如何BRAFV600E突变定义了一个不同的大肠癌亚群:分子和临床意义

摘要

这BRAFoncogene是MAP激酶通路的组成部分，15%的散发性结直肠癌中出现激活型V600E突变。这是锯齿状通路肿瘤发生中的早期事件BRAFV600E通常与CpG岛甲基化表型、微卫星不稳定性（MSI）以及一致的临床表现（包括近端位置和老年女性的偏好）相关BRAF突变病变保持微卫星稳定(MSS)，与MSI癌相比，它们具有侵袭性表型，并与不良患者预后相关。最近的研究发现它们具有临床和分子特征BRAF突变体/MSI和常规BRAF野生型癌症并包含一个不同的结直肠癌亚组。此综述凸显了重要性的重要性BRAF结直肠癌发生突变的分子背景分层并讨论其预后和临床意义。

1.介绍

在结直肠癌中，aBRAF突变可与侵袭性表型相关，是预后不良的关键生物标志物，尤其是在晚期疾病中。BRAF是一种蛋白激酶，是MAP激酶信号级联的一部分，包括通过蛋白激酶链将生长信号从细胞膜转导到细胞核，并负责细胞增殖和存活。在V600E发生激活热点突变，导致构成性MAPK信号传递和不受控制的细胞生长。这BRAFV600E突变发生在肿瘤发生的早期，与结直肠癌的锯齿状瘤变通路高度相关。该途径描述了锯齿状前体病变的进展，通常伴随表观遗传不稳定性的开始，包括启动子甲基化和关键肿瘤抑制基因的沉默，并占散发性结直肠癌的15%-20% [1那2］.

一部分BRAF突变病变会甲基化一个DNA错配修复基因，一种，导致微卫星不稳定(MSI)的发生[3.].这个reported incidence of BRAF mutant lesions that develop MSI ranges from 46% to 75% [4.-8.，这些BRAF突变/MSI癌已经被很好地描述为表现出典型的临床病理特征，如老年女性和近端位置。剩下的BRAF不甲基化的突变癌一种开发MSI作为微卫星稳定（MSS）。后者BRAF突变/MSS肿瘤亚组尚未得到充分的研究，但已知与不良患者预后特别相关。

BRAF突变/MSS癌形成了一个独特的结直肠癌实体，与这两种肿瘤具有相同的临床和分子特征BRAF突变体/ MSI锯齿状途径癌症BRAF常规途径的野生型癌症[9.-11］.后一种途径涉及到先前明确定义的一系列基因畸变，例如APC突变和染色体不稳定，并占结肠直肠癌的大多数[12］.

最近的研究也发现BRAF突变和TNM分期对临床管理有直接影响，BRAF突变状态是唯一独立解释生存率低的分子变量[13，研究发现BRAF突变型癌症对抗eggrf治疗无效[14那15］.虽然突变的相关性BRAF在临床环境中，它的发生频率相对较低，需要进一步的研究和更大的实验队列，以确保它的突变地位，作为一个明确的生物标志物的结直肠癌。

这篇综述将探讨我们目前对BRAFMSI是否存在突变型癌症。

2.BRAF基因与MAP激酶通路

这BRAF(v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B)基因编码属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf家族的蛋白。它是MAP(丝裂原活化蛋白)激酶级联的一个组成部分。这一信号转导途径是由表皮生长因子配体结合并激活细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK)启动的。然后依次招募Adaptor蛋白，GRB2和SOS，刺激GDP从KRAS释放，这允许结合GTP激活KRAS。位于质膜上的KRAS随后发生构象变化，使其能够直接结合和募集胞质BRAF [16在刺激下形成活性二聚体。这反过来会磷酸化并激活MEK和ERK。激活的ERK随后易位到细胞核，在那里它可以刺激转录因子参与促进细胞增殖和生存(图)1）.MAPK通路不是线性信号转导级联;其他支架蛋白，如KSR1组装和维持级联组件的细胞位置，以帮助信号通路的效率。此外，存在一种负反馈机制，磷酸化ERK可能抑制上游组分，通路负调控因子SPRY和DUSP在信号激活时表达，促进受控输出。

除BRAF外，还存在另外两种Raf激酶家族亚型：ARAF和CRAF（或RAF-1）.每一种都在细胞特异性表达和可被致癌KRAS激活的生化能力上有所不同。BRAF具有最大的刺激潜力，因为其调节(N)区域内的结构性磷酸化的S445通过KRAS被招募到质膜上而被激活;CRAF和ARAF需要激酶Src进行充分激活[17-19］.此外，BRAF对MEK结合具有最高的亲和力和效率[20.证实它是驱动信号级联的最强RAF亚型。

2．1．BRAF基因突变

跨越几种癌症类型，绝大多数BRAF突变发生在V600氨基酸残基，在1799核苷酸处胸腺嘧啶转变为腺苷，导致缬氨酸转化为谷氨酸[2］.这种突变导致在T599磷酸化位点附近产生一个负电荷，足以导致独立于上游信号的构成性BRAF激活[2].这个V600Emutation confers approximately a 500-fold greater activity than wild-type BRAF and can induce transformation in cell line models [2］.在所有癌症类型中BRAFv600e突变发生在8％的癌症中，黑素瘤具有最高率BRAF66%的V600E突变，其次是乳头状甲状腺癌(53%)和浆液性卵巢癌(30%)[2那17］.在结直肠癌中，BRAFV600E突变占了绝大多数BRAF约15%-20%的散发病例发生突变[1那2］.

通常，BRAF突变是通过V600突变热点的靶向技术识别出来的，例如利用等位基因特异性引物识别野生型或突变等位基因的等位基因鉴别分析[21］.近年来，先进的技术使高效的全基因组分析成为可能，例如msc - impact平台，该平台使用基于捕获的下一代测序技术覆盖多个基因的外显子区域[22］.使用这种形式的技术突出了非v600的存在BRAF发生在包括结肠直肠癌在内的癌症中的突变。

一项用MSK-IMPACT对近10000例转移性大肠癌进行测序的研究表明，非V600BRAF突变发生在2.2%的病例中，绝大多数发生在MSS癌中，占所有BRAF突变的22% [23］.有趣的是，这些非V600突变型癌症与V600突变型癌症有非常不同的临床表现，因为它们倾向于年轻男性患者，更常发生在左侧，在高级别癌症中发生的可能性更小。此外，与两者相比，非v600突变型癌症具有更有利的总体生存率BRAFV600突变型和野生型癌症[23］.

BRAF-激活突变已根据其信号传递对KRAS的依赖程度以及它们是作为单体还是二聚体进行分类。第1类取代包括V600突变，作为单体或活性二聚体具有结构性活性，但后者依赖于KRAS;2类突变体作为独立于KRAS的二聚体构成活性，由激酶活性的非v600突变类型组成[24]最近，发现了第三类BRAF突变体，其激酶活性受损或无激酶活性，可作为二聚体发挥作用，并依赖于活化的KRAS。MEK和ERK仍然被这些3类突变磷酸化，但程度低于1类和2类激酶激活突变[25］.在最近对非v600突变的分析中，3类或激酶受损突变发生的可能性是2类突变发生的两倍以上[23那26］.

类BRAF突变的临床意义规定关于BRAF抑制剂的类型,因为它已经发现,fda批准BRAF抑制剂vemurafenib和dabrafenib只是有效对抗类1 monomer-type突变(V600突变)而不是类2突变函数为二聚体由于高架药物的亲和力site within the first dimer which causes an allosteric effect and subsequent reduction of binding to the second dimer [24］.然而，可能发生对1类突变体中这些BRAF抑制剂的抗性;例如，来自基因扩增事件的BRAF的上调蛋白表达可能导致BRAF同源化增加[24］.下一代BRAF抑制剂化合物，如LY3009120和BGB659，旨在克服与二聚体相关的问题，在临床前模型中已显示在2类突变体中与1类单体和两种二聚体同样结合，以及所有RAF异构体[24那27那28］.3类BRAF突变体被发现同时表达高水平的磷酸化EGFR，这使它们对EGFR抗体治疗敏感，这与1类和2类突变体相反，可能为这种突变类型的患者提供有效的治疗途径[25那26］.

1类BRAF V600E突变和2类突变允许该通路的构成性激活;因此，同时发生的KRAS突变是冗余的，这可以从发生在单个癌症中的这两种突变类型的互斥性看出[1那29］.有趣的是，研究发现，与KRAS突变相比，V600E突变使磷酸化的MEK水平更高，这表明该突变在MAPK通路上调方面的潜力[24］.相比之下，3类BRAF突变依赖于激活的KRAS，可以与KRAS突变共存，甚至协同[25］.尽管只发生RAS或BRAF突变，但在结直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和黑色素瘤中普遍发现[1那2那30那31]，这表明在任何水平上解除MAPK通路的管制对这些癌症类型都具有选择性优势[2］.

尽管相对罕见，但在结直肠癌中出现的非v600e突变对临床治疗的选择具有重要的意义，并表明更广泛的基因突变筛查机制是必要的。这篇评论的剩余部分将主要集中在更丰富的BRAFV600E突变和对结直肠癌具有重要临床影响的突变。

3.这BRAFV600E突变在结直肠癌中的作用

结直肠癌是一种异质性疾病，由多种分子途径组成。这BRAF突变与锯齿状肿瘤通路密切相关，其中锯齿状息肉，无论是无柄锯齿状腺瘤(SSA)或传统锯齿状腺瘤(TSA)，获得明确的分子畸变导致癌症[32］.

