在克罗恩病维持治疗中，患者的教育计划可以提高硫唑嘌呤的依从性

摘要

目标。为了确定不依从硫唑嘌呤（AZA）维持治疗克罗恩病（CD）的危险因素，并评估对遵守AZA维持治疗患者的教育计划的影响。方法。入选接受AZA作为CD维持治疗的患者。收集人口统计学数据、临床数据和使用信息。进行了单因素和多因素分析以确定不依从的危险因素。然后对患者进行教育。一年后，教育组和非教育组在依从性和复发率方面的改善情况进行了比较。结果。共有378名接收AZA维持治疗CD患者参加从2008年9至9月2018不依发生率为43.9％（378分之166）。单因素分析显示，年轻的年龄，学历，酗酒，焦虑，抑郁，忧虑的信念，以及缺乏必要的信念和AZA知识是不依的风险因素（ )。多变量logistic回归显示，焦虑(6.244,95% CI 2.563-15.213)、抑郁(3.801,95% CI 1.281-11.278)和关注信念(19.531,95% CI 3.393-120.732)是不依从性的独立危险因素。必要性信念(0.961,95% CI 0.925-0.999)和AZA知识(0.823,95% CI 0.758-0.903)是依从性的保护因素。在AZA教育项目实施一年后，必要性信念、AZA知识和教育团体的依从性显著提高( )。受教育组的关注信念明显低于非受教育组( )。此外，noneducational组遭受显著高于内镜复发率低于教育组（15.9％对30.1％， )。结论。不依在接受AZA维持治疗CD患者经常出现。教育计划可能主要改善患者的依从性通过促进他们的信仰和AZA的知识和治疗过程中可减少复发率。

1.介绍

克罗恩氏病（CD）是一种慢性炎性疾病，其特征是缓解和复发的周期和具有不可预测的过程[1]。CD治疗包括两个不同的阶段：诱导缓解并维持[2]。对于大多数乳糜泻患者，维持治疗的时间远远超过诱导治疗。与西方国家不同，在包括中国在内的发展中国家，免疫抑制剂如硫唑嘌呤(AZA)仍然是长期维持治疗的主要药物，在这些国家，生物制剂在大多数地区没有医疗保险[3.- - - - - -5]。

不依从用药在30％发生的患者炎性肠病（IBD）[-45％6,7]，并与疾病恶化、临床疗效差和经济负担增加有关[8,9]。维持治疗期间提高依从性是非常重要的长期CD管理[10]。然而，不坚持AZA维持疗法治疗CD还没有得到充分的探索，特别是在中国。进一步确定不坚持治疗的危险因素和研究提高坚持治疗的潜在方法在CD维持治疗中可能非常重要。在这项研究中，我们分析了CD患者对AZA维持治疗的药物依从性，并确定了教育计划对依从性和疾病结果的影响。

2.方法

2.1。病人登记表

机构伦理委员会批准了我们的研究。所有患者均获得知情同意。这是一项单中心横断面观察性研究。从2008年9月到2018年9月接受至少6个月AZA维持治疗的CD患者被纳入。CD的诊断基于形态学(放射学、内镜或外科表现)和病理标准，包括局灶性、不对称、穿透性或肉芽肿特征[11]。每个患者经历与缓解 通过与任一皮质激素或生物制剂诱导治疗。AZA doses were adjusted in accordance with side effects and blood tests in a stepwise manner to reach the maximal tolerated dose (1.0–1.5 mg/kg/day) [12]。接受其他伴随治疗药物，如甲氨蝶呤、5-氨基水杨酸和皮质类固醇的患者被排除在外。

2.2。AZA依从性的评估

AZA坚持通过使用药物依从性报告量表（MARS），在IBD [使用的调查问卷的四个项目评估版13]。每个问题都有五分制，分值在4到20之间。与其他研究类似，这项工作将粘附定义为火星17至20。

2.3。AZA药物治疗信念的评估

使用药物信念问卷(BMQs)评估对AZA药物治疗的信念[14]。该BMQs包括两个部分五点李克特量表：用药必要性的信念和潜在不利影响的担忧。每一部分涉及五个项目的问卷得分在5至25评分越高表明药物需要或潜在不利影响的担忧更大的信念。必要性和潜在负面影响的担忧的信仰分别计算，以15〜25分定义为高药物信仰或疑虑。药物的接受被定义为具有高的必要性和低关注分数，其可具有改进的药物依从性相关。

