GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi 10.1155 / 2018/9250757 9250757 评论文章 如何 BRAFV600E突变定义了不同的子组的结直肠癌:分子及临床意义 http://orcid.org/0000 - 0002 - 9615 - 5300 债券 凯瑟琳·E。 1 英国政府 维姬l . J。 1 2 3 迪帕尔马 乔凡尼多梅尼科 1 联合胃肠病学实验室 QIMR伯格霍夫别墅医学研究所 布里斯班 昆士兰 澳大利亚 qimrberghofer.edu.au 2 医学院的 昆士兰大学的 澳大利亚 uq.edu.au 3 病理学昆士兰 布里斯班 昆士兰 澳大利亚 health.qld.gov.au 2018年 26 11 2018年 2018年 30. 08年 2018年 18 10 2018年 26 11 2018年 2018年 版权©2018凯瑟琳·e·邦德和维姬l . j .白厅。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

的 BRAF癌基因是MAP激酶途径不可或缺的组成部分,和一个激活V600E突变发生在零星的结肠直肠癌的15%。锯齿状的通路tumourigenesis,这是一个早期事件的 BRAFV600E一直通常与CpG岛methylator表型有关,微卫星不稳定性(MSI),和一个一致的临床表现包括近端位置和偏爱年长的女性。的比例 BRAF突变体病变仍是微卫星稳定(MSS),并与MSI癌症,他们有一个积极的表型和与病人的结果。最近的研究发现,他们的临床和分子特征 BRAF突变体/ MSI和传统 BRAF野生型癌症和组成不同的结直肠癌子群。本文突出的重要性 BRAF突变发生在结直肠癌分子背景和分层讨论其预后和临床意义。

 1。介绍

在结直肠癌,的存在 BRAF突变可以与咄咄逼人的表型和是一个重要的预后相关生物标志物对贫困结果尤其是晚期疾病。 BRAF是一个蛋白激酶和MAP激酶信号级联的一部分包括细胞膜的生长信号转导通过一连串的细胞核蛋白激酶,负责细胞增殖和生存。一个激活热点突变发生在V600E和结果在本构MAPK信号和不受控制的细胞生长。的 BRAFV600E突变发生在tumourigenesis早期和高度与结直肠癌的锯齿状的瘤形成通路。这个途径描述进程的锯齿状的前驱病变,常常爆发之后,表观遗传不稳定性包括启动子甲基化和关键肿瘤抑制基因的沉默,占15% - -20%的零星的结直肠癌( 1, 2]。

的比例 BRAF突变体病变将甲基化DNA错配修复基因, 一种爆发,导致微卫星不稳定性(MSI) [ 3]。BRAF突变体病变发生率报道,开发MSI范围从46%到75% ( 4- - - - - - 8),和这些BRAF突变/ MSI癌症已经显示典型的临床病理的特点特性,比如一个偏爱年长女性和近端位置。剩下的 BRAF突变的癌症不混入甲醇 一种开发MSI保持微卫星稳定(MSS)。后一种 BRAF突变体/ MSS癌症组也没有研究,但众所周知,尤其是与一个贫穷的病人的结果。

BRAF突变体/ MSS癌症形成一个独特的结直肠癌临床和分子特征的实体 BRAF突变体/ MSI癌症和锯齿状的途径 BRAF野生型肿瘤的传统途径 9- - - - - - 11]。后一种途径包括先前定义的一系列基因畸变等 APC突变和染色体不稳定和占大多数的结肠直肠癌 12]。

最近的研究还发现,存在 BRAF变异对临床管理有直接影响,随着TNM阶段, BRAF突变状态是唯一分子独立变量占穷人的生存( 13),研究发现 BRAF突变anti-EGRF治疗癌症是耐火材料( 14, 15]。虽然变异的相关性 BRAF在临床设置越来越多的承认,其出现的频率相对较低,需要进一步的研究和更大的实验人群安全其突变状态作为结直肠癌的明确的生物标志物。

本文将探讨我们目前的理解 BRAF突变的癌症对MSI的存在与否。

 2。< /斜体> <斜体> BRAF基因和MAP激酶途径

的 BRAF(v-raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同族体B)基因编码一种蛋白质,这种蛋白质属于英国皇家空军的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。这是不可或缺的组件映射增殖蛋白激酶级联。这个信号转导通路是由表皮生长因子配体与受体结合,激活酪氨酸激酶(RTK)细胞膜。适配器蛋白质,GRB2 SOS,然后按顺序从喀斯特招募了GDP的刺激释放许可证绑定三磷酸鸟苷的激活喀斯特。喀斯特然后位于质膜发生构象变化,使其直接绑定和胞质BRAF的招聘 16),在刺激形成一个活跃的二聚体。这反过来磷酸化,激活MEK然后兵。激活ERK随后把原子核,它可以刺激转录因子参与促进细胞增殖和生存(图 1)。MAPK通路并不是一个线性信号转导级联;额外的脚手架蛋白,如KSR1组装和维护细胞级联的位置组件援助效率的信号通路。此外,负面反馈机制的存在,磷酸化ERK可能抑制上游组件和通路负监管机构、敏捷和DUSP表示在信号激活促进控制输出。

图的增殖蛋白激酶途径。一个信号表皮生长因子受体(EGFR)结合在细胞表面造成其磷酸化和激活。激活信号传递给脚手架蛋白(GRB2和SOS)进而促进GDP的去除膜结合喀斯特。喀斯特然后三磷酸鸟苷结合,使其激活,发生构象改变来绑定,使磷酸化BRAF。通过MEK和ERK信号级联仍在继续。激活ERK把原子核,新兵转录因子参与细胞的生存和生长。存在BRAF V600E突变允许本构激活BRAF和延续的下游信号无论上游监管。

除了BRAF外,其他两个皇家空军激酶家族亚型存在:ARAF和CRAF(或 RAF-1)。每个不同的特异性表达和生化能力被致癌喀斯特激活。BRAF赋予最大的潜在刺激由于其既定的磷酸化S445监管(N)区域内的激活在招聘通过喀斯特质膜;CRAF和ARAF要求激酶Src的激活( 17- - - - - - 19]。此外,BRAF MEK绑定的亲和力和效率最高( 20.]证实它最强的英国皇家空军同种型驾驶这信号级联。

2.1。BRAF基因突变

跨多个癌症类型,绝大多数的 BRAF突变发生在V600氨基酸残基,胸苷的颠换核苷酸腺苷发生在1799年,导致缬氨酸转换成谷氨酸( 2]。这种突变导致一个负电荷毗邻T599磷酸化网站就足以导致本构激活BRAF独立的上游信号( 2]。V600E突变带来大约500倍比野生型更大的活动BRAF和可以诱导转化细胞系模型( 2]。在所有癌症类型的 BRAFV600E突变发生在8%的癌症,黑色素瘤有最高的 BRAFV600E变异为66%,紧随其后的是乳头状甲状腺癌(53%)和浆液性卵巢癌(30%)( 2, 17]。在结肠直肠癌 BRAFV600E变异占绝大多数 BRAF突变发生在约15%(零星病例的-20% 1, 2]。

通常,BRAF突变已确定使用目标技术等V600突变热点分析等位基因歧视,雇佣allele-specific引物识别野生型或突变等位基因( 21]。推进技术等高效的全基因组分析最近允许MSK-IMPACT平台使用capture-based下一代测序技术涵盖多种基因(其实地区 22]。利用这种形式的技术强调non-V600的存在 BRAF突变发生在癌症包括结直肠癌。

近10000的研究转移与MSK-IMPACT测序表明non-V600 CRC BRAF突变发生在2.2%的情况下,绝大多数癌症被发现在海量存储系统(MSS)中,占22%的BRAF突变( 23]。有趣的是,这些non-V600突变的癌症有一个非常不同的临床表现V600突变的癌症,他们偏爱年轻男性患者中,发生更常见的在左边,不太可能发生在高档癌症。此外,non-V600突变的癌症与相比更有利的总体生存率有关 BRAFV600突变体和野生型癌症( 23]。

BRAF激活突变已分类的基础上对喀斯特的依赖信号以及他们是否作为一个单体或二聚体。类1替换包括V600突变和既定的活性单体或活跃的二聚体,但后者依赖于喀斯特;二班KRAS突变体持续活跃的二聚体是独立和包括激酶活性non-V600突变类型( 24]。最近,第三类BRAF突变体被确定受损或没有激酶活性,可以作为二聚体,依赖于激活喀斯特。MEK和ERK仍磷酸化通过这些类3突变但程度较轻比类1和2 kinase-activating突变( 25]。最近的分析non-V600突变,3班或kinase-impaired突变体在两倍比二班发生突变体( 23, 26]。

类BRAF突变的临床意义规定关于BRAF抑制剂的类型,因为它已经发现,fda批准BRAF抑制剂vemurafenib和dabrafenib只是有效对抗类1 monomer-type突变(V600突变)而不是类2突变函数为二聚体由于药物的亲和力升高一个网站在第一二聚体导致的变构效应和减少后续绑定到第二个二聚体( 24]。然而,抵制这些BRAF抑制剂类1突变体可能发生;例如,调节蛋白表达的BRAF基因扩增事件可能会导致增加BRAF homodimerization [ 24]。下一代BRAF抑制剂化合物,比如LY3009120 BGB659,旨在克服与二聚作用相关的问题和在临床前模型已经被证明与类1单体和二聚体在课堂上同样2突变体,以及所有空军亚型( 24, 27, 28]。3班BRAF突变体被发现同时表达高水平的磷酸化表皮生长因子受体使敏感的表皮生长因子受体抗体治疗这类1和2相比突变体和可能提供的一个有效途径治疗患者这种突变类型( 25, 26]。

类1 BRAF V600E突变和二班突变允许本构通路的激活;因此,并发KRAS突变是冗余表示这两种突变类型相互排他性的发生在一个癌症( 1, 29日]。有趣的是,人们发现V600E突变赋予更多的高水平的磷酸化MEK KRAS突变相比,这表明这种突变的潜能upregulation MAPK通路( 24]。相比之下,3班BRAF突变是依赖激活喀斯特和共存,甚至协同KRAS突变( 25]。虽然只发生,RAS或BRAF突变在结肠直肠癌常见,甲状腺,卵巢癌和黑色素瘤( 1, 2, 30., 31日)这意味着放松管制的MAPK通路在水平赋予这些癌症类型的选择优势( 2]。

虽然相对罕见,non-V600E突变的存在在结直肠癌临床管理有重要意义的选择治疗和表明更多的gene-wide突变筛选机制是必要的。本文的其余部分将主要侧重于更丰富 BRAFV600E突变,得到一个重要的临床影响结直肠癌。

 3所示。< /斜体> <斜体> BRAF V600E突变结直肠癌

结直肠癌是一种异构的疾病,是由多个分子途径。的 BRAF突变是最密切相关的锯齿状的锯齿型息肉肿瘤途径,要么无柄锯齿状腺瘤(SSA)或传统的锯齿状腺瘤(TSA),获得定义分子畸变导致癌症( 32]。

3.1。由于BRAF V600E突变频率在结直肠癌前体病变

的 BRAFV600E突变结直肠癌早期事件的最早的业务形式的癌变前的病变,增生性或锯齿状的异常地穴焦点(ACF)(63%),但很少出现在nonserrated ACF (6%) ( 33]。据了解,microvesicular增生性息肉(MVHPs)固着的前兆锯齿状腺瘤(介绍),是最常见的类型的锯齿状腺瘤的高发病率 BRAF在两个突变(分别为70 - 95%和78 - 85%)( 32, 34- - - - - - 36]。的 BRAF突变出现在传统的锯齿状腺瘤(tsa)是最常出现的结直肠息肉(33 - 66%),但很少在传统腺瘤(0.4 -5%)。有趣的是, 喀斯特突变主要发现在nonserrated ACF(42%)和杯状细胞增生性息肉(43 - 54%) 33, 34, 37- - - - - - 40] 。这些发现表明 BRAF突变是锯齿状的通路的独家特征由于其频率在大多数锯齿状息肉但很少出现在传统腺瘤( 34]。类似于serrated-type息肉,它的存在 BRAF突变被发现在良性melanocytic痣( 41, 42这表明一个 BRAF突变引发的癌症是必要的,但不足以导致发展到恶性状态和所需的其他分子畸变这关键的一步。这是支持的发现 BRAFV600E突变瀑样当orthotopically注入小鼠结肠无法诱导tumourigenesis直到进一步介绍了锯齿叶缘neoplasia-type遗传扰动( 43]。