3.1.结直肠癌前体病变中BRAF V600E突变的频率

这BRAFV600E突变在结直肠癌中是一个早期事件，它存在于早期的癌前病变之一，增殖性或锯齿状异常隐窝灶(ACF)(63%)，但很少出现在非锯齿状ACF (6%) [33］.据了解，微泡增生性息肉(MVHPs)是无蒂锯齿状腺瘤(SSAs)的前体，SSAs是锯齿状腺瘤中最普遍的类型，因为其发病率高BRAF(分别为70-95%和78-85%)[32那34-36].这个BRAF传统的锯齿状腺瘤(TSAs)是最不常见的结直肠息肉类型(33-66%)，但在传统腺瘤中很少(0.4-5%)。有趣的是,喀斯特突变主要见于非锯齿状ACF(42%)和杯状细胞增生息肉(43-54%)[33那34那37-40]。这些发现表明BRAF突变是锯齿状通路的唯一特征，因为它在大多数锯齿状息肉中出现，但在传统腺瘤中很少出现[34］.类似于它在锯齿状息肉中的存在，BRAF在良性黑素细胞痣中发现了突变[41那42]这表明了一个BRAF癌症开始时的突变是必要的，但不足以导致恶性状态的进展，而这一关键步骤需要其他分子畸变。这得到了研究结果的支持BRAF在进一步引入锯齿状肿瘤型遗传扰动之前，原位注射入小鼠结肠的V600E突变类器官无法诱导肿瘤发生[43］.

３.２．BRAF V600E突变与甲基化

肿瘤抑制基因启动子区域内CpG岛的DNA甲基化与转录沉默相关，并为癌症增殖提供了选择性优势[44那45］.基于pcr的甲基化筛查技术最初是为了在大样本队列中确定多个CpG位点的甲基化状态而开发的[46那47］.研究发现，尽管在正常粘膜中，随着年龄的增长，某些基因中确实出现了甲基化的增量增加，但在一个不同的基因子集中存在癌症特异性的甲基化事件，CpG岛甲基化表型(CpG island methyllatter phenotype, CIMP)被称为[46］.DNA错配修复基因的甲基化，一种，曾被确定会导致MSI [3.]， CIMP与MSI的存在以及癌近端位置相关[46］.然而，据观察，甲基化事件在一个渐进连续体中积累得更多，这可能与年龄依赖性变化更相关[48］.此外，相应的临床和分子参数被发现更多地归因于突变体或MSI表型，而不是表观表型[48那49］.随后的一组甲基化标记设计来自询问300个大肠癌的近200个CpG位点，并使用了一种敏感定量的MethyLight技术，能够检测出特异性的甲基化表型的双峰分布BRAF- CIMP-high可靠分离突变癌症[50］.该面板已被广泛使用，并提供了一个现成的平台，以显示大量样品的甲基化状态。最近利用全基因组甲基化阵列的研究证实，那些甲基化最频繁和最广泛的癌症确实与BRAF突变和MLH1甲基化显著一致[51那52］.甲基化在多个位点以连续体的形式发生;然而，发现了4和5个不同的甲基化聚类[51那52]，而甲基化基因组最多的癌症不仅是BRAF突变体和MSI，而且使用最近的cimpl标记被归类为cimpl高[50]，它支持这个面板的实用程序。

如上所述，锯齿状通路癌在肿瘤发生的早期发生BRAF突变，因为它们存在于最早期的前体病变。甲基化事件也发生在早期，并已在42-51%的SSAs中发现[35那53]和45% -64%的运输安全服务人员[54那55］.

从机械的角度来看BRAFV600E突变的大肠癌和黑色素瘤细胞系过度激活MAPK途径磷酸化并上调作为转录抑制因子的MAFG。MAFG可以通过DNA共识位点与甲基化倾向基因的启动子结合，然后招募抑制因子复合物的组成部分，包括DNA甲基转移酶，导致这些基因的超甲基化和抑制[56那57］.此外，我们还发现在体内存在BRAF.在一个有锯齿状结直肠肿瘤的肠道特异性小鼠模型中，V600E突变足以以基因特异性的方式从5个月大开始引起相当大的DNA甲基化。这表明持久性BRAF突变信号在短时间内诱导广泛的DNA甲基化事件中具有因果关系。早在术后10天开始出现广泛的肠道增生BRAF.突变诱导(58］.

３．３．锯齿状通路中的BRAF V600E突变

从研究发现的关键基因事件BRAF突变和高甲基化事件出现在锯齿状前体病变的最早形式，而不是在传统类型的腺瘤中，锯齿状肿瘤形成的连续体从早期锯齿状ACF到MVHP，然后到SSA [35那37那59］.SSAs可能会发生甲基化和关键肿瘤抑制因子的丢失，例如p16和一种它们在不典型增生的区域重合，从而导致转化为癌[59］.DNA修复基因的表观遗传缺失，一种，导致DNA重复束广泛的移码突变，称为微卫星不稳定性(MSI)(图2）.

4.BRAF突变体/ MSI癌症

BRAF突变/MSI癌症是锯齿状通路中特征最明显的亚群，因为多种临床病理和分子特征的一致发现。以前的研究发现，它们出现在近端结肠，更常影响老年女性，并与良好的患者预后相关[60-64］.组织学上，它们分化不良，产生粘蛋白，并含有肿瘤浸润的淋巴细胞[64那65].这个latter feature may be indicative of an immune response to the high rate of truncated proteins formed as a result of multiple frameshift mutations induced by MSI [66，这可能是他们取得有利结果的基础。与mss型癌症相比，msi型癌症患者的免疫反应刺激明显来自于CD8淋巴细胞的浸润增加和侵袭前沿PD-L1检查点蛋白的表达。此外，MSI癌症患者在接受免疫治疗检查点抑制剂治疗后，无进展生存率显著提高[67］.

分子特征包括高频率的甲基化表型(CIMP) (80%) [9.的偶然丢失或突变APC和p53基因和最小程度的染色体像差[9.那11那63-65那68-70］.DNA修复基因的甲基化，管理的G >a转变突变p53，是最常见的BRAF突变/MSI的癌症BRAF突变体/ MSS癌症。虽然BRAF突变/MSI癌症的发病率更高p53突变型G到A的转变，这些与并发的管理这个系列中的甲基化[9.］.PIK3CA是PI3K信号通路的一个组成部分，经常在结直肠癌的外显子9或20的热点位点发生突变[71-73］.总的来说,PIK3CA突变与喀斯特突变体,管理甲基化和CIMP癌症[73];然而,PIK3CA催化外显子20热点的突变主要见于BRAF突变体/ MSI癌症[73］.

Wnt信号通路通常通过截断APC突变在传统结直肠癌中被激活[8.].这个BRAF突变的锯齿形通路很少以这种方式使APC突变;然而，Wnt通路的激活可以通过其他机制发生，因为核-连环蛋白在大约一半的锯齿状发育不良息肉和研究的癌症中很明显[74］.更温和的错义APC突变发生在BRAF突变/MSI肿瘤可能影响Wnt信号，发现87%的BRAF突变/MSI癌症使RNF43突变，它是Wnt信号的负调控因子[74那75］.此外，在BRAF突变体/ MSI病变激活WNT途径包括Wnt拮抗剂如achin2的甲基化[76];而SFRP4、DKK1和WNT5A(后者调节非规范Wnt通路)在细胞中被甲基化BRAF突变体/ MSI CIMP-positive癌症(77那78］.

5.BRAF突变体/ MSS癌症

SSAs可能甲基化一个表观遗传靶点，而不是一种并导致BRAF突变体/ MSS癌症[59］.最近一项对200名tsa的研究发现，所有病变都保留了下来一种与MSS表型相关的表达，因此表明tsa可能发展为BRAF突变体/ MSS癌症[54］.此外，该研究发现约30%的tsa中残留有SSA，这表明SSA不甲基化一种可以通过运输安全管理局进展到BRAF突变体(图/ MSS癌症2）.

这BRAF突变/MSS癌的研究还没有像BRAF突变体/ MSI癌症。然而，研究发现它们始终与有害的患者结局有关[4.-6.那79那80]，最近的研究已将其确定为结直肠癌的一个独特亚群[9.-11那81］.虽然它们来自于锯齿型息肉由于存在BRAF突变，它们与更知名的不同BRAF突变/MSI锯齿状通路癌症，具有不同的临床特征和遗传畸变，代表了锯齿状和传统途径的特征。

在临床上,BRAF突变/MSS癌类似于BRAF突变体/ msi癌症在近端结肠中经常发生，但也像BRAF野生型癌症在性别分布上是平等的，发病年龄较低，并且更常见于晚期[9.-11］.另一项研究发现，在这三个亚组中，BRAF突变/MSS癌最可能出现在IV期，高级别，且较远端BRAF突变体/ MSI癌症[81］.总的来说，上述调查表明BRAF突变/MSS肿瘤在临床上代表了一种独特的癌症亚型。

组织学检查BRAF突变体/ MSS癌症类似于BRAF粘液性和低分化的突变/MSI癌[65那82］.然而，它们表明了更不良的形态特征，其对应于诸如常急肿瘤萌芽，缺乏肿瘤浸润性淋巴细胞，频繁淋巴，危险和静脉侵入和增加的淋巴结转移等侵略性表型BRAF突变场/ msi和BRAF野生型癌症[81-83］.