2.4。AZA知识的评估

有10项调查问卷专为中国患者（见补充）设计AZA知识进行了评价。问卷为每个问题提供1分。总得分范围为0〜10得分越高表明更好的AZA知识。该问卷包括治疗适应症，剂量，戒烟，副作用，监视，怀孕和被认为反映AZA的了解和认识。

2.5。AZA治疗不依从分析

收集人口统计数据，包括性别、年龄、婚姻、子女、教育、家庭收入、疾病成本、吸烟和酗酒，并进行比较，以确定不依从的危险因素。临床特征包括病程、发病年龄、发病部位、疾病行为、肛周疾病、cd相关手术、焦虑和抑郁。此外，还记录了AZA的使用信息，如用量、持续时间、必要性信念、关注信念、有关AZA的知识和副作用。进行单因素和多因素分析以确定不依从的危险因素。

2.6。AZA教育及其对CD维持治疗的影响

2018年10月至2019年9月，我们对患者实施了AZA教育项目。该项目由我科医师进行，由面授班、线上班、微信推送三部分组成。该方案的主要内容是在AZA治疗下的医疗和监测。建议非依从性患者参与该项目。1年后，我们比较受教育组和非受教育组的心理状况、剂量、用药信念、AZA知识、依从性、副作用和复发率。手术复发意味着患者因cd相关并发症而进行肠道手术。临床复发定义为 ,与基线相比，内镜下复发被视为简单内镜下克罗恩病评分超过2 [15]。因此，我们确定了AZA教育对CD维持治疗的影响。

2.7。统计分析

使用SPSS 22.0 (SPSS, Inc.， Chicago, IL)进行统计分析。连续变量显示为 用学生的数据进行比较方差的检验，Mann-Whitney检验，或单向分析。分类变量比较采用Fisher精确检验或卡方检验。用logistic回归进行多因素分析，以确定使用不依协的相关因素发现，通过单因素分析显著。统计显着性被视为 。

3.结果

3.1。不依从的危险因素AZA维持治疗CD的单因素分析

2008年9月至2018年9月，共纳入378例接受AZA维持治疗的CD患者。43.9%(166/378)的患者出现不依从。单因素分析显示，在人口统计学参数中，年轻、高教育水平和酗酒是不依从的危险因素( )(表1)。性别、婚姻状况、子女、家庭收入、疾病费用和吸烟在坚持治疗组和不坚持治疗组之间没有显著差异。此外，不坚持治疗组的焦虑和抑郁水平明显高于坚持治疗组( )(表1)。其他临床参数，如病程，发病年龄，发病部位，疾病的行为，肛周疾病，以及CD相关手术，并没有显著两组间差异。此外，我们发现，患者的必要性低的信念和AZA知识和高度关注的信念是对AZA使用不依从的风险因素（ )(表1)。AZA的持续时间和副作用与患者的依从性无关。

3.2。CD患者不坚持AZA维持治疗的危险因素的多因素Logistic回归分析

我们为有单变量的意义的参数进行多因素Logistic回归。我们发现，一方面，焦虑（OR 6.244，95％CI 2.563-15.213），抑郁（OR 3.801，95％CI 1.281-11.278），并关注信仰（OR 19.531，95％CI 3.393-120.732）是独立的不依从的危险因素。在另一方面，需要信仰（OR 0.961，95％CI 0.925-0.999）和AZA知识（OR 0.823，95％CI 0.758-0.903）分别为（坚持保护因素表2)。

3.3。AZA教育对非粘附性患者使用的影响

如上所示，信仰和知识对不遵守有很大的影响。因此，我们开展了AZA教育项目来确定它是否有助于提高患者的依从性。该项目纳入了38.0%(63/166)的非依从性患者。经过1年的随访，受教育组的必要性信念、知识和坚持程度明显高于非受教育组( )。相比之下，受教育组的关注信念明显低于非受教育组( )(表3.)。对于MARS的不同依从维度，我们发现“改变剂量”、“停止用药”和“有意遗漏”在AZA教育下有所改善，而“忘记用药”在两组之间是相似的(图)1)。其他参数，如焦虑，抑郁，剂量和副作用，并没有显示AZA教育和noneducational组之间的差异显著。