 3.2。BRAF V600E突变和甲基化

DNA甲基化在肿瘤抑制基因的启动子区域内CpG岛与转录沉默并提供有关癌症扩散选择性的优势( 44, 45]。pcr甲基化酶筛选技术最初是为了确定开发多个CpG站点的甲基化状态在大样本人群( 46, 47]。发现虽然增量增加甲基化发生在某些基因作为年龄的函数在正常粘膜,有特异的甲基化事件发生在一个不同的基因子集和CpG岛methylator表型(CIMP)被称为( 46]。DNA错配修复基因的甲基化, 一种,以前决心导致MSI ( 3],CIMP与MSI的存在以及近端肿瘤位置( 46]。然而,发现甲基化事件积累更多在一个进步的统一体中,可能是与年龄相关性变化( 48]。此外,相应的临床和分子参数被发现更由于突变或MSI表型,而不是一个表观遗传表型( 48, 49]。随后从询问近200 CpG甲基化标记设计小组网站在300年结肠直肠癌和使用敏感定量MethyLight技术能够检测的双峰分布methylator表型是特定的 BRAF突变的癌症可靠隔离与CIMP-high [ 50]。这个面板被广泛利用,提供了一个现成的平台来表示大量样本的甲基化状态。最近的研究,利用全基因组甲基化数组已经证实这些癌症最常见和普遍的甲基化明显与BRAF突变和一种甲基化( 51, 52]。观察甲基化发生在几个地点作为一个连续体;然而,4和5的methylation-based集群被确定( 51, 52)和癌症最基因组甲基化不仅BRAF突变和MSI还分为CIMP-high使用最近CIMP-denoting标记( 50支持这个面板的效用。

正如上面所讨论的,锯齿状的途径在tumourigenesis早期癌症BRAF突变由于他们在前体病变的最早形式。甲基化事件也发生早,在介绍(42 - 51%被发现 35, 53)和45 - 64%的运输安全管理局( 54, 55]。

从力学上看,它已被证明 BRAFV600E突变结直肠癌和黑色素瘤细胞株overactivation MAPK通路磷酸化和移植MAFG函数作为一个转录抑制因子。MAFG可以通过DNA methylation-prone基因的启动子结合共识网站然后招募阻遏复杂的组件包括DNA甲基转移酶导致和镇压这些基因的甲基化 56, 57]。此外,我们发现体内的存在 BrafV600E突变intestine-specific小鼠模型的锯齿状的结直肠肿瘤足以引起相当大的DNA甲基化gene-specific的方式从5个月大的时候。这表明持久 BRAF突变信号的感应是因果广泛DNA甲基化事件的时序模式。此外,有大量的肠道增生后从早在10天 Braf突变诱导( 58]。

 3.3。由于BRAF V600E突变的锯齿状的途径

从发现关联的关键基因事件 BRAF突变和甲基化事件的最早形式存在锯齿状前体病变和习用腺瘤,从早期的锯齿状的连续的锯齿叶缘tumourigenesis ACF MVHP然后提出了SSA ( 35, 37, 59]。介绍英国可能会进行甲基化等关键肿瘤抑制和损失 p16和 一种同时在地区发育不良驾驶转换癌( 59]。表观遗传的DNA修复基因, 一种,导致广泛的移码突变DNA重复大片称为微卫星不稳定性(MSI)(图 2)。

大肠癌的锯齿状和传统通路图。粗体文本表示途径 BRAF突变的癌症。ACF:异常的地穴疫源地;GCHP:杯状细胞增生性息肉;MVHP: microvesicular增生性息肉;SSA:无柄锯齿状腺瘤;TSA:传统的锯齿状腺瘤;助教:管状腺瘤;流域的开发:tubulovillous腺瘤。

 4所示。< /斜体> <斜体> BRAF突变/ MSI癌症

BRAF突变体/ MSI癌症是最良好的子群的锯齿状的途径由于几个临床病理和分子特性的结果一致。先前的研究已经发现他们出现在近端结肠,更常见的影响在一个老年女性和副有利病人的结果( 60- - - - - - 64年]。组织学检查显示可怜的分化,mucin-producing,包含tumour-infiltrating淋巴细胞( 64年, 65年]。后者功能的免疫反应可能暗示高截断蛋白质形成由于多个移码突变引起的MSI ( 66年),可能造成他们有利的结果。免疫反应的刺激MSI-type癌症患者明显增加CD8淋巴细胞的浸润和大PD-L1检查点蛋白质的表达比MSS-type癌症入侵面前。此外,MSI癌症患者显示显著大于无进展生存当接受免疫疗法检查点抑制剂( 67年]。

分子的高频特性包括methylator表型(CIMP) (80%) 9),罕见的损失或突变 APC和 p53基因和染色体畸变的最小程度( 9, 11, 63年- - - - - - 65年, 68年- - - - - - 70年]。DNA修复基因的甲基化, 管理,与G >过渡的突变有关 p53是最频繁的 BRAF突变体/ MSI癌症相比 BRAF突变体/ MSS癌症。虽然 BRAF突变体/ MSI癌症有频率就越大 p53突变体G转换,这些都不是与并发相关 管理甲基化在本系列( 9]。 PIK3CA是一个组件的PI3K信号通路和经常突变热点外显子9或20在结肠直肠癌 71年- - - - - - 73年]。总的来说, PIK3CA突变有关 喀斯特突变体, 管理甲基化和CIMP癌症( 73年];然而, PIK3CA催化外显子突变20热点主要被发现在 BRAF突变体/ MSI癌症[ 73年]。

Wnt信号通路通常是通过删除激活传统直肠癌APC突变( 8]。的 BRAF突变的锯齿状的途径很少变异APC以这种方式;然而,Wnt通路的激活可以通过选择机制发生在大约一半的锯齿状的核β-连环蛋白明显发育不良的息肉和肿瘤研究[ 74年]。比较温和的错义APC突变发生在 BRAF突变体/ MSI癌症可能会影响Wnt信号,发现87%的 BRAF突变体/ MSI癌症变异RNF43 Wnt信号的负监管机构( 74年, 75年]。此外,替代中畸变 BRAF突变体/ MSI激活Wnt通路的病变包括Wnt拮抗剂如AXIN2[的甲基化 76年];和SFRP4 DKK1 WNT5A,后者调节经典之中Wnt通路,被发现是甲基化 BRAF突变体/ MSI CIMP-positive癌症( 77年, 78年]。

 5。< /斜体> <斜体> BRAF突变/ MSS癌症

介绍甲醇可能一个后生以外的目标 一种并导致 BRAF突变体/ MSS癌症[ 59]。200 tsa的最近的一项研究发现,所有病变保留 一种associates的海量存储系统(MSS)中表型和表达因此表明tsa可能进步 BRAF突变体/ MSS癌症[ 54]。此外,本研究还发现残余的大约30%的SSA tsa的介绍表明,不混入甲醇 一种可以通过TSA进步 BRAF突变体(图/ MSS癌症 2)。

的 BRAF突变体/ MSS癌症还没有彻底的研究 BRAF突变体/ MSI癌症。然而,他们发现了一直与有害的病人结果( 4- - - - - - 6, 79年, 80年),和最近的调查已证实他们是一群独特的结直肠癌( 9- - - - - - 11, 81年]。尽管他们来自由于存在一种锯齿状息肉 BRAF突变,他们偏离更知名 BRAF突变/ MSI锯齿状的通路癌症的发展区分临床特征和遗传畸变表示特性的锯齿叶缘和传统通路。

在临床上, BRAF突变体/ MSS癌症类似 BRAF突变体/ MSI癌症,他们经常发生在近端结肠也类似 BRAF野生型癌症方面的平等的性别分布和发病的年龄年轻,他们通常出现在晚期( 9- - - - - - 11]。另一项研究发现,三个子组 BRAF突变体/ MSS癌症是最可能出席四期,优质,远侧地找到比 BRAF突变体/ MSI癌症[ 81年]。总的来说,上述调查表明 BRAF突变体/ MSS癌症临床代表不同的癌症亚型。

组织学检查 BRAF突变体/ MSS癌症类似 BRAF突变体/ MSI癌症的粘液和低分化( 65年, 82年]。但是,它们显示更多不利的形态学特征相对应的激进的表型,如肿瘤初露头角的频繁,缺乏tumour-infiltrating淋巴细胞,淋巴频繁,围神经的,静脉入侵和淋巴结转移而增加 BRAF突变体/ MSI和 BRAF野生型肿瘤( 81年- - - - - - 83年]。

在结直肠癌,免疫组织化学标记 CDX2, CK20, CK7经常被用来确定转移是大肠癌。作为 BRAF突变/ MSS癌症经常转移,澄清这些标记物的表达是很重要的对准确诊断的主要肿瘤。水平的降低 CDX2染色与MSI, BRAF突变,CIMP [ 84年, 85年)也被发现 BRAF突变体/ MSS癌症,这表明表观遗传沉默与CIMP和有关 BRAF的差别可能导致对这些基因的突变 CDX2( 86年]。 CK20被保留在 BRAF突变体/ MSS [ 81年通常看到的 BRAF野生型,但失去了 BRAF突变体/ MSI癌症[ 81年, 84年, 85年, 87年]。 CK7是最低限度在结肠直肠癌 88年, 89年),但明显更频繁地调节 BRAF突变体/ MSS癌症相比其他癌症亚型( 81年]。有趣的是, CK7被发现的地区肿瘤初露头角的 90年]表明疾病进展的 91年),这也是更普遍的咄咄逼人 BRAF突变体/ MSS癌症[ 82年]。

5.1。BRAF突变/ MSS癌症的分子特征

BRAF突变体/ MSS癌症有多个基因变异体的代表典型的变化与锯齿叶缘和传统通路有关。 BRAF突变体/ MSS癌症通常显示甲基化事件(60%)相比,很少发生在传统通路癌症(3%)( 9, 10]。因此,这表明CIMP流行 BRAF突变的癌症的锯齿状的途径,但在更高的频率在MSI(70 - 80%)比MSS(60%)癌症( 9, 11]。

P53突变,将先进的阶段,已经与传统通路在MSI癌症(癌症是罕见 92年- - - - - - 95年]。 BRAF突变体/ MSS癌症的锯齿状的通路被发现有一个相对高的速度 p53突变的 BRAF野生型肿瘤,而 BRAF突变体/ MSI癌症被证实有一个低的突变( 9]。这一发现类似的程度这一重要的肿瘤抑制基因的突变 BRAF突变体/ MSS和 BRAF野生型癌症是第一个报告分子相似性之间发生提供的锯齿状和传统通路和分子两个重叠的证据。在随后的小鼠模型 BRAFmutation-induced tumourigenesis,发现的突变体 p53对突变体 BRAF导致相同数量的tsa的形成相比 BRAF突变,但侵袭性癌症更频繁抱有突变小鼠的肠道中 p53和 BRAF( 96年]。另外在小鼠模型中,突变体 p53是经常出现在 BRAF突变tsa低度发育不良,但大大增加了那些高档发育不良( 96年]。本研究也表明突变体的参与 p53在 BRAF突变tumourigenesis锯齿状的途径,进一步支持其发展中的作用 BRAF癌症突变锯齿状病变而不是在他们的起始 96年]。

类似于 BRAF突变体/ MSI癌症, BRAF突变体/ MSS癌症通常不截断APC但仍显示适度频繁Wnt通路的激活( 74年]。这可能发生由于Wnt通路调节器的错义突变,RNF43,发生在这些癌症的24% ( 75年]。此外,甲基化的几个Wnt拮抗剂如Dkk2和Sfrp1很明显在这种癌症的小鼠模型 58]。

BRAF突变体/ MSS癌症被发现有一个相对高的染色体不稳定(CIN) BRAF野生型肿瘤( 10, 11]。这已经被证明了的损失在关键位点杂合性分析,删除事件与后期,与早期相比 BRAF总体和位点突变/ MSS癌症5 q, 17 p, q和18,和损失在18 8 q和p与糟糕的生存( 10]。这表明CIN有助于疾病的进展,可能与贫困相关的结果 BRAF突变体/ MSS癌症[ 10]。全基因组单核苷酸多态性(SNP)数组还发现频繁和类似的拷贝数发生畸变 BRAF突变体/ MSS和 BRAF野生型肿瘤( 11]。然而,一个显著的区别两个癌症子组是一个“焦模式”显示了较高的比例小、有针对性的拷贝数畸变(CNAs)的一个特征 BRAF突变体/ MSS癌症和“整个染色体臂”模式主要有染色体公允CNAs是明显的 BRAF野生型癌症。两者之间的不同模式的CIN MSS军团分层 BRAF突变状态是一个了不起的新发现。这可能影响有关CIN的原因以及可能的差异影响临床结果相关的分子亚型CRC ( 11]。

CIMP-positive, BRAF突变体/ MSS癌症被发现港口R132的热点突变 IDH1( 97年在神经胶质瘤中导致CIMP 98年]。这表明在这个特定的比例(4/45,9%) BRAF突变结直肠癌组, IDH1突变可能导致CIMP。此外,所有 IDH1突变的癌症被发现有更密切相关的甲基化剖面相比其他癌症表观遗传不稳定可能反映了一个类似的机制( 97年]。