在结直肠癌中，免疫组化标记物CDX2那CK20,CK7经常用于确定转移是否起源于结肠。作为BRAF突变/MSS癌经常发生转移，明确这些标志物的表达对于准确诊断原发肿瘤部位非常重要。水平的降低CDX2与MSI相关的染色，BRAF突变和CIMP [84那85也发现了BRAF突变/MSS癌症，这表明表观遗传沉默与CIMP和BRAF突变可能导致CDX2[86］.CK20被保留在BRAF突变体/ MSS [81]，通常见于BRAF野生型，但迷失在BRAF突变体/ MSI癌症[81那84那85那87］.CK7在结直肠癌中极少出现[88那89]，但在BRAF与其他癌症亚型相比突变体/ MSS癌[81］.有趣的是,CK7已经在肿瘤萌芽区域发现[90]表示疾病的进展[91，这在aggressive中也更为普遍BRAF突变体/ MSS癌症[82］.

5．1.BRAF突变/MSS肿瘤的分子特征

BRAF突变/MSS癌症具有多种遗传畸变，这些畸变代表了与锯齿状和传统途径相关的典型变化。BRAF突变/MSS癌症通常表现出高甲基化事件(60%)，而传统途径癌症(3%)的发生率较低[9.那10].这个refore, this demonstrates that CIMP is prevalent in allBRAF锯齿状途径的突变癌，但在MSI的较高频率（70-80％）比MS（60％）癌症[9.那11］.

P53突变，与晚期相关，与传统途径癌症相关，因为它在MSI癌症中不常见[92-95］.BRAF锯齿状通路的突变/MSS癌被发现有相当高的发病率p53突变的BRAF野生型肿瘤,而BRAF突变/MSI癌症被证实具有较低的突变率[9.］.这一发现在类似程度的突变这一重要的肿瘤抑制基因BRAF突变体/ MSS和BRAF野生型癌症是第一个在锯齿状和传统途径之间发生分子相似性的报告，并提供了两者之间分子重叠的证据。在随后的小鼠模型中BRAF突变诱导肿瘤发生，发现突变体的加入p53对突变体BRAF结果形成了相同数量的tsaBRAF只有突变，但侵袭性癌症在携带突变的小鼠肠道中更常见p53和BRAF[96］.此外，在这个小鼠模型中，突变体p53很少出现在BRAF低级别异常增生的突变tsa，但在高级别异常增生的患者中显著增加[96］.本研究也证明了突变体的参与p53在BRAF突变的锯齿状通路的肿瘤发生，并进一步支持其在进展中的作用BRAF突变的锯齿状病变对癌症而不是在其起始阶段[96］.

类似于BRAF突变体/ MSI癌症,BRAF突变/MSS癌症通常不截断APC，但仍显示Wnt通路的中度频繁激活[74］.这可能是由于Wnt通路调节剂RNF43的错义突变，这种突变在这些癌症中发生率为24% [75］.此外，一些Wnt拮抗剂如Dkk2和Sfrp1的甲基化在这种癌症类型的小鼠模型中很明显[58］.

BRAF突变/MSS癌被发现具有相当高的染色体不稳定性(CIN)率BRAF野生型癌症[10那11］.在关键位点缺失的杂合度分析已经证明了这一点，与早期相比，缺失事件与晚期相关BRAF总体突变/MSS癌和5q、17p和18q位点的突变/MSS癌，以及18q和8p位点的缺失与生存恶化相关[10］.这表明CIN有助于疾病的进展，并可能与不良预后相关BRAF突变体/ MSS癌症[10］.全基因组单核苷酸多态性(SNP)阵列也发现了一个频繁和相似的复制数畸变率发生在BRAF突变体/ MSS和BRAF野生型癌症[11］.然而，两个肿瘤亚组之间的一个显著差异是，由高比例的小的靶向拷贝数畸变(CNAs)所指示的“聚焦模式”是肿瘤的一个特征BRAF突变/MSS癌和以染色体臂长CNAs为主的“全染色体臂”模式是明显的BRAF野生型癌症。两个MSS队列之间的不同模式BRAF突变状态是一个新发现。这可能与CIN病因的差异有关，也可能影响与CRC分子亚型相关的临床结果[11］.

CIMP-positive,BRAF突变/MSS癌症被发现在R132中有一个热点突变IDH1[97导致神经胶质瘤的CIMP [98］.这表明在比例(4/45,9%)这一特殊BRAF突变大肠癌亚群，IDH1突变可能与CIMP有关。此外,所有IDH1与其他癌症相比，突变癌症的甲基化特征更为密切，这可能反映了类似的表观遗传不稳定性机制[97］.

从上述发现的分子表征BRAF突变/MSS癌与其他结直肠癌亚组相比，CIMP的存在的复合效应，CIN的一种局灶模式，突变p53而且甲基化的遗传靶标可能会导致他们的晚期临床阶段及其与不利患者结果的关联。

6.BRAF突变与基因表达亚型

最近的研究分析了基因表达数据，将结直肠癌分为不同的亚型。从一个综合的框架，使用来自多个数据集的聚合基因表达数据，Guinney等人研究了近2000例已知的大肠癌BRAF突变状态包括200个BRAF突变的癌症，并确定了四种共识分子亚型(cms)。大多数的BRAF突变型癌症(70%)归入CMS1，其中MSI阳性、甲基化、激活的免疫途径和高倾向于女性。第二高的比例BRAF突变型癌症(17%)与CMS4分组，CMS4包含上皮-间质转化(EMT)相关基因上调的MSS癌，且生存率较差[99］.综上所述，CMS1和CMS4类群与上述的分子特征和表型基本一致BRAFMSI状态的突变型癌症分层。

最近的一项研究分析了大约200例的转录本表达BRAFV600E突变型癌症，其中许多来自与Guinney等人的研究相同的公共可用数据集[99),发现BRAF突变型癌症分为两种不同的分子实体(BM1和BM2) [One hundred.］.这项针对BRAF突变型癌症的专门分析旨在改善BRAF突变型癌症异质性的特性。虽然这两组与任何临床特征没有显著关联，但发现与BM2相关的预后改善和MSI趋势，较差的生存和EMT特征是BM1的特征。此外，BM1癌症有喀斯特而BM2肿瘤与细胞周期和检查点相关基因表达相关。由于这些发现，作者建议这两种亚型将受益于不同的靶向治疗，随着进一步研究的更大队列数的加入，转化为临床应用的潜力可能得到满足[One hundred.］.

7.预后的影响BRAF突变的癌症

在结直肠癌中存在广泛的遗传、临床和形态学特征的异质性，甚至当分离到它们各自的起源途径时也是如此。本文的其余部分将讨论BRAF在预后和临床意义上的突变，尽管这种突变发生在不同的遗传背景，它的存在可以影响临床实践和治疗的选择。

这BRAFV600E突变越来越被认为是一种负预后因素，特别是在晚期结直肠癌中，它独立于相关的临床病理变量[101是导致不良结果的最一致的分子标记之一。这种效果在有BRAF非msi背景中的突变[4.-6.那14那79那80那102-104，以及明显较低的存活率BRAF与其他结直肠癌亚型相比，突变/MSS癌在多变量调整分析后经常保持[5.那6.那102那104］.

早期BRAF如上所述的突变/MSI癌症具有活化的免疫谱和淋巴细胞浸润，这可能是其良好预后的原因[62].这个frequency of late-stage MSI cancers is lower than MSS cancers which reflects the lower metastatic risk of MSI cancers [105[但是MSI所赋予的预后益处在转移设置中丢失BRAF突变/MSI癌症的生存率与BRAF突变体/ MSS癌症[106那107］.这表明，在晚期MSI癌症中看到的有害预后是由BRAF突变的存在驱动的[106-108］.

有几项研究报告说BRAF突变癌更容易转移到腹膜而不是肺或肝[13那107那109那110］.较差的生存率与腹膜扩散有关，这可能更多地反映了攻击倾向BRAF突变癌转移到此区域[110］.此外，晚期患者BRAF突变型癌症不太可能进行转移切除术，最可能的原因是腹膜受累率较高，BRAF突变型患者转移切除术后的生存时间明显短于BRAF野生型癌症[109］.

两项研究对II期和III期CRC的大队列进行了检查[4.那79报道MSS癌伴aBRAF与基因突变患者相比，基因突变患者的预后更差喀斯特突变(4.，且与疾病分期和辅助治疗无关[79］.一项对肺转移切除术后总生存期的进一步研究发现，肺转移切除术后的总生存期明显恶化BRAF突变体比较喀斯特突变型及野生型癌症[111］.

然而，最近的一项研究对MMR状态的III期癌症进行了大规模的分层研究BRAF和喀斯特突变发现MSS癌伴aBRAF突变的5年生存率与MSS癌症的5年生存率相似喀斯特突变(112］.此外，一项研究分析了喀斯特和BRAF全肝切除术后的突变转移癌发现，尽管患者的数据较少，但总体生存率具有可比性BRAF突变型癌症可用[113］.

虽然与没有CIMP的MSS癌症相比，CIMP的存在与更差的生存有关，但CIMP的负面影响BRAF突变量远远超过CIMP，提示BRAF突变与CIMP无关[5.］.此外，cimp高的肿瘤伴有BRAF突变的存活率比野生型高BRAF，这进一步暗示了BRAF在微卫星稳定癌症中，突变作为有害患者结局的决定因素[5.］.

