纤连蛋白表达分析类型III Domain-Containing (FNDC)基因在炎症性肠病和结肠直肠癌

文摘

背景。纤连蛋白类型III domain-containing (FNDC)满足多方面的功能蛋白质在组织发展和调节细胞新陈代谢。FNDC4被形容为抗炎因子,调节炎症性肠病(IBD)。FNDC信号包括直接和信息交互以及释放生物活性肽,如所示FNDC4或FNDC5。116年G-protein-coupled受体(GPR116)被发现公认FNDC4受体。我们的目标是全面分析mRNA的表达FNDC1,FNDC3A,FNDC3B,FNDC4,FNDC5,GPR116在nonaffected和影响粘膜炎症性肠病的患者的样本或结直肠癌(CRC)。方法。粘膜样本来自30个病人接受诊断IBD或CRC的结肠镜检查或手术切除。基因表达是由定量实时PCR。此外,FNDC从公开表达数据综合(GEO)基因表达数据集(GDS4296 GDS4515, GDS5232)进行了分析。结果。基底粘膜表达式显示更高的表达FNDC3A和FNDC5相比在回肠结肠段。FNDC1和FNDC4在炎症性肠病显著调节。所有的调查FNDCsCRC的差异表达,是吗FNDC3A趋势是调节。地理数据集分析显示显著下调FNDC4和调节GPR116在微卫星不稳定性(MSI) crc。的表达FNDCs和GPR116是独立于年龄和性别。结论。FNDC1和FNDC4可能扮演相关角色的病理学炎症性肠病,但没有一个调查吗FNDCs是CRC监管。GPR116可能调节先进或MSI CRC。进一步的研究应该验证改变FNDC表达式结果蛋白质含量并检查相应的功能的后果。

1。介绍

纤连蛋白类型III domain-containing 4 (FNDC4)被Bosma等人最近发现一种新的抗炎因子,调节与治疗人类和小鼠肠道炎症和潜在的炎症性肠病(IBD) (1]。FNDC4总共是8到目前为止确定FNDC蛋白质家族成员在人类2]。FNDC蛋白具有至少一个纤连蛋白类型III域(FN3)。他们的各种功能包括组织发展和细胞粘附、迁移和增殖。一些研究表明,FNDCs是由小分子核糖核酸3- - - - - -5]。此外,其他等机制FNDC4监管,TGF-β和皮质激素受体的参与FNDC5表达式也描述(1,6]。一般表达式分析和功能报告存在FNDC1,FNDC3A,FNDC3B,FNDC4,FNDC5。FNDC1激活蛋白信号8 (AGS8)和先前描述为一个调节器的心血管功能。特别是,FNDC1扮演一个角色VEGF介导的血管生成和低氧诱导细胞凋亡在心肌细胞(需要7,8]。数量性状位点(QTL)定位分析发现protein-altering突变FNDC1高血压与动脉相关(9]。另一方面,FNDC1表达与侵略性前列腺癌(3]。FNDC3A成导致细胞外基质的合成和精子发生(10,11]。它与人类白细胞抗原DRB1类风湿性关节炎的发病机理和表达分析在结肠组织中显示FNDC3A是调节在零星的CRC (12,13]。FNDC3B促进epithelial-to-mesenchymal过渡和激活多个癌症通路,例如,在鳞状细胞癌、急性早幼粒细胞白血病,和肝细胞癌(14- - - - - -17]。到目前为止,FNDC5是最广泛的研究FNDC,主要是因为它的运载火箭irisin肽激素,它提出了促进白色脂肪组织转化为浅褐色脂肪组织(18]。然而,这个概念并不完全理解和争议的讨论(19]。这些主要是最近出版的数据FNDCs揭示多种功能在健康和患病的条件在多个器官和作证即将到来的结构化分析这些蛋白质的兴趣。

类似于FNDC5,FNDC4裂解,释放功能活性肽(1]。确切的受体或绑定合作伙伴促进下游信号是,到目前为止,没有完全理解。然而,Georgiadi等人透露的在体外结合研究孤儿G-protein-coupled受体116 (GPR116)作为公认的功能性FNDC4受体候选人(20.]。GPR116表达在不同的组织,包括肺、肾、或脂肪,它被描述在转移性结直肠癌(CRC)过表达或乳腺癌21,22]。