从上面发现的分子特征 BRAF突变/ MSS癌症与其他结直肠癌组相比,复合效应的存在CIMP, CIN的焦点模式,突变体 p53,甲基化基因的目标可能会导致他们的先进的临床分期和与病人不利的结果。

 6。< /斜体> <斜体> BRAF基因突变和基因表达亚型

最近研究分析基因表达数据分层直肠癌成不同的亚型。从一个全面的框架使用聚合来自多个数据集的基因表达数据,Guinney等人研究了近2000与已知的结肠直肠癌 BRAF突变状态,包括200 BRAF突变的癌症和识别四个共识分子亚型(cms)。大多数的 BRAF突变的癌症(70%)分为CMS1富含癌症MSI阳性,甲基化,激活免疫途径,和高倾向于女性。下一个最高的比例 BRAF突变的癌症(17%)分组与upregulation CMS4包括海量存储系统(MSS)中癌症的基因参与epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)和糟糕的存活率( 99年]。总的来说,这些CMS1 CMS4分组相当符合上述描述分子和表型特征 BRAF突变的癌症分层MSI地位。

最近的一项研究,分析转录表达约200 BRAFV600E突变的癌症,其中许多都来自相同的公开可用的数据集研究Guinney et al。 99年),发现 BRAF突变的癌症分成两个不同的分子实体(BM1和BM2) ( One hundred.]。这个专门分析BRAF突变的癌症是旨在改善发现的异质性特征在BRAF突变的癌症。虽然两组没有显著与临床特点,发现趋势改善预后和MSI与BM2,和贫穷的生存和急诊医疗签名是BM1的特性。此外,BM1癌症了 喀斯特有关的表达式签名而BM2癌症与细胞周期和checkpoint-associated基因表达。由于这些发现,作者建议两个亚型会受益于不同的靶向治疗,与更大的包容学员数量从进一步的研究,可能转化为临床应用能够实现( One hundred.]。

 7所示。预后影响<斜体> BRAF < /斜体>突变的癌症

有广泛的异构性的遗传、临床和形态学特征在结直肠癌发生,即使隔离到各自的来源途径。本文的其余部分讨论了 BRAF突变的预后和临床意义,尽管这种突变发生在不同的遗传背景,它的存在会影响临床实践和选择的治疗。

的 BRAFV600E突变越来越被认为是消极的预后因子尤其是晚期结直肠癌相关临床病理的独立的变量( 101年),是最稳定的分子标记之一,赋予一个贫穷的结果。这与的效果尤为明显 BRAF突变non-MSI背景( 4- - - - - - 6, 14, 79年, 80年, 102年- - - - - - 104年),和贫穷生存率的显著 BRAF突变体/ MSS癌症与其他结直肠癌亚型相比往往保持multivariable-adjusted分析后( 5, 6, 102年, 104年]。

早期 BRAF突变体/ MSI癌症正如上面所讨论的有一个激活的免疫档案与淋巴细胞浸润可因果他们的预后良好 62年]。癌症晚期MSI的频率低于MSS癌症反映MSI癌症的转移性低风险( 105年),然而MSI赋予的预后受益迷失在转移性设置的地方 BRAF突变体/ MSI癌症存活率同样糟糕 BRAF突变体/ MSS癌症[ 106年, 107年]。这表明不利预后在晚期MSI癌症是由存在BRAF突变( 106年- - - - - - 108年]。

几项研究已经报道说 BRAF突变的癌症更容易转移至腹膜而不是肺或肝脏( 13, 107年, 109年, 110年]。贫困的生存与腹膜扩散有关这可能反映了更加激进的倾向 BRAF突变的癌症转移这一地区( 110年]。此外,晚期患者 BRAF突变的癌症不太可能有一个metastasectomy最有可能由于腹膜参与的发生率越高,和生存后metastasectomy明显缩短患者BRAF变异相比 BRAF野生型肿瘤( 109年]。

两项研究检查了大群阶段II和III CRC ( 4, 79年)报道,海量存储系统(MSS)中癌症的 BRAF突变的预后比那些更差 喀斯特突变( 4),这是独立的疾病阶段和辅助治疗 79年]。进一步研究总体存活率与post-lung metastasectomy发现这是明显恶化 BRAF突变体相比 喀斯特突变体和野生型癌症( 111年]。

然而,最近的一项研究,分层有一大群人的MMR地位和III期癌症 BRAF和 喀斯特突变发现海量存储系统(MSS)中癌症的 BRAF突变有同样可怜的海量存储系统(MSS)中癌症的5年生存率 喀斯特突变( 112年]。此外,一项研究分析了生存的 喀斯特和 BRAF突变体转移性癌症完成肝切除后发现有类似的整体存活率虽然更少的数据 BRAF突变的癌症是可用的 113年]。

尽管存在CIMP与糟糕的生存在海量存储系统(MSS)中没有CIMP癌症相比,消极的影响 BRAF突变的CIMP远远超过建议的 BRAF突变是独立于CIMP [ 5]。此外,与CIMP-high肿瘤 BRAF突变了CIMP-high与野生型相比更糟糕的存活率 BRAF,这进一步影响了 BRAF突变的一个决定因素损害病人的结果在微卫星稳定癌症( 5]。

 8。临床意义的<斜体> BRAF < /斜体>突变的锯齿状的途径

有一个连续的tumourigenesis BRAF甲基化变异无柄锯齿状腺瘤 一种发育不良的时候可以迅速进步 BRAF突变体/ MSI癌症[ 59, 114年]。另外,临床和分子相似性先进之间发生 BRAF传统锯齿状腺瘤(tsa)和突变 BRAF突变体/ MSS癌症,如性别分布相似,CIMP倾向和突变 p53( 9, 10, 54, 55),加强tsa的提议最有可能作为前体病变 BRAF突变体/ MSS癌症[ 54)(图 2)。

虽然整体发生 BRAF突变/ MSS癌症仅为7%,一个不成比例的大量的死亡会由于他们的侵略性和穷人生存。II期癌症通常不接受辅助治疗。然而,第二阶段的报告 BRAF突变体/ MSS癌症存活率比短 BRAF野生型/ MSS癌症[ 4, 5, 79年)表明,前者有更高的复发风险。这可能进一步突出筛查的相关性存在 BRAF突变,考虑阶段II的更为积极的治疗策略 BRAF突变体/ MSS癌症减少相关的生存风险。

进一步理解和分类CRC的生物标志物,个性化治疗正在增强。 喀斯特的上游效应 BRAF,被认为是抗反的生物标志物 表皮生长因子受体单克隆抗体(西妥昔单抗和帕尼单抗)( 115年- - - - - - 117年]。此外,患者在抗 表皮生长因子受体治疗,降低整体和无进展生存率与患者有关窝藏突变体与野生型相比 喀斯特( 118年- - - - - - 120年]。

作为 BRAF下游MAPK通路中的目标和有生物类似激活吗 喀斯特是否,研究评估 BRAF突变也可能被认为是反的生物标志物 表皮生长因子受体单克隆抗体治疗。几项研究观察到类似 喀斯特,野生型 BRAF也是很有必要为应对这种疗法患者突变 BRAF不受益于这种治疗( 14, 15, 121年, 122年]。先进的荟萃分析 BRAF突变的癌症治疗与西妥昔单抗和帕尼单抗+化疗发现反 表皮生长因子受体治疗不影响生存利益而控制方案( 123年]。

然而,它已被发现 BRAF突变并不授予反的显著的预测作用 表皮生长因子受体疗法与单独化疗相比,与化疗联合使用时( 124年, 125年]。一个患者 BRAF突变存活率同样可怜的要么有或没有反 表皮生长因子受体治疗,因此得出的结论 BRAF突变带来负面的预后,而不是预测作用[ 118年]。一项研究发现没有明显的突变患者获益 BRAF西妥昔单抗处理得出的相对较低的频率 BRAF变异及其与负强相关病人的结果可能导致缺乏显著性差异在应对反 表皮生长因子受体治疗策略和更大的患者群需要评估突变的预测意义 BRAF( 125年, 126年]。

总的来说,建议 BRAF突变状态被证实的原发性和转移性癌症由于它带来独特的生物学亚型,其预后不良协会背景尤其是在海量存储系统(MSS)中,而大多数可用的数据表明,应对反 表皮生长因子受体治疗是不太可能与野生型相比,突变体 BRAF澳大利亚癌症(癌症指南2017; http://www.cancer.org.au)。进一步测试和更大的研究人群可能最终确认 BRAF突变作为一个额外的和急需的生物标志物对结直肠癌和确保其纳入常规筛查临床试验以外的设置。

 9。治疗策略存在BRAF变异<斜体> < /斜体>

由于先进的侵略性 BRAF突变的癌症,60%的患者 BRAF突变晚期癌症不太可能能够接受二线化疗( 101年, 127年]。因此,强化一线化疗FOLFOXIRI(由5 -氟尿嘧啶的三重组合、伊立替康和铂)可能是一个有效的治疗方法,因为它显示提高响应率相比管理有效率(仅包括5 -氟尿嘧啶和伊立替康)在晚期 BRAF突变的癌症( 127年, 128年]。此外,抗血管生成的夹杂物(vegf)单克隆抗体,贝伐单抗,FOLFOXIRI治疗BRAF变异转移CRC的改善无进展和总生存期,但可能由于小样本大小,还没有达到统计学意义( 129年, 130年]。

有一个新兴的小分子抑制剂,目标突变体 BRAF以及调节MAPK通路的关键组件。索拉非尼是最初的分子抑制剂RAF-kinases发达;然而,其临床疗效是有限的因为它是一个多目标的激酶抑制剂更大的亲和力BRAF以外的其他激酶( 131年]。

小分子抑制剂的开发,选择性地目标 BRAFV600E突变,vemurafenib (PLX4032),导致的回归 BRAF突变的晚期黑色素瘤( 132年]。虽然这反应减弱后大约7个月( 133年),确认 BRAFV600E作为一个可行的治疗目标。然而,同样的积极响应并没有当先进 BRAF突变结直肠癌患者接受vemurafenib [ 134年]。这反映了部分不同的生物活性 BRAF根据癌症的突变类型和表明独特的耐药机制可能被激活黑素瘤相比,结肠直肠癌。

Dabrafenib是一个强有力的和选择性BRAF抑制剂选择性显示超过100倍的突变比野生型BRAF [ 131年]。vemurafenib一样,然而其在结直肠癌临床疗效为单一的代理是有限的由于耐药机制的快速采集。BRAF能引起直接的反馈抑制表皮生长因子受体的激活,允许继续MAPK信号和细胞增殖( 135年]。有趣的是,黑素瘤细胞不表达EGFR与结直肠癌细胞相同的程度,这就解释了部分临床反应的差异从应用程序之间的vemurafenib两个癌症类型( 135年]。此外,在抑制BRAF, ERK-dependent激活表皮生长因子受体和随后通过CRAF MAPK通路的激活,以及二聚CRAF和BRAF确保通路resignalling之间,这使得BRAF抑制剂,隔离BRAF突变体单体,无效( 24, 136年]。

进一步的MAPK途径获得性耐药机制单药抑制功能包括ERK-mediated MEK1突变,BRAF放大,喀斯特改变( 137年, 138年]。相声PI3K信号通路和upregulation之间可能发生由于PIK3CA KRAS-mediated激活( 139年]。

大量的耐药机制强调了重要性组合治疗方法试图缓解途径活化和疾病复发。目前,有几个调查进行测试的组合MAPK通路组件(如BRAF抑制剂和/或MEK, anti-EGFR单克隆抗体和/或化疗药物。vemurafenib的治疗方法、西妥昔单抗和伊立替康 BRAF突变先进的CRC反应率30%,最近被列入美国国家综合癌症网络指南CRC ( 140年]。最近的一项研究调查的结合BRAFi (dabrafenib) MEKi (trametinib)和EGFRi(帕尼单抗)发现了一个有前途的反应率为21%,重要的是大量减少phospho-ERK证明其疗效[ 141年]。有趣的是,连续监测病人的血浆DNA (cfDNA)确定游离存在BRAF的篮板V600E水平与疾病进展,以及自适应抗突变等机制的出现 喀斯特,这表明cfDNA监测可能与病人的反应和影响的治疗处方,比CEA水平的典型临床CRC标记。

resensitize ERK抑制剂已经被发现 BRAF突变的癌细胞有BRAF或MEK抑制剂获得性耐药 142年]。最近,在课堂上我试验的第一阶段ERK抑制剂,ulixertinib,导致了各种先进的抗癌效果 BRAF突变的癌症,包括CRC,此前失败mek erk疗法( 143年]。进一步的研究包括与这ERK抑制剂组合方法是必要的。