8.临床相关性BRAF锯齿状通路中的突变

肿瘤的发生是连续的BRAF甲基化的突变无柄锯齿状腺瘤一种在发育不全时，可迅速发展为BRAF突变体/ MSI癌症[59那114］.另外，临床和分子相似性发生在先进BRAF突变的传统锯齿状腺瘤(TSAs)和BRAF突变/MSS癌症，如相似的性别分布，倾向于CIMP和突变p53[9.那10那54那55，加强了tsa最有可能作为前体病变的建议BRAF突变体/ MSS癌症[54)(图2）.

虽然整体发生了BRAF突变/MSS癌症仅占7%，由于其侵袭性和低存活率，将导致不成比例的大量死亡。II期癌症通常不接受辅助治疗。但是，第二阶段的报告BRAF突变/MSS肿瘤的存活率低于BRAF野生型/ MSS癌症[4.那5.那79表明前者有更高的复发风险。这可能进一步突出了筛查a存在的相关性BRAF突变并考虑在II期采取更积极的治疗策略BRAF突变/MSS癌症降低相关生存风险。

随着对CRC生物标志物的进一步了解和分类，个体化治疗正在得到加强。喀斯特的上游效应BRAF，被认为是抗抗的生物标志物表皮生长因子受体单克隆抗体(西妥昔单抗和帕尼单抗)[115-117］.此外，在接受抗表皮生长因子受体与野生型相比，突变型患者的总生存率和无进展生存率降低与突变型患者有关喀斯特[118-120］.

作为BRAF是MAPK通路的下游靶点，其生物学活性与喀斯特，研究评估了是否BRAF突变也可以被认为是抗表皮生长因子受体单克隆抗体治疗。一些研究观察到类似于喀斯特,野生型BRAF突变体患者对这种疗法的反应也是必要的吗BRAF不受益于这种治疗类型[14那15那121那122］.高级的元分析BRAF用西妥昔单抗或帕尼单抗联合化疗治疗的突变型癌症发现表皮生长因子受体与对照组相比，治疗没有影响生存获益[123］.

然而，人们发现BRAF突变并不赋予抗的显著预测作用表皮生长因子受体与单独化疗相比，与化疗联合使用时的治疗方法[124那125］.一个患者BRAF突变与或没有添加反的生存率相似差表皮生长因子受体因此，我们得出结论BRAF突变具有负的预后作用而不是预测作用[118］.一项研究发现突变患者没有显著的生存益处BRAF西妥昔单抗治疗的结论是，相对较低的频率BRAF突变及其与阴性患者结局的强相关性可能是导致抗的反应缺乏显著差异的原因表皮生长因子受体治疗策略和更大的患者队列需要评估突变的预测意义BRAF[125那126］.

总的来说，建议BRAF由于其具有独特的生物学亚型，在原发性和转移性癌症时，其突变状态被证实，特别是在MSS背景下，其预后不良的相关性，而且大多数可用数据表明抗肿瘤的应答表皮生长因子受体与野生型相比，突变体的治疗不太可能BRAF癌症(澳大利亚癌症指南2017;http://www.cancer.org.au）.进一步的测试和更大规模的研究人群最终可能会证实这一点BRAF突变状态作为结直肠癌的额外和非常需要的生物标志物，并确保在临床试验设置之外的常规筛查中包含它。

9.突变体的治疗策略BRAF

由于先进的进取性BRAF突变型癌症，60%的患者BRAF突变晚期癌症不太可能接受二线化疗[101那127].这个refore, intensive first-line FOLFOXIRI chemotherapy (consisting of a triple combination of 5-fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin) may be an efficient therapy approach as it showed improved response rates compared to administration of FOLFIRI (consisting of 5-fluorouracil and irinotecan only) in late-stageBRAF突变的癌症(127那128］.此外，抗血管生成(anti-VEGF)单克隆抗体贝伐珠单抗(bevacizumab)用于BRAF突变转移性CRC的FOLFOXIRI治疗确实改善了无进展生存期和总生存期，但可能由于样本量小，未达到统计学意义[129那130］.

已经出现了一系列针对突变体的小分子抑制剂BRAF以及MAPK通路上调的关键成分。索拉非尼是最早开发的raf激酶分子抑制剂;然而，由于它是一种多靶点激酶抑制剂，对BRAF以外的其他激酶具有更大的亲和力，因此其临床效果有限[131］.

一种小分子抑制剂的发展，选择性的靶向BRAFV600E突变，vemurafenib (PLX4032)，导致BRAF突变晚期黑色素瘤[132］.尽管该反应在大约7个月后减弱[133),确认BRAFV600E作为可行的治疗靶点。然而，类似的积极反应没有看到当进展BRAF突变型大肠癌患者使用vemurafenib治疗[134］.这反映了部分不同的生物活动BRAF突变取决于癌症类型，这表明与黑色素瘤相比，结直肠癌可能激活独特的耐药机制。

Dabrafenib是一种有效的选择性BRAF抑制剂，与野生型BRAF相比，它对突变的选择性超过100倍[131］.然而，与vemurafenib一样，由于快速获得耐药机制，其作为一种单药治疗结直肠癌的临床效果有限。BRAF抑制可以诱导EGFR的直接反馈激活，从而允许持续的MAPK信号传递和细胞增殖[135]有趣的是，黑色素瘤细胞表达EGFR的程度与结直肠癌细胞不同，这在一定程度上解释了应用vemurafenib在两种癌症类型之间的临床反应差异[135］.此外，在BRAF抑制的情况下，存在erk依赖的EGFR激活和随后通过CRAF的MAPK通路的再激活，以及CRAF和BRAF之间的二聚作用确保了通路重信号传递，这使得BRAF抑制剂作用于隔离BRAF突变单体无效[24那136］.

MAPK通路获得性抗单药抑制的进一步机制包括ERK介导的功能获得性MEK1突变、BRAF扩增和KRAS改变[137那138］.kras介导的PIK3CA激活可导致通路间的串扰和PI3K信号的上调[139］.

丰富的耐药机制强调了组合疗法的重要性，试图减轻途径的重新激活和疾病复发。目前，一些正在进行的研究正在测试MAPK途径成分的抑制剂，如BRAF和/或MEK，与抗egfr单克隆抗体和/或化疗药物的组合。维穆拉非尼、西妥昔单抗和伊立替康的治疗方法BRAF突变晚期CRC有30%的应答率，最近被纳入美国国家全面癌症网络CRC指南[140］.最近的一项研究调查了BRAFi (dabrafenib)、MEKi (trametinib)和EGFRi (panitumumab)的联合治疗，发现了可喜的21%的应答率，重要的是，phospho-ERK显著降低，证明了其疗效[141]有趣的是，对患者血浆游离DNA（cfDNA）的连续监测发现BRAF出现反弹^V600E这些水平与疾病进展以及适应性抗性机制(如突变)的出现相一致喀斯特，提示cfDNA监测可能与患者反应相关，对治疗处方的影响可能大于CEA水平，CEA是典型的临床CRC标志物。

ERK抑制剂已被发现可致敏BRAF获得对BRAF或MEK抑制剂抗性的突变癌细胞[142］.最近，首个ERK类抑制剂ulixertinib的I期试验在多种晚期肿瘤患者中产生了抗癌作用BRAF突变型癌症，包括CRC，此前MEK-ERK治疗失败[143］.进一步的研究包括与ERK抑制剂的组合方法将是必要的。

通过KRAS信号传导的PI3K通路的串扰激活以及PIK3CA和PTEN的突变，分别发生在17%和21%的BRAF突变癌症中[73那144，可以使癌细胞抵抗MAPK抑制[145］.II期研究，研究PI3K的联合作用α抑制剂(alpelisib)与BRAF抑制剂(encorafenib)和EGFRi(西妥昔单抗)相比，在重度预处理患者中显示中度缓解率，这表明该方法可能具有临床潜力。

9.1. BRAF突变体/MSI癌症与免疫治疗

如前所述，BRAF突变体/MSI具有激活的免疫谱，这是由于其高突变表型和多种促进淋巴细胞浸润的抗原的存在。最近出现的免疫检查点疗法已经在显示活跃免疫表型的癌症类型中取得了重大成功。一项II期研究显示，抗pd1抗体pembrolizumab在MSI CRC中具有显著疗效，无进展生存期增加，而在MSS肿瘤中未发现应答[67］.最近的一项研究表明，nivolumab(抗pd1)单药治疗和联合ipilimumab(抗ctla4)治疗MSI CRC患者的疗效非常好，特别是双重治疗，但在MSS癌症中没有发现疗效[146］.针对MSI背景下BRAF突变存在的免疫检查点疗法的有效性的进一步研究将是有必要的[147］.

