加味芍药汤通过抗炎作用减轻DSS诱导的溃疡性结肠炎

抽象

目的. 加味芍药汤是治疗腹泻的中药方剂。本研究旨在探讨健胃益气汤对DSS诱导的溃疡性结肠炎（UC）的治疗作用。方法。DSS-induced UC mice and LPS-induced RAW264.7 cells were used as the UC model体内和体外。UC was assessed by body weight, disease activity index (DAI), colon length, spleen weight, and histopathological score (HE staining). The levels of TNF-α，白介素-1β和IL-6通过ELISA和qRT-PCR分析。NLRP3 inflammasome-和NF-κB的水平κ乙途径相关的蛋白质通过蛋白质印迹测定。结果。JWSYD alleviated DSS-induced UC in respect to body weight, DAI, colon length, spleen weight, and histopathological score. JWSYD reduced the levels of TNF-α，白介素-1β和IL-6在DSS诱发的小鼠UC和LPS诱导RAW264.7细胞的上清液。JWSYD抑制炎性相关蛋白质，包括NLRP3，ASC1，胱天蛋白酶原-1，裂解的caspase-1，并切割IL-1的蛋白质水平β在DSS诱发的小鼠UC和LPS诱导RAW264.7细胞。此外，JWSYD抑制NF-κB pathway体外和体内。结论。JWSYD减轻DSS诱导的UC通过抑制炎性NLRP3和NF-κ乙途径。

1.简介

溃疡性结肠炎（UC）是一种常见的慢性炎性肠道疾病，属于炎性肠病（IBD）。一般情况下，UC的致病位点在结肠和直肠，和UC的临床症状主要有腹痛，腹泻，溃疡[1,2]。UC is closely correlated with colorectal cancer (CRC). After UC is diagnosed for 8-10 years, the risk of CRC begins to rise [3]。UC的传统治疗持续时间长和副作用[限于4]。Therefore, it is necessary for us to seek an effective therapeutic method for UC.

肠道免疫系统在炎症细胞因子的分泌及粘膜和上皮组织的保护中起重要作用[5]。UC与肠道免疫系统的功能紊乱密切相关。如所公知的，NLRP3炎性主要刺激巨噬细胞中，可以产生的细胞因子[6]。Previous studies have revealed that the NLRP3 inflammasome participates in a variety of diseases, such as acute myocardial infarction and kidney and immune diseases [7–9]. NLRP3炎症小体可作为诊断IBD的有效靶点[10]。周某等人。[11]揭示NLRP3炎性的抑制可以减轻DSS诱导的UC。同时，NF-κ乙途径一直被认为在DSS诱导UC [炎症起到至关重要的作用12]。Shon et al. [13] testified that an inhibitor of the NF-κB途径降低DSS诱导UC的严重程度。罗等人。[14] indicated that the NF-κB pathway activates the NLRP3 inflammasome in alveolar macrophages. Li et al. [15]证明CPT-11通过NF激活NLRP3炎症小体-κ乙途径。To sum up, the NLRP3 inflammasome and NF-κ乙途径可以用于UC的治疗中潜在的靶标。

芍药煎剂，含白芍,当归,黄连,槟榔,木香,大黄甘草,大黄,黄芩，和肉桂(dry weight ratio of 30 : 15 : 15 : 6 : 6 : 6:9 : 15 : 7.5), is a traditional Chinese medicine compound. A previous study concluded that Shaoyao decoction improves the response of anti-inflammation via the TLR4/NF-κ在UC乙途径[16]。类似的研究还表明，芍药汤抑制炎性细胞因子的分泌，从而减轻结肠炎相关的CRC [17]。Jiaweishaoyao汤（JWSYD），含大黄甘草,槟榔,厚朴,山楂邦吉,大黄,马萨Medicata Fermentata,白芍，和当归(dry weight ratio of 1 : 2 : 2 : 2:3 : 3 : 5 : 5), is a modified Shaoyao decoction. However, the regulatory effect and mechanism of JWSYD on UC remain clear.

In our study, we evaluated the function of JWSYD in DSS-induced UC mice and LPS-induced RAW264.7 cells. Our study may provide a novel target for UC treatment.

2.方法

2.1. Experimental Animals

Male C57BL/6 mice of 6 weeks old (18-22 g) were purchased from the Animal Center of Medical Research Institute, Academy of Military Sciences (Beijing, China). The mice were fed freely in a SPF laboratory under a 12-hour cycle of light and dark. All experimental procedures were performed in accordance with animal management regulations of the Health Ministry of China and approved by the medical ethics committee of our hospital. After the study, all animals were anesthetized by intraperitoneal injection of sodium pentobarbital (80 mg/kg) and then sacrificed by cervical dislocation.