相声PI3K通路的激活通过信号喀斯特以及PIK3CA和PTEN突变发生在BRAF突变的癌症的17%和21%,分别为( 73年, 144年),可以使癌细胞对MAPK抑制( 145年]。第二阶段的研究调查PI3K的组合 α抑制剂(alpelisib) BRAF抑制剂(encorafenib)和EGFRi(西妥昔单抗)显示一个温和的反应率相比,双治疗没有alpelisib严重患者预处理,这表明这种方法可能显示临床潜力。

9.1。BRAF突变/ MSI癌症和免疫疗法

正如前面所讨论的那样,BRAF突变/ MSI有激活免疫档案由于hypermutated表型和多个抗原的存在促进淋巴细胞浸润。最近出现的免疫检查站在癌症治疗已经取得了显著的成绩,显示一个活跃的免疫表型。的第二阶段研究anti-PD1抗体,pembrolizumab,显示大量的功效在MSI CRC增加无进展生存,而没有反应在海量存储系统(MSS)中发现了癌症( 67年]。最近的一个调查nivolumab (anti-PD1)单药治疗,结合ipilimumab (anti-CTLA4)导致在MSI CRC患者非常有前途的响应率,尤其是在双重治疗,但又没有回应指出在海量存储系统(MSS)中癌症( 146年]。进一步研究解决免疫的功效检查点治疗特别是在关系存在BRAF突变背景的MSI将被批准 147年]。