10.结论

的存在BRAF结直肠癌中V600E突变会影响临床表现、组织学、分子参数和患者预后。通常，这些因素取决于结直肠癌的遗传背景BRAF发生在微卫星稳定癌症的突变，赋予显著的更具侵略性的表型。研究发现，后一种类型的结直肠癌是具有独特分子特征的锯齿状通路的一个独特亚群。额外的畸变，如关键基因的表观遗传失调，可能有助于其先进的表现。需要进一步的研究来评估BRAFV600E突变作为结直肠癌的生物标志物，并充分开发其预测、预后和治疗潜力。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

1. H. Rajagopalan, A. Bardelli, C. Lengauer, K. W. Kinzler, B. Vogelstein, and V. E. Velculescu，“肿瘤发生:RAF/RAS致癌基因和错配修复状态，”自然号，第418卷。2002年。视图:出版商网站|谷歌学者
2. H. Davies, G. R. Bignell, C. Cox等，“突变的BRAF人类癌症的基因，”自然号，第417卷。6892页949-954,2002。视图:出版商网站|谷歌学者
3. M. F. Kane, M. Loda, G. M. Gaida等人，“甲基化hMLH1在散发性结肠肿瘤和错配修复缺陷的人类肿瘤细胞系中，启动子与hMLH1表达缺乏相关。癌症研究(第57卷)5，第808-811页，1997。视图:谷歌学者
4. A.D.Roth，S.Tejpar，M.Delorenzi等人，“癌症的预后作用”喀斯特和BRAF在II期和III期切除结肠癌中:PETACC-3、EORTC 40993、SAKK 60-00试验的翻译研究结果临床肿瘤学杂志第28卷第2期3，页466-474,2010。视图:出版商网站|谷歌学者
5. W. S. Samowitz, C. Sweeney, J. Herrick等人，“低存活率与BRAF微卫星稳定型结肠癌中的V600E突变癌症研究，卷。65，不。14，pp。6063-6069,2005。视图:出版商网站|谷歌学者
6. P. Lochhead, A. Kuchiba, Y. Imamura等，“微卫星不稳定性和BRAF突变检测在结直肠癌预测中的应用国家癌症研究所杂志，第105卷，第15期，第1151-1156页，2013年。视图:出版商网站|谷歌学者
7. a.i. Phipps, P. J. Limburg, J. A. Baron等人，“大肠癌分子亚型与患者生存之间的关系”，胃肠病学第一四八卷第一百四十八期1,页77 - 87。2015年e2, e2。视图:出版商网站|谷歌学者
8. 癌症基因组图谱网络，“人类结肠癌和直肠癌的综合分子特征，”自然，第487卷，第7407号，第330-337页，2012年。视图:出版商网站|谷歌学者
9. C. E. Bond, A. Umapathy, I. Ramsnes et al，“p53突变在微卫星稳定，BRAF突变的结肠直肠癌,”国际癌症杂志号，第130卷。7, pp. 1567-1576, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
10. C. E. Bond, A. Umapathy, R. L. Buttenshaw, L. Wockner, B. A. Leggett, and V. L. J. Whitehall， "染色体不稳定性BRAF突变型、微卫星稳定型结肠直肠癌《公共科学图书馆•综合》，第7卷，第5期第10条e47483, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
11. C. E. Bond, D. J. Nancarrow, L. F. Wockner et al.，“微卫星稳定的结直肠癌分层由BRAFV600E突变表现出明显的染色体不稳定性，”《公共科学图书馆•综合》，第9卷，第5期。3, article e91739, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
12. E.R.Fearon和B.Vogelstein，“大肠肿瘤发生的遗传模型，”细胞第61卷第1期5，第759-767页，1990。视图:出版商网站|谷歌学者
13. j.m. Sayagués, S. del Carmen, M. D. M. Abad等人，“联合评估TNM分期和BRAF突变状态在散发性结直肠癌患者诊断中的作用，”onCotarget.，第9卷，第5期。35, pp. 24081-24096, 2018。视图:出版商网站|谷歌学者
14. F. Di Nicolantonio, M. Martini, F. Molinari等人，“野生型BRAF对于转移结直肠癌中的Panitumumab或Cetuximab，是必需的，“临床肿瘤学杂志第26卷第2期35, pp. 5705-5712, 2008。视图:出版商网站|谷歌学者
15. W. de Roock，B.Claes，D.Bernasconi等，“的效果喀斯特那BRAF那国家管制当局方面,PIK3CA西妥昔单抗联合化疗对化疗难治性转移性结直肠癌疗效的突变：一项回顾性联合分析，“柳叶刀肿瘤学，第11卷，第5期。8，第753-762页，2010。视图:出版商网站|谷歌学者
16. 罗志杰，张旭峰，U. Rapp, J. Avruch，“第14.3.3节的鉴定”ζ对自联想和Raf结合很重要的区域，”生物化学杂志第270卷40，第23681-23687页，1995。视图:出版商网站|谷歌学者
17. M. J.加内特和R. Marais，“罪有应得:B-RAF是人类致癌基因，”癌症细胞，第6卷，第2期4，页133 - 319,2004。视图:出版商网站|谷歌学者
18. V. Emuss, M. Garnett, C. Mason, The Cancer Genome Project, and R. Marais，“C-RAF突变在人类癌症中很少见，因为与B-RAF相比，C-RAF具有较低的基础激酶活性。”癌症研究，卷。65，不。21，pp。9719-9726，2005。视图:出版商网站|谷歌学者
19. H. Chong, H. G. Vikis, K. L. Guan，“调节Raf激酶家族的机制”，细胞信号，第15卷，第5期。5，页463-469,2003。视图:出版商网站|谷歌学者
20. C.Papin、A.Denouel、G.Calothy和A.Eychene，“识别酵母双杂交系统中与B-Raf相互作用的信号蛋白，”致癌基因，第12卷，第2期10，第2213-2221页，1996。视图:谷歌学者
21. J. Young, M. Barker, L. Simms et .，“BRAF突变和家族性结直肠癌综合征中不同水平微卫星不稳定性的证据”，临床胃肠病学和肝病学，第3卷，第2期。3，页254-263,2005。视图:出版商网站|谷歌学者
22. A. Zehir, R. Benayed, R. H. Shah等人，“从1万名患者的前瞻性临床测序揭示转移性癌症的突变景观，”自然医学，第23卷，第2期。6，第703-713页，2017。视图:出版商网站|谷歌学者
23. J. C. Jones, L. A. Renfro, H. O. al- shamsi等人，”^Non-V600BRAF突变定义了转移性结直肠癌临床上不同的分子亚型，“临床肿瘤学杂志第35期23, pp. 2624-2630, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
24. Z. Yao, N. M. Torres, A. Tao等，“BRAF突变体通过决定其对药物抑制敏感性的不同机制逃避erk依赖的反馈，”癌症细胞第28卷第2期3、2015年。视图:出版商网站|谷歌学者
25. Z. Yao, R. Yaeger, V. S. Rodrik-Outmezguine等，“3类BRAF突变体肿瘤对激活RAS的抑制是敏感的，”自然，第548卷，第5期。7666, pp. 234-238, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
26. R. Yaeger, W. K. Chatila, M. D. Lipsyc等人，“临床测序定义了转移性结直肠癌的基因组格局。”癌症细胞第33卷第3期1,页125 - 136。2018年e3。视图:出版商网站|谷歌学者
27. D. E. Durrant和D. K. Morrison，“靶向人类癌症中的Raf激酶:Raf二聚体困境”，英国癌症杂志，第118卷，第118号1, pp. 3-8, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
28. S. B. Peng, J. R. Henry, m.d. Kaufman et al.，“LY3009120抑制RAF亚型和活性二聚体导致抗肿瘤活性拉或BRAF突变的癌症。”癌症细胞第28卷第2期3, pp. 384-398, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
29. S. T. Yuen, H. Davies, T. L. Chan等人，“表型模式的相似性与BRAF和喀斯特结肠直肠瘤形成的突变，“癌症研究第62期22，页6451-6455,2002。视图:谷歌学者
30. G. Singer, R. Oldt, Y. Cohen等人，“BRAF和KRAS突变是低级别卵巢浆液性癌发展的特征。”国家癌症研究所杂志第95卷第1期6，第484-486页，2003。视图:出版商网站|谷歌学者
31. E. T. Kimura, M. N. Nikiforova, Z. Zhu, J. A. Knauf, Y. E. Nikiforov, and J. A. Fagin，“高患病率BRAF甲状腺癌中的突变：乳头状甲状腺癌中的RET / PTC-RAS-BRAF信号通路的组成型激活的遗传证据，“癌症研究，卷。63，否。7，pp。1454-1457,2003。视图:谷歌学者
32. B. Leggett和V. Whitehall，“锯齿状通路在结直肠癌发病机制中的作用”，胃肠病学，第138卷，第6期，第2088-2100页，2010年。视图:出版商网站|谷歌学者
33. D.W.Rosenberg，S.Yang，D.C.Pleau等人，“基因突变。”BRAF和喀斯特区别人类锯齿状和非锯齿状增生性异常隐窝灶。”癌症研究，第67卷，第5期8，页3551-3554,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
34. K. J. Spring, Z. Z. Zhao, R. Karamatic等，“BRAF突变的无蒂锯齿状腺瘤高患病率:结肠镜检查患者的前瞻性研究，”胃肠病学，第131卷，第2期5, pp. 1400-1407, 2006。视图:出版商网站|谷歌学者
35. W. C.Fernando，M. S. Miranda，D. L. Driceley等，“CIMP表型BRAF前瞻性结肠镜检查患者队列中的突变锯齿状息肉胃肠病学研究与实践，卷。2014年，第274926号，10页，2014年。视图:出版商网站|谷歌学者
36. C.E.Bond、M.L.Bettington、S.A.Pearson、D.M.McKeone、B.A.Leggett和V.L.J.Whitehall，“肿瘤抑制因子的甲基化和表达，PRDM5，在结直肠癌和息肉亚组中，“骨髓细胞癌，第15卷，第5期。1，第20页，2015。视图:出版商网站|谷歌学者
37. T.Kambara、L.A.Simms、V.L.J.Whitehall等人“BRAF突变与癌息肉中的DNA甲基化与结肠癌的癌症相关联，“肠道，第53卷，第8期，第1137-11442004页。视图:出版商网站|谷歌学者
38. M. J. O'Brien， "结肠增生性和锯齿状息肉"北美胃肠病学诊所第36卷第2期4, pp. 947-968, 2007, 8。视图:出版商网站|谷歌学者