2.2条。DSS诱导的UC模型

甲UC模型通过将3％（在小鼠中建立 )DSS（MP生物医学，圣安娜，USA），每2天1周。小鼠对照组给予生理盐水等体积（ ）。然后UC小鼠分成两组：DSS组和DSS + JWSYD组（ 每组）。UC mice in the DSS+JWSYD group were fed with JWSYD (22 g/kg) every day for 1 week. JWSYD was obtained from the Department of Traditional Chinese Medicine of our hospital, and the concentration was determined by our experimental experience (22 g/kg has no toxicity to mice). UC mice in the DSS group were fed with an equal volume of saline. The body weight, disease activity index (DAI), colon length, and spleen weight were recorded. Colon tissues were frozen in liquid nitrogen and used for subsequent experiments.

2.3。组织学分析

结肠组织固定在5％福尔马林，脱水并包埋在石蜡中，然后在5切 μ米，并用苏木精和伊红（HE）染色。一个可选的显微镜（Olympus CKX53，东京，日本）下观察切片。组织病理学得分是根据由Rachmilewitz等报道的评分系统进行评估。[18]。

2.4。细胞培养和组

鼠标单核巨噬细胞（RAW264.7细胞，＃TCM13）从细胞的上海中心（上海，中国）。RAW264.7细胞在RPMI-1640培养基中培养（GIBCO，Grand Island的，USA）和10％FBS（Gibco）和1％链霉素/青霉素（Gibco）中于37℃，5％CO₂. 细胞分为模拟组、脂多糖组和JWSYD+LPS组。LPS组用LPS（2 μg/ml) for 4 h. Cells in the JWSYD+LPS group were treated with LPS (2 μg/ml）和JWSYD（8 mg/ml）对4 h细胞的作用。未经处理的细胞被视为模拟组。

2.5。实时定量PCR（定量RT-PCR）检测

组织/细胞的总RNA，通过Trizol试剂（Invitrogen公司，卡尔斯巴德，USA）提取。将cDNA通过反转录试剂盒（转基因，北京，中国）合成。Then, qRT-PCR was conducted by a SYBR RT-PCR kit (Takara, Beijing, China) on LightCycler® 480 (Roche, Basel, Switzerland) with the following conditions: an initial of 10 min at 95°C, followed by 40 cycles of 95°C for 10 s, 60°C for 20 s, and 72°C for 34 s. GAPDH was used as an internal control. The relative expression was calculated using the 2^-ΔΔCT方法。在这项研究中使用的引物序列如下：IL-6（正向）：5 -TACCACTTCACAAGTCGGAGGC-3 ,IL-6（倒车档）：5 -CTGCAAGTGCATCATCGTTGTTC-3 ;IL-1β（正向）：5 -TTGTTGATGTGCTGCTGTGA-3 ,IL-1β（反向）：5 -TGTGAAATGCCACCTTTTGA-3 ;TNF-αα（正向）：5 -GGTCTGGGCCATAGAACTGA-3型 ,TNF-αα（反向）：5 -CAGCCTCTTCTATTCCTGC-3 ;和GAPDH（正向）：5 -AGGTCGGTGTGAACGGATTTG-3 ,GAPDH（反向）：5 -TGTAGACCATGTAGTTGAGTCA-3 。

2.6。Western印迹

组织和细胞的蛋白通过RIPA裂解缓冲液提取并通过SDS-PAGE分离。随后，将蛋白质转移至PVDF膜，并用一级抗体孵育（GAPDH，NLRP3，裂解的caspase-1，Pro的胱天蛋白酶-1，切割的IL-1β，对我κBα， 一世κBα，p-NF-κB p65, NF-κB p65 (1 : 1000, CST, Boston, USA) and ASC1 (1 : 1000, Abcam, Cambridge, USA)) overnight at 4°C. The membrane was then incubated with horseradish peroxidase-conjugated secondary antibody (anti-rabbit IgG, 1 : 10000, Sigma, St. Louis, USA) for 1 h. Finally, the protein bands were detected by an ECL kit and quantized using Quantity One 1-D Analysis Software (Bio-Rad, Hercules, USA).