的表达FNDCs和GPR116在人类还没有调查IBD和CRC有序。因此,本研究旨在探索的表达FNDC1,FNDC3A,FNDC3B,FNDC4,FNDC5,GPR116在nonaffected和粘膜的炎症性肠病或CRC患者样本的影响。基底的调节基因表达信息可能有助于更好地了解疾病的病理生理机制和识别潜在的治疗靶点。

2。材料和方法

2.1。人类的样本

IBD样本收集医疗部门,分工肝脏病学和胃肠病学,校园Virchow-Klinikum在柏林夏洛蒂,医学博士或实践。沃尔夫冈•施皮茨在溃疡性结肠炎(UC)患者或克罗恩病(CD)进行常规诊断结肠镜检查。CRC样本收集的手术在柏林夏洛蒂从接受手术切除的患者。样品显示没有病理标志或组织学检查包括宏观上控制(nonaffected样本)。收集样本立即在液态氮冷冻和储存在-80°直到进一步的使用。这项研究是经当地伦理委员会批准(注册号码EA2/021/16)并进行了符合赫尔辛基宣言。书面知情同意了从每个病人之前报名。

2.2。病人的特点

在这项研究中,20 IBD患者,10 UC患者和10 CD患者参与。总共44 double-bite粘膜活检钳的(两个咬每通过一次(23)覆盖proximal-distal轴是通过有经验的肠胃科。样本分配组织学上分为三组:IBD nonaffected,加州大学的影响,CD(表的影响1)。病人的临床疾病活动评估使用两个常见的分数:梅奥得分为溃疡性结肠炎和克罗恩病的Harvey-Bradshaw指数。梅奥的分数被施罗德et al。24)在1987年和复合材料四类,包括大便频率、直肠出血、黏膜出现在内窥镜检查,和疾病的医生评级活动,最高12分。Harvey-Bradshaw指数成立于1980年,是一个更简单的版本的克罗恩病活动指数(CDAI)只包含临床参数,包括通用福祉、腹痛、液体每天大便,腹部肿块,和并发症25]。物品分类的和病人进入缓解期(< 5),轻度疾病(5 - 7),中度疾病分裂到8 - 16个)(和严重疾病(> 16)。此外,目前的药物治疗和实验室研究的发现患者记录(表1)。受影响的UC组包括7中的8例1男性和女性,平均年龄为39岁(26-54)年。这些患者大部分患pancolitis(5/8)和轻度疾病活动(7/8)据梅约分数。影响的CD组包括3中的8例男性和5女性,年龄中位数为32(28-60)年。50%的患者在临床缓解期根据Harvey-Bradshaw指数;他们主要显示ileocolonic疾病活动。在招生的时候,所有患者接受抗炎药物。

此外,10 CRC患者加入这项研究;其中一个两个同步crc患者参与。表达影响样品与nonaffected每个病人的样本邻粘膜。所有CRC患者是男性,平均年龄为64.5岁。6/11癌样本起源于直肠。8/10的患者没有收到任何新辅助治疗。crc主要是UICC分期阶段I或II和组织学上温和的分化(G2)。8/11 CRC微卫星稳定;两个病理分析没有透露信息微卫星的稳定。临床资料、组织学分析和实验室CRC科目表中列出的结果2。

2.3。生物信息学分析基因表达谱

包含基于数组的基因表达谱数据的数据集(归一化表达式值)从基因表达综合检索(GEO)平台。归一化表达式的值(给定任意单位)的基因差异表达分析FNDCs和GPR116CRC细胞系(GDS4296)和微卫星不稳定癌(MSI CRC) (GDS4515)以及在早期-与晚发性癌在男性和女性(GDS5232),为多个比较测试和使用单向方差分析 - - - - - -测试比较两组。

2.4。实时定量rt - pcr

RNA提取使用PureLink™RNA迷你包(美国CA英杰公司)根据制造商的协议使用一个旋转均质器(Retsch MM400,汗,德国)。数量和质量控制进行每个提取使用NanoDrop™2000分光光度计(美国德热科学)。执行后立即RNA提取,互补脱氧核糖核酸合成使用高容量cDNA逆转录工具包(美国应用生物系统公司,CA)制造商的指示。互补脱氧核糖核酸是存储在-20°,直到使用。中存在的反应,GoTaq®qPCR大师混合使用(美国WI Promega)和7500实时PCR循环系统(美国应用生物系统公司,CA) PCR。引物序列表中列出3。炎症标记物的趋化因子配体2(碳碳主题)(CCL2)白细胞介素4(il - 4)和肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子)在粘膜活检显示调节患者的炎症性肠病(26- - - - - -28另外],因此测量来验证我们粘膜炎症过程样本。循环条件如下:初始变性10分钟在95°C,紧随其后的是40周期在95°C的变性15年代和退火/扩展为60年代60°C。融化曲线进行了分析从60到95°C温度转变速率为0.1°C / s。的表达FNDCs和炎症标记物,如果不是另有指示,规范化的看家基因actin-beta (ACTB)和塔塔框结合蛋白(真沸点),表示为褶皱变化表达nonaffected样本,使用2^−ΔΔCt方程(29日]。放大PCR产品长度是定性分析了含溴化乙锭3%琼脂糖凝胶上电泳确定预测产品长度。