39. J. R. Jass, K. Baker, I. Zlobec等人，“具有锯齿状息肉和腺瘤分子和形态特征的晚期结直肠癌息肉:结直肠癌“融合”途径的概念，”组织病理学，第49卷，第49期。2，页121-131,2006。视图:出版商网站|谷歌学者
40. S. Yang, F. A. Farraye, C. Mack, O. Posnik, and M. J. O’brien，“BRAF和KRAS突变在结直肠增生性息肉和锯齿状腺瘤中的作用:与组织学和CpG岛甲基化状态的关系”，美国外科病理学杂志，第28卷，第11期，第1452-1459页，2004年。视图:出版商网站|谷歌学者
41. P. M. Pollock, U. L. Harper, K. S. Hansen等人，“痣中BRAF突变的高频率”自然遗传学第33卷第3期1，页19-20,2003。视图:出版商网站|谷歌学者
42. A. S. Yazdi, G. Palmedo, M. J. Flaig等人，“良性和恶性黑色素细胞病变中的BRAF基因突变”，《皮肤病学研究杂志号，第121卷。5，页1160-1162,2003。视图:出版商网站|谷歌学者
43. T. R. M. Lannagan, Y. K. Lee, T. Wang等，“结肠类器官的基因编辑提供了一个分子上独特的和锯齿状癌变的原位临床前模型，”肠道,2018年。视图:出版商网站|谷歌学者
44. S. B. Baylln, J. G. Herman, J. R. Graff, P. M. Vertino, J. P.。DNA甲基化的改变:肿瘤的一个基本方面癌症研究进展， 1998年第72卷，141-196页。视图:出版商网站|谷歌学者
45. P. A. Jones和S. B. Baylin，“表观遗传事件在癌症中的基本作用，”自然遗传学评论，第3卷，第2期。6、2002年第415-428页。视图:出版商网站|谷歌学者
46. M. Toyota, N. Ahuja, M. Ohe-Toyota, J. G. Herman, S. B. Baylin, J. P. J. Issa，“大肠癌中CpG岛甲基化表型”，美国国家科学院学报，第96卷，第2期15，页8681-8686,1999。视图:出版商网站|谷歌学者
47. M. Toyota, C. Ho, N. Ahuja等，“通过甲基化CpG岛扩增鉴定大肠癌中差异甲基化序列”，癌症研究，第59卷，第59期10，页2307-2312,1999。视图:谷歌学者
48. K. Yamashita，T. Dai，Y. Dai，F. Yamamoto和M. Perucho，“Genetics在结肠癌表型中取代了表观型，”癌症细胞，第4卷，第4期。2，页121-131,2003。视图:出版商网站|谷歌学者
49. C. Anacleto, A. M. Leopoldino, B. Rossi et al， "大肠癌"甲基化表型":事实还是人为的? "瘤形成，第7卷，第5期4，页331-335,2005。视图:出版商网站|谷歌学者
50. D. J. Weisenberger, K. D. Siegmund, M. Campan et al.，“CpG岛甲基化表型是偶发性微卫星不稳定性的基础，并与BRAF大肠癌的突变自然遗传学第38卷第2期7, 2006年。视图:出版商网站|谷歌学者
51. T.Hinoue，D.J.Weisenberger，C.P.E.Lange等人，“大肠癌中异常DNA甲基化的基因组规模分析，”基因组研究第22卷第2期2，页271-282,2012。视图:出版商网站|谷歌学者
52. L. Fennell, T. Dumenil, G. Hartel等人，“基因组规模表观遗传图谱揭示了五种不同的结直肠癌亚型。”BioRxiv,2018年。视图:出版商网站|谷歌学者
53. C. Liu, M. L. Bettington, N. I. Walker等，“无柄锯齿状腺瘤中的CpG岛甲基化随年龄增加，表明年轻患者的恶性风险较低，”胃肠病学号，第155卷。5, pp. 1362-1365, 2018。视图:出版商网站|谷歌学者
54. M. L. Bettington, N. I. Walker, C. Rosty等人，“200例传统锯齿状腺瘤的临床病理和分子分析，”现代病理学第28卷第2期3，pp。414-427,2015。视图:出版商网站|谷歌学者
55. J. H. Tsai, J. Y. Liau, Y. L. Lin等，“传统的锯齿状腺瘤有两种不同于结直肠癌无柄锯齿状通路的肿瘤进展途径，”现代病理学第27卷第2期10, pp. 1375-1385, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
56. M. Fang, J. Ou, L. Hutchinson，和M. R. Green，“BRAF癌蛋白通过转录抑制因子MAFG介导CpG岛甲基化表型”，分子细胞，第55卷，第55期6、pp. P904-P915, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
57. M. Fang, L. Hutchinson, A. Deng，和M. R. Green，“常见BRAF(V600E)定向通路介导大肠癌和黑色素瘤广泛的表观遗传沉默”，美国国家科学院学报，第113卷，第113期。5, pp. 1250-1255, 2016。视图:出版商网站|谷歌学者
58. C. E. Bond, C. Liu, F. Kawamata等，“致癌的BRAF在人类锯齿状结直肠肿瘤小鼠模型中，突变诱导DNA甲基化变化表观遗传学，卷。13，不。1，pp。40-48,2018。视图:谷歌学者
59. M. Bettington, N. Walker, A. Clouston, I. Brown, B. Leggett, V. Whitehall，“大肠癌的锯齿状通路:当前的概念和挑战，”组织病理学第62期3, pp. 367-386, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
60. S. N.Thibodeau，G. Bren和D. Schaid，“近端结肠癌的微卫星不稳定性”科学第260卷5109，第816-819页，1993。视图:出版商网站|谷歌学者
61. S. R. Malkhosyan, H. Yamamoto, Z. Piao，和M. Perucho，“hMLH1基因高甲基化突变表型在女性中晚发和高发病率结肠癌”，胃肠病学，第119卷，第2期。2，页598,2000。视图:出版商网站|谷歌学者
62. S. Popat, R. Hubner，和R. S. Houlston，“微卫星不稳定性和结直肠癌预后的系统综述，”临床肿瘤学杂志，第23卷，第2期。3，页609-618,2005。视图:出版商网站|谷歌学者
63. J. R. Jass，“基于临床、形态学和分子特征相关性的结直肠癌分类”，组织病理学，第50卷，第5期。1，页113-130,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
64. Y. Ionov, M. a . Peinado, S. Malkhosyan, D. Shibata, M. Perucho，“简单重复序列中普遍存在的体细胞突变揭示了结肠癌发生的新机制”，自然，第363卷，第2期。6429页，558-561页，1993。视图:出版商网站|谷歌学者
65. J. R. Jass, K. A. Do, L. A. Simms等，“具有DNA复制错误的散发性结直肠癌形态学”，肠道，第42卷，第2期5、1998年。视图:出版商网站|谷歌学者
66. Y. Schwitalle, M. Kloor, S. Eiermann等人，“HNPCC患者和健康HNPCC突变携带者对框架移位诱导的新肽的免疫反应”胃肠病学第134期4，页988-997,2008。视图:出版商网站|谷歌学者
67. D. T. Le, J. N. Uram, H. Wang等，“PD-1阻断在失配修复缺陷肿瘤中的作用，”新英格兰医学杂志，第372卷，第2期。26, pp. 2509-2520, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
68. T. Bocker, J. Schlegel, F. Kullmann等，“结肠直肠癌的基因组不稳定性:不同评估方法及其生物学意义的比较，”病理学杂志第179期1，第15-19页，1996。视图:出版商网站|谷歌学者
69. R. A. Lothe, P. Peltomäki, G. I. Meling等，“结肠直肠癌的基因组不稳定性:与临床病理变量和家族史的关系，”癌症研究，卷。53，不。24，pp。5849-5852，1993。视图:谷歌学者
70. C. D. Heinen, D. Richardson, R. White, J. Groden，“具有全长腺瘤性息肉病大肠杆菌蛋白的结直肠腺癌细胞系的微卫星不稳定性”癌症研究，第55卷，第55期21，页4797-4799,1995。视图:谷歌学者
71. Y. Samuels, Z. Wang, A. Bardelli et al.，“高频率的突变PIK3CA人类癌症的基因，”科学第304卷2004年。视图:出版商网站|谷歌学者
72. K.Nosho，T.Kawasaki，J.A.Longtine等人，”PIK3CA大肠癌突变:与遗传和表观遗传改变的关系瘤形成，第10卷，第5期。6，第534-541页，2008。视图:出版商网站|谷歌学者
73. V.L.J.Withhall，C.Rickman，C.E.Bond等，“结肠直肠癌和息肉中的致癌PIK3CA突变”国际癌症杂志，第131卷，第2期4, pp. 813 - 820,2012。视图:出版商网站|谷歌学者
74. J. Borowsky, T. Dumenil, M. Bettington等人，“角色APC在锯齿状瘤变的WNT通路激活中，现代病理学第31卷第1期3, pp. 495-504, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
75. C. E. Bond，D. M. Mckeone，M. Kalimutho等，“RNF43和ZNRF3通常在结直肠肿瘤发生的锯齿状途径中发生改变。onCotarget.，第7卷，第5期43，PP。70589-70600,2016。视图:出版商网站|谷歌学者
76. Y. Muto, T. Maeda, K. Suzuki等，“锯齿状腺瘤和伴有微卫星不稳定的结肠癌中AXIN2的DNA甲基化改变”，骨髓细胞癌第14卷第2期1, p. 466, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
77. A. L. Silva, S. N. Dawson, M. J. Arends等，“通过选择性的Wnt信号拮抗剂高甲基化促进Wnt活性在结直肠癌进展中，”骨髓细胞癌第14卷第2期1, p. 891, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
78. J. B. Rawson, M. Mrkonjic, D. daftari et al.，“启动子甲基化Wnt5α在两个大的结直肠癌患者群体中，与微卫星不稳定性和BRAF V600E突变相关，”英国癌症杂志，第104卷，第104号第12页，1906-12,2011。视图:出版商网站|谷歌学者
79. A.Fariña-Sarasqueta，G. Van Lijnschoten，E. Moerland等，“BRAF V600E突变是II期和III期结肠癌患者的自主预后因素，”《肿瘤学第21卷第2期12，pp。2396-2402，2010。视图:出版商网站|谷歌学者