2.7条。ELISA法

TNF-α的浓度α，白介素-1β用特异性ELISA试剂盒（Thermo-Fisher）检测血清和细胞上清液中IL-6的含量。吸光度由微型平板阅读器（美国佛蒙特州比奥泰克Epoch 2）测量。

2.8。统计分析

采用GraphPad Prism 6软件（美国La Jolla）和SPSS 22.0统计软件（美国芝加哥）进行统计分析。数据显示为 。The differences between two groups were analyzed by Student’s -test. The differences among multiple groups were determined by one-way ANOVA followed by Tukey’s post hoc test. All data were repeated three times. 被认为是显著不同。

3. Results

3.1。JWSYD改善DSS诱导UC

The effect of JWSYD on DSS-induced UC was evaluated in mice. The weight was decreased, and DAI score was increased in the DSS group compared with the control group ( ）。经JWSYD治疗后，体重明显增加，DAI评分下降( )（图1(a)和1(b)）。同时，结肠的长度更短，脾脏的重量比对照组越大DSS组（ ）。JWSYD对结肠缩短和脾肿大的明显冲击保护（ )（图1(c)和1(d)）。如图1(e)他发现DSS组的组织病理学评分较对照组明显升高，而JWSYD组的组织病理学评分较对照组明显降低( ）。The above data indicated that JWSYD could protect DSS-induced UC.

3.2。JWSYD减少炎性细胞因子的水平在DSS诱导UC

小鼠的血清中炎性细胞因子的水平通过ELISA检测。如图2(a)–图2（c），TNF-α水平α，白介素-1β和IL-6的DSS组较对照组中更高显著（ ）。TNF-α的水平α，白介素-1β和IL-6的DSS + JWSYD组较DSS组中显著降低（ ）。我们进一步研究了肿瘤坏死因子的mRNA水平-α，白介素-1β用qRT-PCR检测结肠组织中IL-6的表达。与血清水平一致，肿瘤坏死因子的mRNAs水平-α，白介素-1β和IL-6的DSS + JWSYD组中急剧下降与那些DSS组相比（ )（图图2（d）–图2（f））。These results indicated that JWSYD could reduce the levels of inflammatory cytokines in DSS-induced UC.

3.3。JWSYD抑制NLRP3炎性小体在DSS诱导UC

western blot检测NLRP3炎症相关蛋白的表达。NLRP3、ASC1、Procaspase-1、caspase-1和IL-1的蛋白水平β在DSS组中显著增加( ）。JWSYD降低与那些DSS组相比上述蛋白质的水平（ )(Figure3）。这些数据表明，JWSYD能抑制DSS诱导UC NLRP3炎性小体。

3.4条。JWSYD抑制LPS诱导的RAW264.7细胞炎症反应

我们选择LPS诱导RAW264.7细胞进一步探索JWSYD的影响体外。Compared with the mock group, relative protein levels of NLRP3, ASC1, Cleaved caspase-1, Cleaved IL-1β和胱天蛋白酶原1 LPS + ATP组中显着升高（ ）。与LPS+ATP组相比，JWSYD显著降低LPS+ATP+JWSYD组上述因子的蛋白水平( )(Figure图4（a））。类似地，ELISA结果显示JWSYD显著减少LPS诱导的TNF-α分泌α，白介素-1β和IL-6在RAW264.7细胞上清液（ )（图图4（b）–4（d））。

3.5。JWSYD抑制NF-κBκ乙途径

Western blot检测表明，该蛋白水平对NF-κ乙p65和P-IκBαDSS组高于对照组( ）。对NF-κB的蛋白水平κ乙p65和P-IκBαDSS+JWSYD组较DSS组明显降低( ）。有在NF-kB的蛋白质水平没有显著差异κ乙p65和我κBαin each group ( )(Figure5（甲））。类似地，所述蛋白水平对NF-κ乙p65和P-IκBα物的LPS + ATP组中与那些在模拟组相比明显增加。JWSYD减少的LPS诱导的上调对NF-κ乙p65和P-IκBαin the LPS+ATP+JWSYD group compared with the LPS+ATP group ( )(Figure5（b））。以上数据表明，JWSYD可以抑制NF-κBκ在DSS诱发UC和LPS刺激的RAW264.7细胞乙通路。

4。讨论

UC is known as a chronic disease with typical inflammatory imbalance in colon tissues [19]。在目前的研究中，我们建立了DSS诱导UC小鼠模型体内和LPS诱导RAW264.7细胞的模型体外。我们发现，JWSYD缓解DSS诱导UC小鼠。同时，减少JWSYD炎性细胞因子的水平（TNF-α，白介素-1β和IL-6）和炎性相关蛋白的蛋白水平（NLRP3，ASC1，胱天蛋白酶原-1，裂解的caspase-1，并切割IL-1β)在DSS诱导的UC小鼠和LPS诱导的RAW264.7细胞中。此外，JWSYD抑制了NF-κB pathway体外和体内。