 10。结论

的存在 BRAFV600E突变结直肠癌影响临床表现,组织学,分子参数,和病人的结果。通常,这些因素都依赖的癌症的遗传背景 BRAF突变发生在微卫星稳定癌症赋予一个更激进的表型。调查发现后一种类型的结直肠癌是锯齿状的通路的不同子群具有独特的分子特性。额外的畸变等关键基因的表观遗传管制可能导致其先进的演示。还需要进一步的研究来评估的效用 BRAFV600E突变作为结直肠癌的生物标志物和充分利用其预测预后和治疗的潜力。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 Rajagopalan H。 Bardelli 一个。 Lengauer C。 从事 k W。 福格斯坦 B。 Velculescu 诉E。 肿瘤发生:英国皇家空军/ RAS致癌基因和错配修复状态 自然 2002年 418年 6901年 934年 10.1038 / 418934 2 - s2.0 - 0037194728 戴维斯 H。 Bignell g·R。 考克斯 C。 史蒂芬斯 P。 Edkins 年代。 克莱格 年代。 爱尔兰人 J。 Woffendin H。 加内特 m·J。 Bottomley W。 戴维斯 N。 迪克斯 E。 尤因 R。 弗洛伊德 Y。 灰色的 K。 大厅 年代。 霍斯 R。 休斯 J。 Kosmidou V。 孟席斯 一个。 模具 C。 帕克 一个。 史蒂文斯 C。 瓦特 年代。 Hooper 年代。 威尔逊 R。 Jayatilake H。 Gusterson b。 库珀 C。 皮普 J。 哈格雷夫(Hargrave) D。 Pritchard-Jones K。 梅特兰 N。 Chenevix-Trench G。 到湖底 g . J。 Bigner D D。 Palmieri G。 Cossu 一个。 弗拉纳根 一个。 尼科尔森 一个。 何 j . w . C。 梁 s Y。 袁 s T。 韦伯 b . L。 Seigler h·F。 丹诺 t . L。 帕特森 H。 上著名 R。 马歇尔 c·J。 伍斯特 R。 Stratton m·R。 Futreal p。 突变的 BRAF基因在人类癌症 自然 2002年 417年 6892年 949年 954年 10.1038 / nature00766 2 - s2.0 - 18444374405 凯恩 m F。 Loda M。 Gaida g . M。 Lipman J。 Mishra R。 高盛 H。 米尔本Jessup J。 Kolodner R。 甲基化的 hMLH1启动子与缺乏表达hMLH1零星的结肠肿瘤和失配repair-defective人类肿瘤细胞系 癌症研究 1997年 57 5 808年 811年 罗斯 答:D。 Tejpar 年代。 Delorenzi M。 杨ydF4y2Ba P。 Fiocca R。 Klingbiel D。 迪特里希 D。 Biesmans B。 Bodoky G。 希望能 C。 阿兰达 E。 Nordlinger B。 西 l Labianca R。 坎宁安 D。 来说实在 E。 按照博斯曼法案 F。 预后的作用 喀斯特和 BRAF在第二和第三阶段切除结肠癌:PETACC-3转化研究的结果,EORTC 40993年SAKK 60-00审判 临床肿瘤学杂志 2010年 28 3 466年 474年 10.1200 / JCO.2009.23.3452 2 - s2.0 - 75749102647 Samowitz w·S。 斯威尼 C。 赫里克 J。 阿尔伯特森 H。 莱文 t·R。 莫塔夫 m·A。 沃尔夫 r·K。 Slattery m . L。 可怜的生存联系在一起 BRAFV600E突变microsatellite-stable结肠癌 癌症研究 2005年 65年 14 6063年 6069年 10.1158 / 0008 - 5472. - 05 - 0404 2 - s2.0 - 22244472992 Lochhead P。 Kuchiba 一个。 导演今村昌平 Y。 廖 X。 山内 M。 Nishihara R。 钱 z R。 Morikawa说道 T。 沈 J。 Meyerhardt j . A。 福克斯 c·S。 荻野 年代。 微卫星不稳定和 BRAF突变检测在大肠癌预言 美国国家癌症研究所杂志》上 2013年 105年 15 1151年 1156年 10.1093 / jnci / djt173 2 - s2.0 - 84881640407 菲普斯 答:我。 林堡 p . J。 男爵 j . A。 Burnett-Hartman a . N。 Weisenberger d . J。 Laird p W。 Sinicrope f。 Rosty C。 布坎南 D D。 波特 j . D。 纽科姆 p。 结直肠癌的分子亚型之间的联系和患者生存 胃肠病学 2015年 148年 1 77年 87. e2 e2 10.1053 / j.gastro.2014.09.038 2 - s2.0 - 84922879141 癌症基因组图谱网络 全面的分子表征人类结肠癌和直肠癌 自然 2012年 487年 7407年 330年 337年 10.1038 / nature11252 2 - s2.0 - 84863922124 债券 c, E。 Umapathy 一个。 Ramsnes 我。 希腊 美国一个。 甄赵 Z。 Mallitt k。 Buttenshaw r . L。 蒙哥马利 g·W。 莱格 b。 英国政府 v . l . J。 p53基因突变是常见的微卫星稳定, BRAF突变的结肠直肠癌 国际癌症杂志》上 2012年 130年 7 1567年 1576年 10.1002 / ijc.26175 2 - s2.0 - 84856319611 债券 c, E。 Umapathy 一个。 Buttenshaw r . L。 Wockner l 莱格 b。 英国政府 v . l . J。 染色体的不稳定 BRAF突变体,微卫星稳定的结肠直肠癌 《公共科学图书馆•综合》 2012年 7 10条e47483 10.1371 / journal.pone.0047483 2 - s2.0 - 84867705940 债券 c, E。 Nancarrow d . J。 Wockner l F。 华莱士 l 蒙哥马利 g·W。 莱格 b。 英国政府 v . l . J。 微卫星稳定结肠直肠癌的分层 BRAFV600E突变显示不同的染色体不稳定模式 《公共科学图书馆•综合》 2014年 9 第三条e91739 10.1371 / journal.pone.0091739 2 - s2.0 - 84901786400 Fearon e·R。 福格斯坦 B。 结直肠肿瘤发生的遗传模型 细胞 1990年 61年 5 759年 767年 10.1016 / 0092 - 8674 (90)90186 - i 2 - s2.0 - 0025312728 Sayagues j . M。 德尔卡门 年代。 很糟 M·d·M。 Corchete l。 Bengoechea O。 Anduaga m F。 Baldeon m·J。 克鲁兹 J·J。 城堡 j . A。 Angoso M。 冈萨雷斯 M。 加西亚 J。 Munoz-Bellvis l Orfao 一个。 Sarasquete m E。 TNM的综合评估阶段,BRAF突变状态在零星的结直肠癌患者的诊断 Oncotarget 2018年 9 35 24081年 24096年 10.18632 / oncotarget.25300 2 - s2.0 - 85046815621 Di Nicolantonio F。 马提尼 M。 莫伦纳 F。 Sartore-Bianchi 一个。 竞技场 年代。 Saletti P。 De尼日尔 年代。 Mazzucchelli l 弗拉蒂尼 M。 锡耶纳 年代。 Bardelli 一个。 野生型 BRAF需要响应帕尼单抗或西妥昔单抗在转移性结直肠癌 临床肿瘤学杂志 2008年 26 35 5705年 5712年 10.1200 / JCO.2008.18.0786 2 - s2.0 - 57449095367 19001320 De Roock W。 克拉斯 B。 ;8:32 D。 德舒特 J。 Biesmans B。 Fountzilas G。 Kalogeras k . T。 Kotoula V。 Papamichael D。 Laurent-Puig P。 Penault-Llorca F。 鲁吉尔 P。 Vincenzi B。 Santini D。 Tonini G。 Cappuzzo F。 弗拉蒂尼 M。 莫伦纳 F。 Saletti P。 De尼日尔 年代。 马提尼 M。 Bardelli 一个。 锡耶纳 年代。 Sartore-Bianchi 一个。 Tabernero J。 Macarulla T。 迪菲奥雷 F。 Gangloff a . O。 Ciardiello F。 普费弗 P。 Qvortrup C。 汉森 t P。 来说实在 E。 Piessevaux H。 Lambrechts D。 Delorenzi M。 Tejpar 年代。 的影响 喀斯特, BRAF, 国家管制当局方面, PIK3CA突变对西妥昔单抗+化疗的疗效chemotherapy-refractory转移性结直肠癌:回顾财团分析 柳叶刀肿瘤学 2010年 11 8 753年 762年 10.1016 / s1470 - 2045 (10) 70130 - 3 2 - s2.0 - 77955277111 罗 z . J。 张 x F。 拉普 U。 Avruch J。 14.3.3的识别 ζ域重要self-association和英国皇家空军绑定 《生物化学》杂志上 1995年 270年 40 23681年 23687年 10.1074 / jbc.270.40.23681 2 - s2.0 - 0028842660 加内特 m·J。 上著名 R。 有罪指控:b - raf是一种人类致癌基因 癌症细胞 2004年 6 4 313年 319年 10.1016 / j.ccr.2004.09.022 2 - s2.0 - 5444227865 15488754 鸸鹋 V。 加内特 M。 梅森 C。 癌症基因组计划 上著名 R。 突变C-RAF在人类癌症很罕见,因为C-RAF基底激酶活性很低,而b - raf 癌症研究 2005年 65年 21 9719年 9726年 10.1158 / 0008 - 5472. - 05 - 1683 2 - s2.0 - 27544453376 庄 H。 维基 h·G。 关 k . L。 调节机制皇家空军激酶家族 细胞信号 2003年 15 5 463年 469年 10.1016 / s0898 - 6568 (02) 00139 - 0 2 - s2.0 - 0037400510 帕潘 C。 Denouel 一个。 Calothy G。 Eychene 一个。 识别与b - raf交互信号蛋白的酵母2台混合动力系统 致癌基因 1996年 12 10 2213年 2221年 8668348 年轻的 J。 巴克 M。 希姆斯 l 沃尔什 M。 拜登 K。 布坎南 D。 Buttenshaw R。 英国政府 V。 阿诺德 年代。 杰克逊 l 证据BRAF突变和变量水平的微卫星不稳定性在家族性结直肠癌的综合症 临床胃肠病学和肝脏病学 2005年 3 3 254年 263年 10.1016 / s1542 - 3565 (04) 00673 - 1 2 - s2.0 - 20244383592 泽希尔 一个。 Benayed R。 沙阿 r·H。 赛义德 一个。 Middha 年代。 金 h·R。 Srinivasan P。 高 J。 的查克推瓦蒂 D。 Devlin s M。 张春 m D。 巴伦 d . A。 Schram a . M。 Hameed M。 多根 年代。 罗斯 d S。 Hechtman j·F。 DeLair d F。 姚 J·J。 Mandelker d . L。 程 d . T。 Chandramohan R。 莫汉蒂 答:S。 Ptashkin r . N。 Jayakumaran G。 普拉萨德 M。 赛义德 m . H。 瑞玛 答:B。 刘 z Y。 Nafa K。 Borsu l Sadowska J。 卡萨诺瓦 J。 桑 R。 Kiecka i . J。 Razumova 一个。 儿子 j·B。 斯图尔特 l Baldi T。 Mullaney k。 al-Ahmadie H。 Vakiani E。 是为了 答:一个。 随缘吧 答:V。 琼森 P。 卡马乔 N。 常 m . T。 黄ydF4y2Ba H . H。 总值 b E。 昆德拉 R。 亨氏 z . J。 程ydF4y2Ba h·W。 菲利普斯 年代。 张 H。 王 J。 奥乔亚 一个。 遗嘱 J。 Eubank M。 托马斯。 美国B。 Gardos s M。 里亚尔 d . N。 加勒 J。 Durany R。 威尔士 R。 亚比大 W。 Cercek 一个。 费尔德曼 d·R。 Gounder M . M。 哈基米 答:一个。 哈丁 J·J。 艾耶 G。 Janjigian Y Y。 约旦 e . J。 凯利 c . M。 阴暗的 m·A。 莫里斯 l·g·T。 Omuro a . M。 拉吉 N。 哈扎维 P。 Shoushtari a . N。 舒克拉 N。 Soumerai t E。 Varghese a . M。 Yaeger R。 科尔曼 J。 博赫纳 B。 rie g . J。 沙尔茨 l . B。 谢尔 h . I。 Sabbatini p . J。 罗布森 m E。 Klimstra d S。 泰勒 b S。 Baselga J。 舒尔茨 N。 海曼 d . M。 Arcila m E。 Solit d·B。 Ladanyi M。 伯杰 m F。 突变的转移性癌症发现在10000名患者的前瞻性临床测序 自然医学 2017年 23 6 703年 713年 10.1038 / nm.4333 2 - s2.0 - 85020279899 琼斯 j . C。 伦芙洛 l。 al-Shamsi h . O。 施洛克 答:B。 兰金 一个。 张 b . Y。 Kasi p . M。 沃斯 j·S。 忠实的 答:D。 太阳 J。 罗斯 J。 阿里 s M。 哈伯德 j . M。 Kipp b R。 威廉姆斯 R R。 Kopetz 年代。 沃尔夫 r。 Grothey 一个。 Non-V600 BRAF突变定义一个临床明显的转移性结直肠癌的分子亚型 临床肿瘤学杂志 2017年 35 23 2624年 2630年 10.1200 / JCO.2016.71.4394 2 - s2.0 - 85028703720 姚 Z。 托雷斯 n·M。 道 一个。 高 Y。 罗 l 李 Q。 de Stanchina E。 华哈布 O。 Solit d·B。 Poulikakos p . I。 罗森 N。 BRAF突变体逃避ERK-dependent反馈通过不同的机制,确定他们对药物的敏感性抑制 癌症细胞 2015年 28 3 370年 383年 10.1016 / j.ccell.2015.08.001 2 - s2.0 - 84942319957 姚 Z。 Yaeger R。 Rodrik-Outmezguine 诉。 道 一个。 托雷斯 n·M。 常 m . T。 Drosten M。 赵 H。 这套 F。 Hembrough T。 米歇尔 J。 Baumert H。 英里 l 坎贝尔 n·M。 de Stanchina E。 Solit d·B。 Barbacid M。 泰勒 b S。 罗森 N。 肿瘤与3班BRAF突变体敏感的抑制RAS激活 自然 2017年 548年 7666年 234年 238年 10.1038 / nature23291 2 - s2.0 - 85027337895 Yaeger R。 Chatila w·K。 Lipsyc m D。 Hechtman j·F。 Cercek 一个。 Sanchez-Vega F。 Jayakumaran G。 Middha 年代。 泽希尔 一个。 多诺霍 m . t。 你 D。 Viale 一个。 Kemeny N。 西格尔 n . H。 施 z K。 Varghese a . M。 昆德拉 R。 高 J。 赛义德 一个。 海曼 d . M。 Vakiani E。 罗森 N。 泰勒 b S。 Ladanyi M。 伯杰 m F。 Solit d·B。 什叶派 J。 沙尔茨 l 舒尔茨 N。 临床序列定义了基因的转移性结直肠癌 癌症细胞 2018年 33 1 125年 136. e3 10.1016 / j.ccell.2017.12.004 2 - s2.0 - 85042401112 Durrant d E。 莫里森 d·K。 针对英国皇家空军激酶在人类癌症:英国皇家空军二聚体的两难境地 英国癌症杂志》 2017年 118年 1 3 8 10.1038 / bjc.2017.399 2 - s2.0 - 85040327285 彭 美国B。 亨利 j . R。 考夫曼 m D。 陆 w·P。 史密斯 b D。 Vogeti 年代。 Rutkoski t·J。 明智的 年代。 春 l 张 Y。 范霍恩 r D。 阴 T。 张 X。 亚达夫 V。 