80. A. I. Phipps, D. D. Buchanan, K. W. Makar et al， "BRAF根据患者及肿瘤特征诊断结直肠癌后突变状态及生存情况癌症流行病学、生物标志物与预防第21卷第2期10, pp. 1792-1798, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
81. M. S. Landau, S. F. Kuan, S. Chiosea, R. K. Pai，“braf突变的微卫星稳定型大肠癌:一种CDX2减少、细胞角蛋白7免疫组化表达增加的侵袭性腺癌，”人类病理学第45卷第5期8, pp. 1704-1712, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
82. R. K. Pai, P. Jayachandran, A. C. Koong等，“braf突变的近端结肠微卫星稳定腺癌:一种生存期低、黏液分化和不良形态学特征的侵袭性腺癌，”美国外科病理学杂志第36卷第2期5, pp. 744-752, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
83. J. R. Jass, M. Barker, L. Fraser等，“APC突变和结直肠癌中的肿瘤萌芽”，临床病理学杂志第56期1，第69-73页，2003。视图:出版商网站|谷歌学者
84. J. H. Kim, Y. Y. Rhee, J. M. Bae, N. Y. Cho，和G. H. Kang，“在微卫星不稳定结直肠癌中，CDX2/CK20表达缺失与低分化癌、CpG岛甲基化表型和不良预后相关，”美国外科病理学杂志，第37卷，第2期10, pp. 1532-1541, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
85. I. Zlobec, M. Bihl, A. Foerster, A. Rufle，和A. Lugli，“基于蛋白标记物表达和分子特征的CpG岛甲基化表型(CIMP)-高、-低和-阴性结直肠癌的综合分析”，病理学杂志，卷。225，没有。3，pp。336-343，2011。视图:出版商网站|谷歌学者
86. H. Dawson, J. A. Galván, M. Helbling等，“Cdx2在以BRAF突变、高水平CpG岛甲基化表型和错配修复缺陷为特征的结直肠癌锯齿形通路中的可能作用，”国际癌症杂志第134期10, pp. 2342-2351, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
87. d。k。麦格雷戈，t。t。Wu, A. Rashid, R. Luthra, and S. R. Hamilton，“在高水平微卫星不稳定性的结直肠癌中细胞角蛋白20的表达减少”，美国外科病理学杂志第28卷第2期6，页712-718,2004。视图:出版商网站|谷歌学者
88. A. Lugli, A. Tzankov, I. Zlobec, L. M. Terracciano，“多标记表型CDX2/CK20/CK7在错配修复状态分层结直肠癌中的鉴别诊断和功能作用”，现代病理学第21卷第2期11，第1403-1412页，2008。视图:出版商网站|谷歌学者
89. B. Y. Hernandez, H. F. Frierson Jr, C. a . Moskaluk等，“CK20和CK7蛋白在结直肠癌中的表达:基于人群的组织芯片的效用证明，”人类病理学第36卷第2期3，页275-281,2005。视图:出版商网站|谷歌学者
90. L. Harbaum, M. J. Pollheimer, P. Kornprat et al.，“角蛋白7在结直肠癌中的表达——自然反常还是重大发现?”组织病理学，第59卷，第59期2, pp. 225-234, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
91. F. Prall，《结直肠癌的肿瘤萌芽》组织病理学，第50卷，第5期。1，页151-162,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
92. W. S. Samowitz, K. Curtin, K. N. Ma等，“人群水平上结肠癌中p53突变的预后意义”国际癌症杂志，第99卷，第5期。4，页597-602,2002。视图:出版商网站|谷歌学者
93. A. Russo, V. Bazan, B. Iacopetta, D. Kerr, T. Soussi, N. Gebbia，“结肠癌TP53突变的预后和预测意义的国际合作研究:肿瘤部位、突变类型和辅助治疗的影响，”临床肿瘤学杂志，第23卷，第2期。30页，第7518-7528页，2005。视图:出版商网站|谷歌学者
94. M. E. Lleonart, J. García‐Foncillas, R. Sánchez‐Prieto等，“微卫星不稳定性和p53突变在散发性左右结肠癌中的临床和分子意义，”癌症，第83卷，第83期5，第889-895页，1998。视图:出版商网站|谷歌学者
95. A. L. Børresen-Dale, R. A. Lothe, G. I. Meling, P. Hainaut, T. O. Rognum, E. Skovlund，“TP53和结肠直肠癌的长期预后:L3锌结合域突变预测较差的生存率，”临床癌症研究，第4卷，第4期。1，页203-210,1998。视图:谷歌学者
96. R. Rad, J. Cadiñanos, L. Rad等人，“Braf的遗传进展模型^V600E- 诱导的肠道肿瘤发生揭示了治疗干预的目标，“癌症细胞，第24卷，第2期1, pp. 15-29, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
97. V. Whitehall，T. D. Dumenil，D. Mckeone等，“异柠檬酸脱氢酶1R132C突变只发生在具有cpg岛甲基化表型的微卫星稳定结直肠癌中。”表观遗传学，第9卷，第11期，第1454-14602014页。视图:出版商网站|谷歌学者
98. S. Turcan，D. Rohle，A. Goenka等，“IDH1突变足以建立胶质瘤高甲基素表型”自然，第483卷，第2期。7390，第479-483页，2012。视图:出版商网站|谷歌学者
99. J. Guinney, R. Dienstmann, X. Wang等，“大肠癌的共识分子亚型”，自然医学第21卷第2期11, pp. 1350-1356, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
100. D. Barras, E. misaglia, P. Wirapati等人，”BRAF V600E基于基因表达的突变大肠癌亚型临床癌症研究，第23卷，第2期。1, pp. 104-115, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
101. J. F. Seligmann, D. Fisher, C. G. Smith等，“调查不良结果BRAF-突变型晚期结直肠癌：随机临床试验中2530例患者的分析《肿瘤学第28卷第2期3, pp. 562-568, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
102. a.i. Phipps, P. J. Limburg, J. A. Baron等人，“大肠癌分子亚型与患者生存之间的关系”，胃肠病学第一四八卷第一百四十八期1,页77 - 87。e2, 2015年。视图:出版商网站|谷歌学者
103. t.t. Seppälä， J. P. Böhm, M. Friman等人，“微卫星不稳定性和BRAF亚型结直肠癌的突变状态，“英国癌症杂志，第112卷，第112期。12, pp. 1966-1975, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
104. E. Domingo, C. Camps, P. J. Kaisaki等，“以治疗为目的治疗结直肠癌的突变负担和其他预后分子标志物:来自QUASAR 2临床试验和澳大利亚社区系列的结果，”柳叶刀胃肠病学和肝病杂志，第3卷，第2期。9, pp. 635-643, 2018。视图:出版商网站|谷歌学者
105. M. Koopman, G. A. M. Kortman, L. Mekenkamp等，“散发性晚期结直肠癌患者的缺陷错配修复系统”，英国癌症杂志号，第100卷。2, pp. 266 - 273,2009。视图:出版商网站|谷歌学者
106. S. Venderbosch, i.d. Nagtegaal, T. S. Maughan等人，“失配修复状态和BRAF开罗、开罗2、COIN和FOCUS研究的汇总分析临床癌症研究，第20卷，第2期。20, pp. 5322-5330, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
107. B. Tran, S. Kopetz, J. Tie等，“BRAF突变和微卫星不稳定性对转移性结直肠癌转移扩散模式和预后的影响”，癌症，第117卷，第117号20, pp. 4623-4632, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
108. J. Goldstein, B. Tran, J. Ensor等，“高水平微卫星不稳定(MSI-H)的转移性结直肠癌(CRC)多中心回顾性分析”，《肿瘤学，第25卷，第2期5, pp. 1032-1038, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
109. R. Yaeger, A. Cercek, J. F. Chou等，“BRAF突变预测转移性结直肠癌患者转移切除术后的不良预后，”癌症号，第120卷。15, pp. 2316-2324, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
110. T. Prasanna, C. S. Karapetis, D. Roder等，“基于转移部位的转移性结直肠癌患者的生存结局以及分子标志物和原发癌部位对转移模式的影响，”Acta Oncologica，第1-7页，2018。视图:出版商网站|谷歌学者
111. S. Renaud, B. Romain, P. E. Falcoz等，“KRAS和BRAF突变是结肠直肠癌肺转移切除术患者的预后生物标志物，”英国癌症杂志，第112卷，第112期。4, pp. 720-728, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
112. F.A.Sinicrope，Q.Shi，T.C.Smyrk等人，“分子标记物识别与患者预后相关的iii期结肠癌亚型，”胃肠病学第一四八卷第一百四十八期1, pp. 88-99, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
113. F. Tosi, E. Magni, A. Amatu et al.， "影响喀斯特和BRAF转移性结直肠癌肝切除术后的生存突变:一项系统综述和荟萃分析临床大肠癌，第16卷，第5期。3, pp. 153 - 163, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
114. M. Bettington, N. Walker, C. Rosty等，“伴不典型增生或癌的无柄锯齿状腺瘤的临床病理和分子特征”，肠道第66期1, pp. 97-106, 2016。视图:出版商网站|谷歌学者
115. a . Lievre J.-B。勒·科雷等人，"喀斯特突变状态可预测结直肠癌对西妥昔单抗治疗的反应。癌症研究第66期8，第3992-3995页，2006。视图:出版商网站|谷歌学者