2.5。统计分析

所有统计分析使用社会科学统计软件包(SPSS 25.0版,IBM,纽约,美国)或5.0 GraphPad棱镜(美国CA GraphPad软件)。结果表示为 。统计比较两组进行使用 - - - - - -测试。格拉布识别异常值的测试执行。统计显著差异”指的是 (), (), ()。

3所示。结果

3.1。基因表达的FNDCs和GPR116在Nonaffected粘膜样品沿着Proximal-Distal轴

基底FNDC表达在nonaffected评估样品沿着proximal-distal轴从回肠直肠(图1(一))。所有样品分析nonaffected,表达式计算回肠的褶皱变化表达式。显著表达差异nonaffected粘膜样品沿着proximal-distal轴被发现FNDC3A和FNDC5;两人都表示在一个更高的水平相比回肠结肠段( 为FNDC3A, 为FNDC5)。没有发现沿着proximal-distal轴统计表达差异FNDC1,FNDC3B,FNDC4,GPR116,分别。存在结果验证,实际的扩增子大小测定溴化乙锭凝胶电泳相比,预测长度(图1 (b))。

3.2。基因表达的FNDCs和GPR116在Nonaffected粘膜炎症性肠病与CRC患者的样本

没有发现差异表达FNDC1( ),FNDC4( ),或FNDC5( )在nonaffected粘膜炎症性肠病的样本相比表达nonaffected粘膜的CRC患者样本,分别(图1 (c))。更高水平的FNDC3A和FNDC3Bnonaffected IBD患者的样本中发现了,相比nonaffected CRC患者的样本。GPR116在CRC样本上级表示,相比nonaffected IBD患者的样本。

3.3。FNDC1和FNDC4显著的调节在结肠粘膜发炎样品吗

粘膜炎症性肠病的患者的样本收集从积极发炎和nonaffected网站。在宏观上和组织学上红肿的样本,FNDC1和FNDC4明显调节,而所有nonaffected样品之前用于图吗1(一)(FNDC15.5倍, ;FNDC413.8倍, )。FNDC3A,FNDC3B,FNDC5,GPR116没有发炎和nonaffected样本(图之间的区别2(一个))。关注的基因表达FNDC4和GPR116,FNDC4是调节在活跃的加州大学(7倍增加, )以及活跃的CD(22倍增加, )(数据2 (b)和2 (c))。更明显的炎症反应是观察到加州大学样本,作为反映的表达式CCL2,il - 4,肿瘤坏死因子只有显著监管加州大学样本( )而不是在CD(数据样本2 (b)和2 (c))。GPR116不是在加州大学专门监管或CD ( 在加州, 在CD),尽管它倾向于增加。

3.4。不变FNDCs和GPR116表达儿童权利公约

CRC样本周围nonaffected样品相比以前用于计算图1 (c)( - - - - - -10);然而,没有一个研究基因差异表达(图3)。FNDC3A显示,CRC最强的增加表达的倾向,但没有达到统计学意义( )。

3.5。FNDCs和GPR116表达地理数据集

公开地理数据库的数据集进行分析来补充我们的研究结果与之前类似的研究。首先,微阵列表达FNDCs在七个人类结肠肿瘤细胞系得到了从NCI-60面板(GDS4296) [30.]。所有FNDCs是表达,而FNDC3A显示最高的表达式的值(平均高出2.4倍)细胞株(图4(一))。显著表达差异( )在分析细胞系是关于发现的FNDC3A和FNDC3B(概述的目的意义酒吧没有显示)。microsatellite-unstable结直肠癌的数据集(GDS4515)人类MSI CRC的样品( ),我们分析了基因表达式nonaffected结肠粘膜相比( )(31日]。的表达数据FNDC3A,FNDC3B,FNDC4,GPR116并且显示的差别比较小但非常重要对这些吗FNDC4在MSI crc ( ,图4 (b)),而FNDC3A( )和FNDC3B( )保持不变。GPR116显著调节( )。年龄或性别测试可能的混淆,我们分析了表达数据在早、晚发性crc女性( )和男性( ),诊断的年龄28-53年( )69 - 87年( )(GDS5232) [32]。数据是可用的FNDC3A,FNDC4,GPR116显示,无论是年龄( , ,和 )也不sex-dependent差异( , ,和 )。