3.4。AZA教育对非粘附性患者病情复发的影响

我们评估了1年后的临床和内窥镜活动的非粘附患者的教育计划。在1年的随访中，教育组有1.6%(1/63)的患者经历了手术复发，而非教育组有1.9%(2/103)的患者经历了手术复发。 )。该AZA教育组的临床复发率为9.5％（63分之6），其在不显著差异明显高于noneducational组（15.5％，103分之16）的低级（ )。此外，noneducational组遭受显著高于内镜复发率低于教育组（15.9％对30.1％， )(表4）（图2)。

4.讨论

CD患者有不依比例高可能是因为他们还年轻，还有很长的静止期。不依从药物维持治疗可能会直接导致后来的突发[8]。人口统计学和临床特征与药物依从性有一定的相关性，但大多数不能作为干预目标。患者对药物的知识和信念可能会受到教育的影响，这与患者的服药依从有着紧密的联系[16]。此外，患者教育计划在提高依从性方面的作用仍存在争议，在使用免疫抑制剂的CD维持治疗中从未进行过研究[17- - - - - -19]。这项研究确定在CD维持治疗药物AZA不依从的危险因素，进一步探索的患者教育项目上坚持以患者中CD的影响。

维持治疗与AZA的不依从率在我们的研究为43.9％，与火星的大约16.5的平均值，比报道的患者在西方国家[略高的值6,7,20.]。这可能是由于中国的CD患者经历了轻到中度的病程，而西方国家的患者更有可能经历严重的活动[21]。此外，在我们的研究中，患者采用阿扎单药治疗作为维持治疗。静止性疾病可能导致高的不依从率。

我们发现不依从与以下人口统计学参数有关:年轻、高教育水平和酗酒。这可能是由于年轻患者和高学历患者的自以为是和对药物必要性的信念较低所致。酗酒表明自我管理能力差，可能导致不依从。此外，病程、发病年龄、疾病部位、疾病行为和肛周病变等临床特征对依从性没有显著影响。这些发现与其他研究结果相似[22- - - - - -24]。此外，高焦虑和抑郁水平，低必要性信念和AZA知识，以及高关注信念是不依从的危险因素。多因素分析进一步证明这5个参数具有显著性。因此，这一发现表明，依附具有更多的社会和心理本能，而不是与身体相关的本能。

病人的教育项目可能会改变他们的用药信念和知识[25,26]。然而，它们是否能改善依从性和疾病结局，以及它们在CD维持过程中对AZA使用的影响仍有待观察。在我们的研究中，我们证明了AZA教育项目可以在四个方面中的三个方面显著改善患者的依从性。这些改进可能归因于该计划对药物治疗信念和知识的影响。我们的结果证明，增强患者的信念和对AZA知识的了解，可以提高他们坚持治疗CD的依从性。

氮杂教育计划可能在CD上维护疾病转归有积极的作用[27,28]。本研究显示，经过1年的随访，教育组患者的内镜复发率明显低于非教育组。同时，教育组的临床复发率也明显低于非教育组。这些发现进一步证明了AZA教育在CD维持治疗中的重要性。

我们的研究有几个局限性。首先，这是一项单中心研究，缺乏长期随访。第二，虽然所有非粘附性患者都被邀请参加我们的教育项目，但只有少数人参与了该项目。这种行为可能会阻止我们全面评估这种干预。此外，我们应该额外注意那些没有参加这个项目的患者的依从性，以提醒可能的疾病爆发。未来应鼓励多中心研究，患者数量更大，随访时间更长，以验证该方案的效果。

综上所述，中国在接受AZA维持治疗的CD患者中经常发生不依从。焦虑、抑郁、低必要性信念和低知识、高关注信念是AZA不依从的独立危险因素。在这项研究中进行的教育计划可以通过改变患者对AZA的信仰和认识来提高他们的依从性。因此，它还可以降低治疗期间CD的复发率。

数据可用性

本手稿中所有的数据都是患者的临床信息、特征以及我们研究人员收集的几份问卷。这些数据可以在文章发表后通过电子邮件联系通讯作者获得。

伦理批准

瑞金医院伦理委员会批准了我们的研究。

的利益冲突

所有的作者有没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都同意提交这篇文章。王雷和范荣平对这项工作的贡献。

致谢

这项研究是由中国国家自然科学基金（编号81602558，81670503，81970489和），科技基金会的上海委员会（16411950402号），与上海卫生与计划生育委员会（201640112号）的支持。

补充材料

它是用来衡量病人的AZA知识已在我们的手稿的“方法”部分中描述了水平AZA知识问卷调查。(补充材料)

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