116. E. Van Cutsem, c.h。Köhne, E. Hitre等人，“西妥昔单抗和化疗作为转移性结直肠癌的初始治疗，”新英格兰医学杂志，第360卷14, pp. 1408-1417, 2009。视图:出版商网站|谷歌学者
117. C. S. Karapetis, S. Khambata-Ford, D. J. Jonker等，“晚期结直肠癌中K-ras突变和西妥昔单抗获益”，新英格兰医学杂志，第359卷，第2期17，页1757-1765,2008。视图:出版商网站|谷歌学者
118. J. Tol, M. Koopman, A. Cats等，“化疗、贝伐单抗和西妥昔单抗在转移性结直肠癌中的作用，”新英格兰医学杂志，第360卷6，第563-572页，2009。视图:出版商网站|谷歌学者
119. P. Gajate, J. Sastre, I. Bando et al.， "影响喀斯特西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌患者中p.G13D突变的研究临床大肠癌，第11卷，第5期。4，页291-296,2012。视图:出版商网站|谷歌学者
120. P. Llovet, J. Sastre, J. S. Ortega等，“预后价值BRAF那PI3K那PTEN那表皮生长因子受体拷贝数，双向调节蛋白和表调节蛋白的状态喀斯特密码子12野生型转移性结直肠癌接受一线化疗联合抗egfr治疗分子诊断与治疗第19卷第2期6, pp. 397-408, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
121. F. Loupakis, A. Ruzzo, C. Cremolini et al， "喀斯特密码子61,146和BRAF突变预测抵抗西汀辛基加伊金替康喀斯特密码子12和13野生型转移性结直肠癌英国癌症杂志，卷。101，没有。4，PP。715-721,2009。视图:出版商网站|谷歌学者
122. H. Kayhanian, E. Goode, F. Sclafani等，“治疗和生存结果BRAF- 矫正转移性结直肠癌：回顾性匹配案例对照研究，“临床大肠癌，第十七卷，第二期1, pp. 76,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
123. F. Pietrantonio，F. Petrelli，A.Coinu等，“BRAF突变在接受西妥昔单抗和Panitumumab的晚期结直肠癌患者中的预测作用：Meta分析”欧洲癌症杂志第51卷第1期5, pp. 587-594, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
124. C. Bokemeyer, E. V. Cutsem, P. Rougier等，“在化疗中添加西妥昔单抗作为一线治疗喀斯特野生型转移性结直肠癌：CRYSTAL和OPUS随机临床试验的汇总分析，“欧洲癌症杂志，第48卷，第48期10, pp. 1466-1475, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
125. E. Van Cutsem, c.h。Köhne, I. Láng等，“西妥昔单抗加伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙作为转移性结直肠癌一线治疗:根据肿瘤更新的总生存期分析喀斯特和BRAF突变状态。”临床肿瘤学杂志，第29卷，第2期15, 2011 - 2019, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
126. c.s. Karapetis, D. Jonker, M. Daneshmand等人，"PIK3CA那BRAFNCIC CTG/AGITG CO.17的研究结果显示，西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的PTEN状态和获益临床癌症研究，第20卷，第2期。3, pp. 744-753, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
127. R.Cohen，P.Cervera，M.Svrcek等人，”BRAF突变型大肠癌的最佳治疗策略是什么?目前的肿瘤治疗方案第18卷第2期2，页9,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
128. A. Falcone, S. Ricci, I. Brunetti等，“静脉输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康(FOLFOXIRI)与静脉输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康(FOLFIRI)作为转移性结直肠癌一线治疗的III期试验:Gruppo oncology Nord Ovest，”临床肿瘤学杂志，第25卷，第13期，第1670-16762007页。视图:出版商网站|谷歌学者
129. F. Loupakis, C. Cremolini, L. Salvatore等，“FOLFOXIRI联合贝伐单抗作为一线治疗BRAF突变型转移性结直肠癌欧洲癌症杂志，第50卷，第5期。1, pp. 57-63, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
130. C. Cremolini, F. Loupakis, C. Antoniotti等，“FOLFOXIRI + bevacizumab vs . FOLFIRI + bevacizumab作为转移性结直肠癌患者的一线治疗:更新的总生存期和3期TRIBE研究的分子亚组分析，”柳叶刀肿瘤学，第16卷，第5期。13, pp. 1306-1315, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
131. M. Mandala和C. Voit，《BRAF在黑色素瘤中的靶向:生物学和临床挑战》，肿瘤学/血液学评论，第87卷，第2期3, pp. 239-255, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
132. P. B. Chapman, A. Hauschild, C. Robert等人，“vemurafenib在BRAF V600E突变的黑色素瘤中提高了生存率。”新英格兰医学杂志，第364卷，no. 226, pp. 2507-2516, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
133. K. T. Flaherty, I. Puzanov, K. B. Kim等人，“转移性黑色素瘤中突变激活的BRAF抑制”，新英格兰医学杂志，第363卷，第9期，第809-8192010页。视图:出版商网站|谷歌学者
134. S.Kopetz，J. Desai，E. Chan等，“PLX4032在转移性结肠病患者中突变伤害肿瘤”，临床肿瘤学杂志，第28卷，第15编，第3534页，2010。视图:出版商网站|谷歌学者
135. A. Prahallad, C. Sun, S. Huang等，“通过反馈激活EGFR，结肠癌对BRAF(V600E)抑制无反应，”自然，第483卷，第2期。7388, pp. 100-103, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
136. R. B. Corcoran, H. Ebi, A. B. Turke等，“egfr介导的MAPK信号的再激活导致的不敏感BRAF-突变型大肠癌与vemurafenib抑制RAF，”癌症的发现，第2卷，第2期3, pp. 227-235, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
137. L. G. Ahronian, E. M. Sennott, E. M. van Allen等BRAF-突变型大肠癌通过MAPK通路改变，”癌症的发现，第5卷，第5期。4, pp. 358-367, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
138. A.S.Little，K.Balmanno，M.J.Sale等人，“驱动癌基因的扩增，喀斯特或BRAF，支持结直肠癌细胞获得对MEK1/2抑制剂的耐药性，”科学的信号，第4卷，第4期。166, p. ra17, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
139. J. Tie和J. Desai，“靶向BRAF突变转移结直肠癌:临床意义和新兴治疗策略”，靶向肿瘤，第10卷，第5期。2，页179-188,2015。视图:出版商网站|谷歌学者
140. D. S. Hong，V.K.Morris，B.El Osta等，“vemureafenib的”IB IB研究与伊替替康和西雷昔单抗与Brafv600e突变的转移结直肠癌患者“联合，”癌症的发现，第6卷，第12期，第1352-1365页，2016年。视图:出版商网站|谷歌学者
141. R. B. Corcoran, T. André， C. E. Atreya等，“BRAF患者合并BRAF、EGFR和MEK抑制^V600E突变结直肠癌,”癌症的发现，第8卷，第2期4，页428-443,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
142. E. J. Morris, S. Jha, C. R. Restaino等人，“在对BRAF和MEK抑制剂获得性耐药模型中发现了一种新的ERK抑制剂，”癌症的发现，第3卷，第2期。7, pp. 742 - 750,2013。视图:出版商网站|谷歌学者
143. R. J. Sullivan, J. R. Infante, F. Janku等，“一级ERK1/2抑制剂ulixertinib (BVD-523)在MAPK突变晚期实体瘤患者中的应用:I期剂量增加和扩大研究的结果。”癌症的发现，第8卷，第2期2，页184-195,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
144. F. L. Day，R. N.Jorissen，L.Lipton等，“Pik3Ca和Pten基因和外显子突变特异性临床病理和分子协会在结肠直肠癌中”临床癌症研究第19卷第2期12, pp. 3285-3296, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
145. D. Ahmed, P. W. Eide, I. A. Eilertsen等，“24种结肠癌细胞系的表观遗传和遗传特征”，致癌基因，第2卷，第2期第9条e71条，2013年。视图:出版商网站|谷歌学者
146. M. J. Overman, S. Lonardi, K. Y. M. Wong等，“nivolumab + ipilimumab在DNA错配修复缺陷/微卫星不稳定性-高转移性结直肠癌中的持久临床效益，”临床肿瘤学杂志第36卷第2期8，第773-779页，2018。视图:出版商网站|谷歌学者
147. E. Lai，A.Pretta，V.奥尔塔等，“Braf-突变结直肠癌，不同的品种发展”分子诊断学专家评论第18卷第2期6，页499-512,2018。视图:出版商网站|谷歌学者

版权

版权所有©2018 Catherine E. Bond和Vicki L. J. Whitehall。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。