Ba M。gydF4y2Ba Benzydamine:临床数据的关键评论gydF4y2Ba 国际期刊的组织反应gydF4y2Ba 1985年gydF4y2Ba 7gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 229年gydF4y2Ba 235年gydF4y2Ba 3899972gydF4y2Ba Ginetantum®阴道0.1%解决方案,产品特点的总结gydF4y2Ba 2015年gydF4y2Ba 意大利gydF4y2Ba 我协调三方原则gydF4y2Ba 非临床安全性研究进行人类临床试验药品的M3 (R1)gydF4y2Ba 2013年gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba 建议采用在1997年7月16日我过程的步骤4和修改由我指导委员会2000年11月9日gydF4y2Ba 美国卫生和公众服务部和美国农业部gydF4y2Ba 营养与健康:美国膳食指南gydF4y2Ba 2005年gydF4y2Ba 美国农业部gydF4y2Ba RindtgydF4y2Ba W。gydF4y2Ba GeibelgydF4y2Ba W。gydF4y2Ba 血液——和Gewebsspiegel des Antimykotikums Econazol去阴道ApplikationgydF4y2Ba 档案毛皮GynakologiegydF4y2Ba 1977年gydF4y2Ba 224年gydF4y2Ba 1 - 4gydF4y2Ba 458年gydF4y2Ba 10.1007 / bf00679658gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 34250300047gydF4y2Ba RindtgydF4y2Ba W。gydF4y2Ba GeibelgydF4y2Ba W。gydF4y2Ba AppelgydF4y2Ba lgydF4y2Ba 阴道吸收益康唑gydF4y2Ba Arzneimittel大幅减退gydF4y2Ba 1979年gydF4y2Ba 29日gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 697年gydF4y2Ba 699年gydF4y2Ba 582771年gydF4y2Ba VukovichgydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 综gydF4y2Ba m·A。gydF4y2Ba DarraghgydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 阴道吸收两个咪唑抗真菌剂、益康唑和咪康唑gydF4y2Ba 临床药理学和治疗gydF4y2Ba 1977年gydF4y2Ba 21gydF4y2Ba 121年gydF4y2Ba 博gydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba RosignoligydF4y2Ba m . 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