程ydF4y2Ba s . H。 龚 X。 马 X。 韦伯斯特 Y。 布坎南 年代。 Mochalkin 我。 休伯 l 凯斯 l Donoho g . P。 瓦尔格伦 J。 麦肯 D。 帕特尔 P。 孔蒂 我。 农夫 g D。 燕八哥 J·J。 弗林 d . L。 抑制RAF亚型和活跃的二聚体LY3009120导致抗肿瘤活动 拉或 BRAF突变的癌症 癌症细胞 2015年 28 3 384年 398年 10.1016 / j.ccell.2015.08.002 2 - s2.0 - 84942323259 袁 s T。 戴维斯 H。 常ydF4y2Ba t . L。 何 j·W。 Bignell g·R。 考克斯 C。 史蒂芬斯 P。 Edkins 年代。 徐 W·W。 常ydF4y2Ba 答:S。 安德鲁Futreal P。 Stratton m·R。 伍斯特 R。 梁 s Y。 相似的表型相关的模式 BRAF和 喀斯特结直肠肿瘤的突变 癌症研究 2002年 62年 22 6451年 6455年 歌手 G。 Oldt R。 科恩 Y。 王 b G。 Sidransky D。 Kurman r . J。 施 i M。 BRAF和KRAS突变描述低级卵巢浆液性癌的发展 美国国家癌症研究所杂志》上 2003年 95年 6 484年 486年 10.1093 / jnci / 95.6.484 2 - s2.0 - 0037454224 木村 e . T。 Nikiforova m . N。 朱 Z。 可耐福 j . A。 Nikiforov y E。 教唆犯 j . A。 盛行的 BRAF在甲状腺癌突变:遗传证据RET / PTC-RAS-BRAF的组成性激活信号通路在乳头状甲状腺癌 癌症研究 2003年 63年 7 1454年 1457年 莱格 B。 英国政府 V。 锯齿状的通路在结直肠癌发病机制中的作用 胃肠病学 2010年 138年 6 2088年 2100年 10.1053 / j.gastro.2009.12.066 2 - s2.0 - 77951647898 罗森博格 d . W。 杨 年代。 Pleau d . C。 格林斯潘 e . J。 史蒂文斯 r·G。 拉詹 t . V。 阿 c, D。 莱文 J。 周 Y。 O ' brien m·J。 突变 BRAF和 喀斯特区分不同锯齿叶缘和non-serrated增生性异常地穴疫源地 癌症研究 2007年 67年 8 3551年 3554年 0008 - 5472. - 10.1158 / - 07 - 0343 2 - s2.0 - 34248592612 春天 k·J。 赵 Z Z。 Karamatic R。 沃尔什 m D。 英国政府 v . l . J。 派克 T。 希姆斯 l。 年轻的 J。 詹姆斯 M。 蒙哥马利 g·W。 Appleyard M。 休伊特 D。 Togashi K。 爵士乐 j . R。 莱格 b。 盛行的无柄锯齿状腺瘤BRAF突变:接受结肠镜检查的患者的前瞻性研究 胃肠病学 2006年 131年 5 1400年 1407年 10.1053 / j.gastro.2006.08.038 2 - s2.0 - 33750682008 17101316 费尔南多 w . C。 米兰达 m . S。 Worthley d . L。 Togashi K。 继续萎缩 d . J。 莱格 b。 春天 k·J。 CIMP表型的 BRAF从未来的结肠镜检查病人群体变异锯齿状息肉 胃肠病学研究和实践 2014年 2014年 10 374926年 10.1155 / 2014/374926 2 - s2.0 - 84900308142 债券 c, E。 Bettington m . L。 皮尔森 美国一个。 McKeone d . M。 莱格 b。 英国政府 v . l . J。 甲基化和肿瘤抑制基因的表达, PRDM5在结直肠癌和息肉子组 BMC癌症 2015年 15 1 20. 10.1186 / s12885 - 015 - 1011 - 9 2 - s2.0 - 84924142820 Kambara T。 希姆斯 l。 英国政府 v . l . J。 春天 k·J。 Wynter c v。 沃尔什 m D。 巴克 m·A。 阿诺德 年代。 麦克基维 一个。 松原 N。 田中 N。 Higuchi T。 年轻的 J。 爵士乐 j . R。 莱格 b。 BRAF突变与DNA甲基化在锯齿状息肉colorectum和癌症 肠道 2004年 53 8 1137年 1144年 10.1136 / gut.2003.037671 2 - s2.0 - 3242686837 O ' brien m·J。 colorectum增生性和锯齿状的息肉 北美胃肠病学诊所 2007年 36 4 947年 968年 八世 10.1016 / j.gtc.2007.08.007 2 - s2.0 - 35948935265 17996799 爵士乐 j . R。 贝克 K。 Zlobec 我。 Higuchi T。 巴克 M。 布坎南 D。 年轻的 J。 先进的结直肠息肉与锯齿状息肉和腺瘤的分子和形态特征:“融合”的概念通路结肠直肠癌 组织病理学 2006年 49 2 121年 131年 10.1111 / j.1365-2559.2006.02466.x 2 - s2.0 - 33746092527 杨 年代。 Farraye f。 麦克 C。 Posnik O。 O ' brien m·J。 BRAF和KRAS突变colorectum:增生性息肉和锯齿状腺瘤的组织学和CpG岛甲基化状态的关系 美国外科病理学杂志》上 2004年 28 11 1452年 1459年 10.1097/01. pas.0000141404.56839.6a 2 - s2.0 - 7044253667 波洛克 p . M。 哈珀 美国L。 汉森 k . S。 Yudt l . M。 斯塔克 M。 罗宾斯 c . M。 摩西 t Y。 Hostetter G。 瓦格纳 U。 Kakareka J。 萨勒姆 G。 Pohida T。 Heenan P。 Duray P。 Kallioniemi O。 海沃德 n K。 特伦特 j . M。 Meltzer p S。 高频BRAF突变的痣 自然遗传学 2003年 33 1 19 20. 10.1038 / ng1054 2 - s2.0 - 0037228055 Yazdi 答:S。 Palmedo G。 Flaig m·J。 Puchta U。 Reckwerth 一个。 Rutten 一个。 Mentzel T。 Hugel H。 Hantschke M。 Schmid-Wendtner m . H。 Kutzner H。 砂光机 c。 BRAF基因突变在良性和恶性melanocytic病变 《皮肤病学研究杂志》上 2003年 121年 5 1160年 1162年 10.1046 / j.1523-1747.2003.12559.x 2 - s2.0 - 10744222648 Lannagan t·r·M。 李 y K。 王 T。 罗珀 J。 Bettington m . L。 芬耐尔 l Vrbanac l Jonavicius l Somashekar R。 Gieniec K。 杨 M。 Ng j . Q。 铃木 N。 Ichinose M。 莱特 j . A。 小林 H。 Putoczki t . L。 Hayakawa Y。 没等到 美国J。 Abud h·E。 Yilmaz O。H。 标记 J。 Klebe 年代。 Wirapati P。 穆克吉 年代。 Tejpar 年代。 莱格 b。 英国政府 v . l . J。 Worthley d . L。 森林 s . L。 结肠瀑样的基因编辑提供了一个分子独特的锯齿状的致癌作用和原位临床前模型 肠道 2018年 10.1136 / gutjnl - 2017 - 315920 2 - s2.0 - 85049146061 Baylln 美国B。 赫尔曼 j·G。 格拉夫 j . R。 Vertino p . M。 伊萨 j。 在DNA甲基化改变:肿瘤的一个基本方面 癌症研究的进步 1998年 72年 141年 196年 10.1016 / s0065 - 230 x(08年)60702 - 2 琼斯 p。 Baylin 美国B。 的基本作用在癌症表观遗传事件 自然遗传学评论 2002年 3 6 415年 428年 10.1038 / nrg816 2 - s2.0 - 0036274359 丰田 M。 Ahuja N。 Ohe-Toyota M。 赫尔曼 j·G。 Baylin 美国B。 伊萨 J . p . J。 CpG岛methylator表型在结肠直肠癌 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 1999年 96年 15 8681年 8686年 10.1073 / pnas.96.15.8681 2 - s2.0 - 0033587747 丰田 M。 何 C。 Ahuja N。 睚珥 K.-W。 李 Q。 Ohe-Toyota M。 Baylin 美国B。 伊萨 j。J。 识别差异甲基化序列甲基化在结直肠癌CpG岛放大 癌症研究 1999年 59 10 2307年 2312年 山下式 K。 戴 T。 戴 Y。 山本 F。 Perucho M。 在结肠癌表型遗传学取代表观遗传学 癌症细胞 2003年 4 2 121年 131年 10.1016 / s1535 - 6108 (03) 00190 - 9 2 - s2.0 - 0041382819 Anacleto C。 Leopoldino a . M。 罗西 B。 苏亚雷斯 f。 洛佩斯 一个。 罗查 j . C . C。 卡巴雷若 O。 Camargo 答:一个。 辛普森 a·j·G。 佩纳 s d J。 结直肠癌methylator表现型:事实还是工件? 瘤形成 2005年 7 4 331年 335年 10.1593 / neo.04502 2 - s2.0 - 20844453068 15967110 Weisenberger d . J。 Siegmund k·D。 Campan M。 年轻的 J。 长 t . I。 Faasse m·A。 康 g . H。 Widschwendter M。 料想 D。 布坎南 D。 Koh H。 希姆斯 l 巴克 M。 莱格 B。 莱文 J。 金 M。 法国 a·J。 锡伯杜 s . N。 爵士乐 J。 海丽 R。 Laird p W。 CpG岛methylator表型是零星的微卫星不稳定性和紧密联系在一起 BRAF结直肠癌的突变 自然遗传学 2006年 38 7 787年 793年 10.1038 / ng1834 2 - s2.0 - 33745541234 Hinoue T。 Weisenberger d . J。 兰格 c·p·E。 沈 H。 Byun h . M。 van den Berg D。 马利克 年代。 锅 F。 Noushmehr H。 冯·迪 c . M。 Tollenaar r·a·e·M。 Laird p W。 公司分析异常的DNA甲基化在结肠直肠癌 基因组研究 2012年 22 2 271年 282年 10.1101 / gr.117523.110 2 - s2.0 - 84856549042 芬耐尔 l 《 T。 Hartel G。 第五次祈祷 K。 债券 C。 Mckeone D。 < l 蒙哥马利 G。 Wockner l 克莱因 K。 霍夫曼 我。 补丁 a m。 Kazakoff 年代。 皮尔森 J。 Waddell N。 Wirapati P。 Lochhead P。 导演今村昌平 Y。 荻野 年代。 邵 R。 Tejpar 年代。 莱格 B。 英国政府 V。 基因组规模表观遗传分析显示五个不同亚型的结肠直肠癌 BioRxiv 2018年 10.1101/397620 刘 C。 Bettington m . L。 沃克 n I。 Dwine J。 Hartel g F。 莱格 b。 英国政府 v . l . J。 CpG岛在固着锯齿状腺瘤甲基化随年龄增长,表明在年轻患者降低恶性肿瘤的风险 胃肠病学 2018年 155年 5 1362年 1365年 10.1053 / j.gastro.2018.07.012 Bettington m . L。 沃克 n I。 Rosty C。 布朗 i S。 Clouston 答:D。 McKeone d . M。 皮尔森 美国的。 克莱因 K。 莱格 b。 英国政府 v . l . J。 200年传统的锯齿状腺瘤临床病理和分子分析 现代病理学 2015年 28 3 414年 427年 10.1038 / modpathol.2014.122 2 - s2.0 - 84931009199 蔡 j . H。 Liau j . Y。 林 y L。 林 l . I。 程 y . C。 程 m . L。 刘正 y . M。 传统的锯齿状腺瘤的肿瘤进展有两个途径不同于结直肠致癌作用的无柄锯齿状的途径 现代病理学 2014年 27 10 1375年 1385年 10.1038 / modpathol.2014.35 2 - s2.0 - 84895147988 方 M。 欧 J。 哈钦森 l 绿色 m·R。 BRAF的癌蛋白功能通过转录阻遏MAFG调解CpG岛Methylator表现型 分子细胞 2014年 55 6 P904 P915 10.1016 / j.molcel.2014.08.010 2 - s2.0 - 84907985495 方 M。 哈钦森 l 邓 一个。 绿色 m·R。 通用BRAF V600E)直接通路介导广泛的表观遗传沉默在结直肠癌和黑色素瘤 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2016年 113年 5 1250年 1255年 10.1073 / pnas.1525619113 2 - s2.0 - 84956615449 债券 c, E。 刘 C。 川俣町 F。 McKeone d . M。 费尔南多 W。 杰米逊 年代。 皮尔森 美国的。 凯恩 一个。 森林 s . L。 Lannagan t·r·M。 Somashekar R。 李 Y。 《 T。 Hartel G。 春天 k·J。 Borowsky J。 芬耐尔 l Bettington M。 李 J。 Worthley d . L。 莱格 b。 英国政府 v . l . J。 致癌 BRAF突变诱发DNA甲基化改变人类锯齿状的结直肠肿瘤小鼠模型 表观遗传学 2018年 13 1 40 48 Bettington M。 沃克 N。 Clouston 一个。 布朗 我。 莱格 B。 英国政府 V。 结直肠癌的锯齿状的途径:当前概念和挑战 组织病理学 2013年 62年 3 367年 386年 10.1111 / his.12055 2 - s2.0 - 84872670401 23339363 锡伯杜 s . N。 布伦 G。 Schaid D。 微卫星不稳定性在近端结肠癌症 科学 1993年 260年 5109年 816年 819年 10.1126 / science.8484122 2 - s2.0 - 0027314411 Malkhosyan s R。 山本 H。 朴 Z。 Perucho M。 晚发型和结肠癌的发病率高的突变表型hypermethylated hMLH1基因的女性 胃肠病学 2000年 119年 2 598年 10.1053 / gast.2000.16154 2 - s2.0 - 0033862311 Popat 年代。 大 R。 Houlston r S。 微卫星不稳定的系统回顾和结肠直肠癌的预后 临床肿瘤学杂志 2005年 23 3 609年 618年 10.1200 / JCO.2005.01.086 2 - s2.0 - 14544300998 爵士乐 j . R。 基于相关性的结直肠癌的临床分类,形态和分子特性 组织病理学 2007年 50 1 113年 130年 10.1111 / j.1365-2559.2006.02549.x 2 - s2.0 - 33845608798 Ionov Y。 Peinado m·A。 Malkhosyan 年代。 柴田 D。 Perucho M。 无处不在的体细胞突变在简单重复序列揭示结肠致癌作用的新机制 自然 1993年 363年 6429年 558年 561年 10.1038 / 363558 a0 2 - s2.0 - 0027285475 爵士乐 j . R。 做 k。 希姆斯 l。 Iino H。 Wynter C。 皮莱 s P。 塞尔 J。 Radford-Smith G。 年轻的 J。 莱格 B。 形态学的零星大肠癌与DNA复制错误 肠道 1998年 42 5 673年 679年 10.1136 / gut.42.5.673 2 - s2.0 - 7144256236 Schwitalle Y。 Kloor M。 Eiermann 年代。 Linnebacher M。 Kienle P。 Knaebel h·P。 Tariverdian M。 Benner 一个。 冯Knebel Doeberitz M。 