4所示。讨论

在这个探索性研究中,我们调查的基因表达FNDC1,FNDC3A,FNDC3B,FNDC4,FNDC5,GPR116在炎症性肠病和CRC。我们主要的mRNA表达结果以及该基因功能表中列出4。首先,基底基因表达分析FNDC1 proximal-distal行显示类似的表情,FNDC3B, FNDC4 GPR116,而FNDC3A回肠中表达和FNDC5占优势。FNDC4不变的表情一直还之前报道(1]。的生物相关性变量区域表达式模式仍然是未知的。

关于炎症性肠病,据报道,FNDC4调节在粘膜和作为抗炎因子促炎的差别通过对这些基因和吞噬作用[1]。我们的数据证实了upregulation FNDC4的加州大学和CD样本。此外,我们发现FNDC1,作为第二FNDC家族的基因,调节炎症性肠病。这可能表明功能FNDC1在炎症性肠病中的作用,这是到目前为止最闻名的病理作用cardiocirculatory疾病和前列腺癌3,7- - - - - -9]。的upregulation FNDC1 FNDC4表达式和随后的翻译可能会影响细胞内或信息信号。到目前为止,几个FNDC受体候选人已经被描述在不同的器官或细胞。它被描述FNDC1调节雄激素受体在前列腺癌(3]。此外,FNDC1形式与G蛋白βγ亚基复合物,连接素在心肌细胞和调节VEGF受体在内皮细胞(7,8,33]。FNDC4已被证明能够抑制炎症通过活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化和血红素oxygenase-1 (HO-1)表达在脂肪细胞34]。它也已被证明能够抑制破骨细胞的形成通过抑制NF -κCXCL10[差别B和对这些35]。另一位FNDC4受体的候选人应该由Georgiadi et al .,他发现FNDC4结合GPR116 [20.]。在我们的分析中,GPR116没有明显的监管IBD样本。我们所有试图在粘膜样本建立FNDC4蛋白质的检测失败,因为可用的抗体无法提供一个特定的自体荧光染色,扭曲的IBD样本(补充图(可用在这里))。在一个单独的出版物(早些时候我们讨论了这一现象36]。也因此,FNDC4蛋白质在炎症活动的具体细胞定位仍然是未知的。一个可能的机制可能涉及的激活巨噬细胞(1]。的生理功能FNDC5亲密的假字FNDC4,包括对代谢的影响,例如,葡萄糖代谢提高了移植解偶联蛋白1 (UCP1)通过磷酸化p38增殖作用的蛋白激酶(p38 MAPK)、心血管功能,例如,减少动脉粥样硬化,骨骼肌,例如,通过一氧化氮肌细胞生成机制,和中枢神经系统,例如,增加海马神经发生(37]。我们的数据证实了的表达谱FNDC5在炎症性肠病,由Bosma et al .如图所示,他们发现FNDC5表达下调或不变在一些炎症的小鼠模型1]。

关于儿童权利公约,既不FNDCs也不GPR116在我们的分析明显规范。到目前为止,还没有相关信息FNDC1和FNDC4CRC的表达式可用。我们发现在转录水平没有显著的变化,我们的研究结果表明,FNDC1和FNDC4不相关因素肠道发育不良,尽管我们无法排除的角色(post)转化的监管FNDCs。在microsatellite-unstable结肠直肠癌的数据集,FNDC4很小但显著下调。保持符合最近Affymetrix微阵列分析的差别显示对这些FNDC4在小鼠结肠转移腺癌细胞系(31日,38]。这些数据可能指向一个抑制转录FNDC4描述了CRC病态,虽然这些小的生物相关性表达差异仍让人怀疑。为GPR116,我们没有发现任何表达式nonaffected粘膜样本和CRC样本之间的差异,尽管它明显高表达在癌症相邻粘膜相比nonaffected粘膜炎症性肠病的患者。杨等人发现了一个高度表达之间的相关性GPR116和穷人生存结果CRC (21]。在他们的研究中,高GPR116表情,半定量的评分通过免疫组织化学染色,在大约50%的患者被发现。然而,他们的研究人口与我们的不同。杨等人加入47%阶段i ii和53%阶段iii iv crc。38%的crc透露一个贫穷的组织学分化,与高GPR116表达式。在好/ moderate-differentiated crc,GPR116表达最重要的低。我们显示低GPR116表达式在我们主要中度分化crc,符合杨和他的同事们。没有微卫星稳定信息由杨et al .,直肠癌也进行了分析。我们对地理数据集的分析显示一个调节的表达GPR116在MSI CRC。MSI是遗传的分子特性和零星的crc的特色是antitumoral免疫反应和涉及预后良好39]。CRC可以分为不同亚型的今天,例如,造成特定的基因突变,因此,表达和生物标志物的研究应该在子组提供独立的分析,例如,MSI CRC。然而,我们的数据不允许任何结论功能之间的关系FNDCs与GPR116。在进一步的研究调查。