中国传统医学上广泛用于治疗UC。例如，芍药苷增加体重，改善结肠缩短，和通过抑制TLR4 / NF-的表达降低了结肠组织学评分κB / MAPK途径[20]. Jeong等人。[21]的结论是，根茎和知母的混合物可以减轻结肠炎。在我们的研究中，JWSYD主要包括芍药的和根茎减轻DSS诱导UC在相对于体重，DAI，结肠长度，脾脏重量，和组织病理学评分。我们的研究结果表明，JWSYD可以改善DSS诱导UC小鼠。由于芍药和根茎是JWSYD的关键组成部分，这两种药物可以有助于JWSYD对DSS诱发UC治疗效果。

越来越多的证据体现了促炎细胞因子在DSS诱导UC至关重要的作用，它由TNF-α的α，白介素-1β和IL-6 [22]。TNF-αα已被认为是在粘膜中IBD损坏方面的重要细胞因子，TNF-α和抑制α可作为IBD的有效治疗方法[23]。IL-1β和IL-6从巨噬细胞[分泌24]。IL-1β是在结肠炎的早期阶段的目标[25]。血清IL-6水平与疾病活动性IBD中[相关联26]。在我们的研究中，JWSYD显着降低TNF-α水平α，白介素-1β和IL-6在DSS诱发的小鼠UC和LPS诱导RAW264.7细胞上清液。我们的研究结果表明，JWSYD可以缓解炎症因子的产生体内和体外。JWSYD的抗炎作用是类似的其他一些中国传统医药的如先前报道。例如，经修饰的三黄汤（黄连,黄芩,黄柏,连翘,牡丹皮的Cortex,Gardenia jasminoides Ellis,Radix Paeoniae Rubra，和薄荷干重比1.5 ： 3 ： 3 ： 4.5 ： 6 ： 4.5 ： 3 ： 3）降低肿瘤坏死因子的表达-α，白介素-1β，和IL-6并改进DSS诱导的UC[27]。芍药汤降低TNF-α的表达α，白介素-1β和IL-6在DSS诱导的结肠炎相关的CRC [17]。

NLRP3炎性小体是一种蛋白质复合物，包括NLRP3，ASC，和胱天蛋白酶原-1 [28]。NLRP3炎性小体，这可介导IL-1的分泌β，在IBD中激活[29,三十]。A previous research has stated that MCC950, an inhibitor of the NLRP3 inflammasome, suppresses the inflammation in inflammatory diseases [31]. 姜黄素抑制NLRP3炎症反应减轻DSS诱导UC炎症细胞因子的分泌[32]. 同样，槐耳提取物抑制NLRP3炎症，并对DSS诱导的小鼠UC有保护作用[33]。在我们的研究中，JWSYD减少炎性相关的蛋白质，包括NLRP3，ASC1，胱天1，裂解的caspase-1，并切割IL-1的蛋白水平β在DSS诱导的UC小鼠和LPS诱导的RAW264.7细胞中。以上结果表明，JWSYD对DSS诱导UC的NLRP3炎症有抑制作用。NLRP3炎症小体的抑制有助于UC炎症的缓解。

NF-κB is recognized as a transcription factor that exhibits a vital function in the immune system [34]。NF-κB是在IBD的过程中一个重要的观点，并且表达对NF-κB在DSS诱导的UC [上调35,36]。此外，NF-κ乙调节NLRP3的表达和它被识别为第一信号，以反映NLRP3炎性体的活化状态[37]。在我们的研究中，JWSYD抑制表达对NF-κ乙p65和P-IκBα在DSS诱发UC和LPS诱导RAW264.7细胞，提示JWSYD抑制NF-κ乙途径。JWSYD对NF-κB的抑制作用κB pathway in UC was similar to that of some other traditional Chinese medicines as reported previously. For examples, Shaoyao decoction improves the anti-inflammation response via the TLR4/NF-κ在UC乙途径[16]。汉黄芩苷通过抑制NF-防止DSS诱导UC小鼠κ乙途径[38]. 综上所述，我们怀疑JWSYD可能通过阻断NF来减轻DSS诱导的UC-κ乙途径。

5。结论

总之，改进的JWSYD DSS诱导的UC小鼠，可能是通过减少炎性细胞因子和抑制炎性NLRP3。JWSYD对DSS诱发UC治疗效应与NF-的阻塞相关联的κ乙途径。我们的研究提供了新的见解，未来的治疗UC的。

数据可用性

所有的数据都可以通过相应的责任作者。

伦理审批

本研究经西安市中医院地方伦理委员会批准后进行。我们确认所有的实验都是按照相关的指定机构和国家的指导方针和规定进行的。

利益冲突

The authors declare that they have no conflict of interest.

作者的贡献

HXQ和YHH贡献的构思和设计，数据的分析。XYC，LY，和YW负责文章的起草工作。RRX负责危重修改文章，重要的知识内容。所有作者阅读并认可的终稿。

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