免疫反应对frameshift-induced neopeptides HNPCC患者和健康HNPCC突变携带者 胃肠病学 2008年 134年 4 988年 997年 10.1053 / j.gastro.2008.01.015 2 - s2.0 - 41349097776 18395080 勒 d . T。 Uram j . N。 王 H。 巴特利特 b R。 Kemberling H。 艾林 答:D。 Skora 答:D。 润滑油 b S。 自由 n S。 Laheru D。 Biedrzycki B。 Donehower r . C。 查希尔 一个。 费雪 g。 Crocenzi t·S。 李 J·J。 达菲 s M。 戈德堡 r·M。 de拉夏贝尔 一个。 Koshiji M。 Bhaijee F。 许 T。 Hruban r·H。 木 l D。 Cuka N。 Pardoll d . M。 帕帕多普洛斯 N。 从事 k W。 周 年代。 康沃尔郡的 t . C。 Taube j . M。 安德斯 r。 Eshleman j . R。 福格斯坦 B。 迪亚兹 l。 PD-1封锁在错配修复缺陷的肿瘤中 《新英格兰医学杂志》上 2015年 372年 26 2509年 2520年 10.1056 / NEJMoa1500596 2 - s2.0 - 84932628341 薄满乐 T。 施莱格尔 J。 Kullmann F。 作声响 G。 Zirngibl H。 Epplen j . T。 Ruschoff J。 在大肠癌癌基因组不稳定性:比较不同评价方法及其生物学意义 《华尔街日报》的病理 1996年 179年 1 15 19 10.1002 / (SICI) 1096 - 9896 (199605) 179:1 < 15:: AID-PATH553 > 3.0.CO; 2 n 因 r。 Peltomaki P。 梅尔 g . I。 Aaltonen l。 Nystrom-Lahti M。 市场 l Heimdal K。 安徒生 t . I。 Møller P。 Rognum t . O。 窝 s D。 Haldorsen T。 Langmark F。 Brøgger 一个。 de拉夏贝尔 一个。 Børresen A.-L。 基因组不稳定性在结直肠癌:与临床病理的关系变量和家族史 癌症研究 1993年 53 24 5849年 5852年 阿 c, D。 理查森 D。 白色的 R。 教师可 J。 微卫星不稳定性在结直肠恶性腺瘤细胞系,全身的腺瘤息肉病杆菌蛋白质 癌症研究 1995年 55 21 4797年 4799年 塞缪尔 Y。 王 Z。 Bardelli 一个。 希里曼 N。 Ptak J。 萨博 年代。 杨ydF4y2Ba H。 Gazdar 一个。 鲍威尔 s M。 到湖底 g . J。 威尔逊 j·k·V。 马科维茨 年代。 从事 k W。 福格斯坦 B。 Velculescu 诉E。 高频率的突变 PIK3CA基因在人类癌症 科学 2004年 304年 5670年 554年 10.1126 / science.1096502 2 - s2.0 - 11144358645 Nosho K。 川崎 T。 Longtine j . A。 福克斯 c·S。 吴建 M。 Suemoto Y。 Kirkner g . J。 Zepf D。 杨ydF4y2Ba l 荻野 年代。 PIK3CA在结直肠癌突变:与遗传和表观遗传改变的关系 瘤形成 2008年 10 6 534年 541年 10.1593 / neo.08336 2 - s2.0 - 44449133319 英国政府 v . l . J。 里克曼 C。 债券 c, E。 Ramsnes 我。 希腊 美国一个。 Umapathy 一个。 McKeone D。 曾多次 r . J。 Buttenshaw r . L。 Worthley d . L。 Nayler 年代。 赵 Z Z。 蒙哥马利 g·W。 Mallitt K.-A。 爵士乐 j . R。 松原 N。 Notohara K。 石井 T。 莱格 b。 致癌PIK3CA基因突变在结肠直肠癌和息肉 国际癌症杂志》上 2012年 131年 4 813年 820年 10.1002 / ijc.26440 2 - s2.0 - 84862550874 21932420 Borowsky J。 《 T。 Bettington M。 皮尔森 美国的。 债券 C。 芬耐尔 l 刘 C。 McKeone D。 Rosty C。 布朗 我。 沃克 N。 莱格 B。 英国政府 V。 的作用 APC在锯齿状的瘤WNT通路的激活 现代病理学 2017年 31日 3 495年 504年 10.1038 / modpathol.2017.150 2 - s2.0 - 85043362304 债券 c, E。 McKeone d . M。 Kalimutho M。 Bettington m . L。 皮尔森 美国一个。 《 t D。 Wockner l F。 伯吉斯 M。 莱格 b。 英国政府 诉L。 RNF43和 ZNRF3通常在锯齿状的通路结直肠肿瘤发生改变吗 Oncotarget 2016年 7 43 70589年 70600年 10.18632 / oncotarget.12130 2 - s2.0 - 84994330743 27661107 Muto Y。 Maeda T。 铃木 K。 加藤 T。 渡边 F。 Kamiyama H。 斋藤 M。 小泉 K。 Miyaki Y。 Konishi F。 阿隆索 年代。 Perucho M。 Rikiyama T。 DNA甲基化改变的AXIN2锯齿状腺瘤和结肠癌癌与微卫星不稳定 BMC癌症 2014年 14 1 466年 10.1186 / 1471-2407-14-466 2 - s2.0 - 84902946950 席尔瓦 a . L。 道森 s . N。 阿伦兹 m·J。 滴状斑点 K。 大厅 N。 卡梅隆 大肠。 黄 t·h·M。 Brenton j . D。 Tavare 年代。 Bienz M。 易卜拉欣 a·e·K。 提高Wnt活动在大肠癌进展通过选择性甲基化Wnt信号拮抗剂 BMC癌症 2014年 14 1 891年 10.1186 / 1471-2407-14-891 2 - s2.0 - 84924352552 罗森 j·B。 Mrkonjic M。 Daftary D。 迪克斯 E。 布坎南 D D。 Younghusband h . B。 Parfrey p S。 年轻的 j . P。 Pollett 一个。 绿色 r . C。 难堪的 年代。 麦克劳林 j . R。 骑士 j . A。 Bapat B。 启动子甲基化的 Wnt5α与微卫星不稳定和BRAF V600E突变两大人群的结直肠癌患者 英国癌症杂志》 2011年 104年 12 1906年 12 10.1038 / bjc.2011.165 2 - s2.0 - 79958179303 Farina-Sarasqueta 一个。 范Lijnschoten G。 Moerland E。 Creemers g . J。 Lemmens v . e . P . P。 Rutten h·j·T。 van den火烧后的 a . j . C。 由于BRAF V600E突变是一个独立的预后因子为生存在II期和III期结肠癌患者 《肿瘤学 2010年 21 12 2396年 2402年 10.1093 / annonc / mdq258 2 - s2.0 - 78649473910 菲普斯 答:我。 布坎南 D D。 苏格兰诗人 k W。 Burnett-Hartman a . N。 Coghill 答:E。 Passarelli m . N。 男爵 j . A。 Ahnen d . J。 赢得 答:K。 波特 j . D。 纽科姆 p。 BRAF突变状态和生存后根据患者结直肠癌的诊断和肿瘤的特征 癌症流行病学,生物标记与预防》上 2012年 21 10 1792年 1798年 10.1158 / 1055 - 9965. - epi - 12 - 0674 2 - s2.0 - 84867309005 兰道 m . S。 官窑瓷器 美国F。 Chiosea 年代。 拜 r·K。 BRAF-mutated微卫星:稳定的结直肠癌患者积极的腺癌CDX2减少和增加细胞角蛋白7免疫组织化学表达 人类病理学 2014年 45 8 1704年 1712年 10.1016 / j.humpath.2014.04.008 2 - s2.0 - 84904633554 24908142 拜 r·K。 Jayachandran P。 Koong a . C。 常 d . T。 郭 年代。 马 l 乔木 d . A。 Balise R R。 Tubbs R R。 沙得拉 B。 拜 r·K。 近端结肠BRAF-mutated, microsatellite-stable腺癌:积极的腺癌较差的生存,粘液性分化,和不良的形态学特征 美国外科病理学杂志》上 2012年 36 5 744年 752年 10.1097 / PAS.0b013e31824430d7 2 - s2.0 - 84859885193 爵士乐 j . R。 巴克 M。 弗雷泽 l 沃尔什 m D。 英国政府 v . l . J。 加 B。 年轻的 J。 莱格 b。 APC基因突变,在结直肠癌肿瘤出芽 临床病理学杂志 2003年 56 1 69年 73年 10.1136 / jcp.56.1.69 2 - s2.0 - 0037249071 金 j . H。 Rhee Y Y。 英国宇航系统公司 j . M。 赵 n Y。 康 g . H。 损失CDX2 / CK20的表达与低分化癌,CpG岛methylator表型,在microsatellite-unstable结直肠癌预后不良 美国外科病理学杂志》上 2013年 37 10 1532年 1541年 10.1097 / PAS.0b013e31829ab1c1 2 - s2.0 - 84884514392 24025523 Zlobec 我。 Bihl M。 福斯特把 一个。 Rufle 一个。 Lugli 一个。 综合分析CpG岛methylator表型(CIMP) -低,负直肠癌基于蛋白质标记表达和分子特性 《华尔街日报》的病理 2011年 225年 3 336年 343年 10.1002 / path.2879 2 - s2.0 - 80052926952 道森 H。 加尔文 j . A。 赫尔布 M。 穆勒 d E。 Karamitopoulou E。 Koelzer v . H。 Economou M。 锤 C。 Lugli 一个。 Zlobec 我。 可能Cdx2在大肠癌的锯齿状的通路中的作用特点是BRAF突变,高层repair-deficiency CpG岛methylator表型和不匹配 国际癌症杂志》上 2014年 134年 10 2342年 2351年 10.1002 / ijc.28564 2 - s2.0 - 84895928210 24166180 麦格雷戈 d·K。 吴 T.-T。 拉希德 一个。 Luthra R。 汉密尔顿 s R。 减少表达细胞角蛋白20在大肠癌癌高水平的微卫星不稳定性 美国外科病理学杂志》上 2004年 28 6 712年 718年 10.1097/01. pas.0000126757.58474.12 2 - s2.0 - 2542476370 15166663 Lugli 一个。 Tzankov 一个。 Zlobec 我。 泰拉恰诺 l . M。 的鉴别诊断和功能作用multi-marker表型CDX2 / CK20 CK7在结直肠癌分层错配修复状态 现代病理学 2008年 21 11 1403年 1412年 10.1038 / modpathol.2008.117 2 - s2.0 - 57749112183 埃尔南德斯 b . Y。 Frierson h·F。 小 Moskaluk c。 李 y . J。 克莱格 l 象牙海岸 t·R。 McCusker m E。 纸巾 b·F。 爱德华兹 b K。 古德曼 m . T。 CK20和CK7蛋白表达在结直肠癌:示范效用的以人群为基础的组织微阵列 人类病理学 2005年 36 3 275年 281年 10.1016 / j.humpath.2005.01.013 2 - s2.0 - 20144384352 Harbaum l Pollheimer m·J。 Kornprat P。 Lindtner r。 Schlemmer 一个。 Rehak P。 朗格尔 C。 7角蛋白表达在结直肠癌,反常的自然的或重大发现? 组织病理学 2011年 59 2 225年 234年 10.1111 / j.1365-2559.2011.03694.x 2 - s2.0 - 80052191351 Prall F。 在结直肠癌肿瘤出芽 组织病理学 2007年 50 1 151年 162年 10.1111 / j.1365-2559.2006.02551.x 2 - s2.0 - 33845599552 Samowitz w·S。 科廷 K。 马 k . N。 爱德华兹 年代。 谢弗 D。 Leppert m F。 Slattery m . L。 p53突变结肠癌的预后意义人口水平 国际癌症杂志》上 2002年 99年 4 597年 602年 10.1002 / ijc.10405 2 - s2.0 - 0036605096 11992552 Russo 一个。 Bazan V。 Iacopetta B。 克尔 D。 Soussi T。 杰 N。 TP53的结直肠癌预后和预测国际合作研究意义ofp53mutation:影响肿瘤部位、类型的突变,和辅助治疗 临床肿瘤学杂志 2005年 23 30. 7518年 7528年 10.1200 / JCO.2005.00.471 2 - s2.0 - 32544444419 16172461 Lleonart m E。 加西亚Foncillas应承担的 J。 桑切斯普列托应承担的 R。 马丁 P。 莫雷诺 一个。 萨拉斯 C。 卡哈尔 s R。 微卫星不稳定和零星的左翼和右翼结肠癌癌p53突变:不同临床和分子的影响 癌症 1998年 83年 5 889年 895年 10.1002 / (SICI) 1097 - 0142 (19980901) 83:5 < 889:: AID-CNCR13 > 3.0.CO; 2 r 9731891 Børresen-Dale a . L。 因 r。 梅尔 g . I。 埃诺 P。 Rognum t . O。 Skovlund E。 TP53和结肠直肠癌的长期预后:突变L3锌结合域预测可怜的生存 临床癌症研究 1998年 4 1 203年 210年 Rad R。 Cadinanos J。 Rad l 万利拉 我。 强大的 一个。 Kriegl l Constantino-Casas F。 西文 年代。 Hieber M。 赛德勒 B。 价格 年代。 弗拉格 m F。 Calvanese V。 霍夫曼 G。 Ponstingl H。 施耐德 G。 Yusa K。 格罗夫 C。 施密德 r·M。 王 W。 Vassiliou G。 基什内尔 T。 麦克德莫特 U。 刘 P。 阿富汗二月 D。 布拉德利 一个。 Braf基因发展模型V600E全身的肠道肿瘤发生显示治疗干预的目标 癌症细胞 2013年 24 1 15 29日 10.1016 / j.ccr.2013.05.014 2 - s2.0 - 84880020762 英国政府 V。 《 t D。 McKeone D。 债券 c, E。 Bettington m . L。 Buttenshaw r . L。 < l 蒙哥马利 g·W。 Wockner l F。 莱格 b。 异柠檬酸脱氢酶1R132C突变发生只在微卫星与cpg岛methylator表型稳定的结肠直肠癌 表观遗传学 2014年 9 11 1454年 1460年 10.4161 / 15592294.2014.971624 2 - s2.0 - 84922021595 Turcan 年代。 Rohle D。 戈恩卡 一个。 沃尔什 l。 方 F。 Yilmaz E。 坎波斯 C。 费比乌斯 a . w . M。 陆 C。 病房 p S。 汤普森 c . B。 考夫曼 一个。 Guryanova O。 莱文 R。 Heguy 一个。 Viale 一个。 莫里斯 l·g·T。 休斯 j . T。 Mellinghoff 即K。 常ydF4y2Ba t。 IDH1突变就足以建立神经胶质瘤hypermethylator表现型 自然 2012年 483年 7390年 479年 483年 10.1038 / nature10866 2 - s2.0 - 84858796263 Guinney J。 Dienstmann R。 王 X。 de Reynies 一个。 Schlicker 一个。 Soneson C。 玛丽莎 l Roepman P。 Nyamundanda G。 洛杉矶人 P。 机器人 b . M。 莫里斯 j·S。 西蒙 i M。 而且 年代。 菲斯勒 E。 de Sousa E梅洛 F。 Missiaglia E。 Ramay H。 彭 D。 Homicsko K。 丸 D。 Manyam g . C。 扫帚 B。 Boige V。 Perez-Villamil B。 Laderas T。 萨拉查 R。 灰色的 j·W。 Hanahan D。 Tabernero J。 伯纳德 R。 的朋友 s . H。 Laurent-Puig P。 