一项研究显示,增加FNDC5免疫反应性在几个胃肠道癌症包括CRC (40]。这些发现可能不被复制在我们的研究中。一个主要的研究是系统的区别FNDC5分析蛋白质水平,当我们分析mRNA的表达。由于普遍缺乏RNA和蛋白质表达丰度之间的一致,影响出现在mRNA水平不一定转化为蛋白质丰度(41]。

IBD患CRC高危患者在疾病过程中,造成的连续组织炎症,修复、改造。CRC的风险上升UC患者的2.4倍和1.9倍CD患者(42,43]。因此,FNDC表达过程中CRC开发基于IBD可以帮助更好地了解在疾病进展的重要性。然而,在这项研究中,只有零星的CRC患者参与。只是对的作用知之甚少FNDCsCRC的发病机制,尤其是如果它是基于IBD。Shivakumar等人的拷贝数变化进行了分析FNDC3A,发现它在零星的CRC高度放大,但不是在UC-associated瘤(13]。相反,积极的免疫染色FNDC3A患者被发现在一个广泛的加州大学,尤其是肿瘤的变化。在我们的CRC样本,FNDC3A接近意义( )高表达的CRC相比nonaffected周围的粘膜。可能是由于相对较低的样本数量有限。进一步的研究应该巩固的表达FNDC3A以及它的功能在CRC影响较大的研究人群比较同质病态。FNDC3B,第二个成员FNDC3亚科,股票50%氨基酸与FNDC3A身份。众所周知,FNDC3B高度放大在食管、肺、卵巢和乳腺癌,它与一些癌症通路的激活有关包括pi3激酶/ Akt, Rb1, TGF -β信号(14]。最近,陈等人提出FNDC3B淋巴结转移性的潜在生物标志物CRC (44]。不幸的是,我们无法证实这一点,因为我们的CRC标本淋巴结阴性的8/11。我们发现FNDC3B在炎症性肠病和CRC表情不变。

5。结论

探索基因表达研究提供了第一次的见解纤连蛋白类型III domain-containing在IBD和CRC的蛋白质。FNDC1和FNDC4调节在炎症性肠病,而没有明显的变化FNDCs或GPR116是CRC中发现的。诊断的潜力和pathomechanistic贡献FNDCs最有可能被限制在IBD但不是CRC的发展。尽管如此,GPR116可能是调节在先进或MSI CRC。需要进一步的研究来验证表达差异的蛋白质含量和阐明功能的后果,包括FNDC受体相互作用和信号机制在分子水平上。

数据可用性

所有数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Tilo Wuensch和乔纳斯Wizenty份额第一作者。

确认

作者承认德国研究基金会的支持(DFG)和柏林夏洛——夏洛蒂的开放获取出版基金。

补充材料

补充图:免疫荧光染色和发炎的肠道组织的自体荧光。(一)牙龈细胞如果标签可见使用抗体1:Anti-FNDC4 (Sigma-Aldrich HPA015804,稀释1:50)和第二抗体:山羊Anti-Rabbit免疫球蛋白g h和l (Alexa萤石®594)(ab150080稀释1:200年,Abcam)。结肠隐窝是由Cadherin-17标记抗体(MAB1032、研发系统)与第二抗体山羊Anti-Mouse免疫球蛋白FITC (F0257稀释1:250年,Sigma-Aldrich)。DAPI用于对比染色。(b)牙龈细胞标签也出现在一个标签控件没有抗体后594海里,因此自发荧光的激发。(补充材料)

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