Medema j . P。 Sadanandam 一个。 欧洲鞋号 l Delorenzi M。 Kopetz 年代。 Vermeulen l Tejpar 年代。 结直肠癌的分子亚型的共识 自然医学 2015年 21 11 1350年 1356年 10.1038 / nm.3967 2 - s2.0 - 84946571753 26457759 彭 D。 Missiaglia E。 Wirapati P。 员工 o . M。 Jorissen说道 r . N。 爱 C。 莫雷 p . L。 琼斯 i T。 麦克劳林 年代。 吉布斯 P。 Guinney J。 西蒙 i M。 罗斯 答:D。 按照博斯曼法案 f . T。 Tejpar 年代。 Delorenzi M。 BRAF V600E基于基因表达突变结直肠癌亚型 临床癌症研究 2017年 23 1 104年 115年 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 16 - 0140 2 - s2.0 - 85010403676 塞格利曼恩 j·F。 费雪 D。 史密斯 c·G。 大富翁 s D。 艾略特 F。 布朗 年代。 亚当斯 R。 莫恩 T。 夸克 P。 钱德尔 J。 西摩 M。 米德尔顿 G。 调查结果差 BRAF晚期大肠癌的变异:分析2530例患者的随机临床试验 《肿瘤学 2017年 28 3 562年 568年 10.1093 / annonc / mdw645 2 - s2.0 - 85018261805 菲普斯 答:我。 林堡 p . J。 男爵 j . A。 Burnett-Hartman a . N。 Weisenberger d . J。 Laird p W。 Sinicrope f。 Rosty C。 布坎南 D D。 波特 j . D。 纽科姆 p。 结直肠癌的分子亚型之间的联系和患者生存 胃肠病学 2015年 148年 1 77年 87. e2 10.1053 / j.gastro.2014.09.038 2 - s2.0 - 84922879141 Seppala T . T。 玻姆 j . P。 Friman M。 拉赫蒂宁 l Vayrynen v . m . J。 Liipo t·k·E。 Ristimaki 答:P。 Kairaluoma m . v . J。 Kellokumpu i . H。 Kuopio t·h . I。 Mecklin j . P。 微卫星不稳定性和组合 BRAF子类型化结直肠癌突变状态 英国癌症杂志》 2015年 112年 12 1966年 1975年 10.1038 / bjc.2015.160 2 - s2.0 - 84930864927 多明戈 E。 营地 C。 Kaisaki p . J。 帕森斯 m·J。 Mouradov D。 Pentony M . M。 牧野 年代。 Palmieri M。 病房 r . L。 霍金斯 n . J。 吉布斯 P。 Askautrud H。 Oukrif D。 王 H。 木 J。 汤姆林森 E。 树皮 Y。 考尔 K。 约翰斯通 e . C。 笼罩在 C。 教堂 d . N。 Novelli M。 Danielsen h·E。 《神探夏洛克》 J。 克尔 D。 克尔 R。 员工 O。 泰勒 j . C。 汤姆林森 我。 突变的负担和其他分子标记的预后与治疗结直肠癌治疗目的:类星体2临床试验的结果和一个澳大利亚的以社区为基础的系列 《柳叶刀》的胃肠病学和肝脏病学 2018年 3 9 635年 643年 10.1016 / s2468 - 1253 (18) 30117 - 1 •库普曼 M。 Kortman g . a . M。 Mekenkamp l Ligtenberg m·j·L。 Hoogerbrugge N。 安托尼尼 n . F。 下赌注者 c·j·A。 范Krieken j·h·j·M。 错配修复系统不足零星的晚期大肠癌患者 英国癌症杂志》 2009年 One hundred. 2 266年 273年 10.1038 / sj.bjc.6604867 2 - s2.0 - 58749102767 Venderbosch 年代。 Nagtegaal i D。 莫恩 t·S。 史密斯 c·G。 钱德尔 j . P。 费雪 D。 卡普兰 R。 夸克 P。 西摩 m . T。 大富翁 s D。 梅耶尔 g。 Ylstra B。 Heideman d . a . M。 de Haan a·f·J。 下赌注者 c·j·A。 •库普曼 M。 错配修复状态和 BRAF转移性结直肠癌患者的突变状态:开罗的汇集分析,CAIRO2,硬币,重点研究 临床癌症研究 2014年 20. 20. 5322年 5330年 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 14 - 0332 2 - s2.0 - 84909606012 25139339 Tran B。 Kopetz 年代。 领带 J。 吉布斯 P。 江 z Q。 代替 c . H。 阿加瓦尔 一个。 丸 d . M。 员工 O。 德赛 J。 BRAF突变的影响和微卫星不稳定模式的转移扩散和转移性结直肠癌预后 癌症 2011年 117年 20. 4623年 4632年 10.1002 / cncr.26086 2 - s2.0 - 79958817037 戈尔茨坦 J。 Tran B。 安瑟尔 J。 吉布斯 P。 黄 h·L。 黄 美国F。 Vilar E。 领带 J。 Broaddus R。 Kopetz 年代。 德赛 J。 工头 m·J。 多中心回顾性分析转移性结直肠癌(CRC)的高级微卫星不稳定性(MSI-H) 《肿瘤学 2014年 25 5 1032年 1038年 10.1093 / annonc / mdu100 2 - s2.0 - 84907814266 Yaeger R。 Cercek 一个。 周 j·F。 西尔维斯特 b E。 Kemeny n E。 Hechtman j·F。 Ladanyi M。 罗森 N。 Weiser m·R。 Capanu M。 Solit d·B。 D 'Angelica m . I。 Vakiani E。 沙尔茨 l . B。 BRAF突变预测为贫困结果在转移性结直肠癌患者metastasectomy之后 癌症 2014年 120年 15 2316年 2324年 10.1002 / cncr.28729 2 - s2.0 - 84904736732 Prasanna T。 Karapetis c·S。 罗德 D。 领带 J。 Padbury R。 价格 T。 黄 R。 夏皮罗 J。 诺特 l 李 M。 蔡 y . J。 工艺 P。 Piantadosi C。 Sorich M。 吉布斯 P。 叫喊声 D。 转移性结直肠癌患者的生存结果的网站转移和分子标记的影响,网站的主要癌症转移模式 Acta Oncologica 2018年 1 7 10.1080 / 0284186 x.2018.1487581 Renaud 年代。 罗曼 B。 Falcoz p E。 Olland 一个。 Santelmo N。 强盗 C。 罗尔 年代。 Guenot D。 Massard里展现变换 G。 喀斯特和BRAF突变患者预后的生物标志物进行肺metastasectomy结肠直肠癌 英国癌症杂志》 2015年 112年 4 720年 728年 10.1038 / bjc.2014.499 2 - s2.0 - 84923462929 Sinicrope f。 史 Q。 Smyrk t . C。 锡伯杜 s . N。 Dienstmann R。 Guinney J。 机器人 b . M。 Tejpar 年代。 Delorenzi M。 戈德堡 r·M。 马奥尼 M。 萨金特 d . J。 爱尔 s R。 分子标记鉴定亚型的iii期结肠癌患者的结果 胃肠病学 2014年 148年 1 88年 99年 10.1053 / j.gastro.2014.09.041 2 - s2.0 - 84922949171 托西 F。 马尼 E。 Amatu 一个。 毛里 G。 Bencardino K。 Truini M。 维罗纳人 年代。 de carli l 法拉利 G。 Nichelatti M。 Sartore-Bianchi 一个。 锡耶纳 年代。 的影响 喀斯特和 BRAF突变在转移性结直肠癌肝切除术后的生存:系统回顾和荟萃分析 临床大肠癌 2017年 16 3 e153 e163 10.1016 / j.clcc.2017.01.004 2 - s2.0 - 85012875416 28216246 Bettington M。 沃克 N。 Rosty C。 布朗 我。 Clouston 一个。 McKeone D。 皮尔森 美国一个。 莱格 B。 英国政府 V。 无柄锯齿状腺瘤的临床病理和分子特征与发育不良或癌 肠道 2016年 66年 1 97年 106年 10.1136 / gutjnl - 2015 - 310456 2 - s2.0 - 85014371818 Lievre 一个。 Bachet J.-B。 乐呢? D。 Boige V。 蓝迪 B。 《爱弥尔》 肯尼迪。 象牙海岸 肯尼迪。 Tomasic G。 廓羽 C。 Ducreux M。 鲁吉尔 P。 Penault-Llorca F。 Laurent-Puig P。 喀斯特突变状态的预测对西妥昔单抗治疗结直肠癌的回应 癌症研究 2006年 66年 8 3992年 3995年 10.1158 / 0008 - 5472. - 06 - 0191 2 - s2.0 - 33646228635 来说实在 E。 Kohne 学术界。 Hitre E。 Zaluski J。 简 C.-R。C。 Makhson 一个。 D 'Haens G。 品特 T。 Lim R。 Bodoky G。 卢武铉 j·K。 Folprecht G。 飞边 P。 Stroh C。 Tejpar 年代。 是 M。 Nippgen J。 鲁吉尔 P。 西妥昔单抗及化疗作为初始治疗转移性结直肠癌 《新英格兰医学杂志》上 2009年 360年 14 1408年 1417年 10.1056 / NEJMoa0805019 2 - s2.0 - 63849088630 Karapetis c·S。 Khambata-Ford 年代。 Jonker d . J。 奥卡拉汉 c·J。 你 D。 Tebbutt n . C。 西梅斯 r . J。 Chalchal H。 夏皮罗 j . D。 Robitaille 年代。 价格 t·J。 牧羊人 l 非盟 h·J。 兰格 C。 摩尔 m·J。 Zalcberg j . R。 k - ras基因突变和受益于先进的西妥昔单抗结直肠癌 《新英格兰医学杂志》上 2008年 359年 17 1757年 1765年 10.1056 / NEJMoa0804385 2 - s2.0 - 54949085398 托尔 J。 •库普曼 M。 猫 一个。 Rodenburg c·J。 Creemers g . j . M。 Schrama j·G。 Erdkamp f·l·G。 Vos a . H。 范Groeningen c·J。 Sinnige h·a . M。 Richel d . J。 奥地利奥 E·E。 迪杰斯特拉 j . R。 Vink-Borger m E。 安托尼尼 n . F。 摩尔 l 范Krieken j·h·j·M。 Dalesio O。 下赌注者 c·j·A。 在转移性结直肠癌化疗、贝伐单抗、西妥昔单抗 《新英格兰医学杂志》上 2009年 360年 6 563年 572年 10.1056 / NEJMoa0808268 2 - s2.0 - 59749091477 Gajate P。 即将 J。 也免不了 我。 阿隆索 T。 Cillero l Sanz J。 包 T。 Diaz-Rubio E。 的影响 喀斯特p。G13D突变与西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌患者 临床大肠癌 2012年 11 4 291年 296年 10.1016 / j.clcc.2012.02.003 2 - s2.0 - 84866766763 Llovet P。 即将 J。 奥尔特加 j·S。 也免不了 我。 费雷尔 M。 Garcia-Alfonso P。 Donnay O。 Carrato 一个。 吉梅内斯 一个。 阿兰达 E。 利昂 一个。 Gravalos C。 卡马拉 j . C。 Feliu J。 Sanchiz B。 包 T。 Diaz-Rubio E。 预后的价值 BRAF, PI3K, PTEN, 表皮生长因子受体拷贝数,amphiregulin epiregulin状态患者 喀斯特密码子12野生型接收一线化疗anti-EGFR治疗转移性结直肠癌 分子诊断与治疗 2015年 19 6 397年 408年 10.1007 / s40291 - 015 - 0165 - 0 2 - s2.0 - 84947612975 Loupakis F。 Ruzzo 一个。 Cremolini C。 Vincenzi B。 塞尔瓦托 l Santini D。 马西 G。 史塔西 我。 Canestrari E。 Rulli E。 Floriani 我。 Bencardino K。 Galluccio N。 也包括 V。 Tonini G。 马格纳尼 M。 Fontanini G。 Basolo F。 要求 一个。 Graziano F。 喀斯特密码子61年、146年和 BRAF西妥昔单抗+伊立替康突变预测阻力 喀斯特密码子12和13野生型转移性结直肠癌 英国癌症杂志》 2009年 101年 4 715年 721年 10.1038 / sj.bjc.6605177 2 - s2.0 - 68749119351 Kayhanian H。 古德 E。 Sclafani F。 盎 j·E。 Gerlinger M。 冈萨雷斯·德·卡斯特罗 D。 牧羊人 年代。 Peckitt C。 饶 年代。 沃特金斯 D。 洲 我。 坎宁安 D。 燕八哥 N。 治疗和生存的结果 BRAF突变的转移性结直肠癌:回顾性匹配的病例对照研究 临床大肠癌 2018年 17 1 e69 e76 10.1016 / j.clcc.2017.10.006 2 - s2.0 - 85033380316 Pietrantonio F。 Petrelli F。 Coinu 一个。 桑巴特鲁姆迪 M。 Borgonovo K。 美极 C。 Cabiddu M。 Iacovelli R。 西 我。 罗纳帝 V。 Ghilardi M。 德布劳德 F。 Barni 年代。 预测BRAF突变在晚期结直肠癌患者接受西妥昔单抗和帕尼单抗:一个荟萃分析 欧洲癌症杂志 2015年 51 5 587年 594年 10.1016 / j.ejca.2015.01.054 2 - s2.0 - 84925105975 Bokemeyer C。 来说实在 e . V。 鲁吉尔 P。 Ciardiello F。 Heeger 年代。 是 M。 侯赛因 我。 Kohne c . H。 西妥昔单抗与化疗作为一线治疗 喀斯特野生型转移性结直肠癌:水晶和作品的汇集分析随机临床试验 欧洲癌症杂志 2012年 48 10 1466年 1475年 10.1016 / j.ejca.2012.02.057 2 - s2.0 - 84862026304 来说实在 E。 Kohne 学术界。 朗 我。 Folprecht G。 Nowacki m P。 Cascinu 年代。 Shchepotin 我。 Maurel J。 坎宁安 D。 Tejpar 年代。 是 M。 Zubel 一个。 侯赛因 我。 鲁吉尔 P。 Ciardiello F。 西妥昔单抗+伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸作为一线治疗转移性结直肠癌:更新的分析根据肿瘤总体存活率 喀斯特和 BRAF突变状态 临床肿瘤学杂志 2011年 29日 15 2011年 2019年 10.1200 / JCO.2010.33.5091 2 - s2.0 - 79956298812 Karapetis c·S。 Jonker D。 Daneshmand M。 汉森 j·E。 奥卡拉汉 c·J。 Marginean C。 Zalcberg j . R。 西梅斯 J。 摩尔 m·J。 Tebbutt n . C。 价格 t·J。 夏皮罗 j . D。 Pavlakis N。 吉布斯 P。 范淡褐色 g。 李 U。 哈克 R。 Virk 年代。 你 D。 罗瑞莫 中情局J。 NCIC临床试验组织和澳大拉西亚人的肠胃试验 PIK3CA, BRAF,PTEN地位和受益于西妥昔单抗治疗晚期直肠癌导致癌症从NCIC CTG / AGITG CO.17 临床癌症研究 2014年 20. 3 744年 753年 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 13 - 0606 2 - s2.0 - 84893461612 科恩 R。 赛尔维拉 P。 Svrcek M。 Pellat 一个。 德雷尔 C。 de Gramont 一个。 安德烈 T。 BRAF突变结直肠癌:治疗的最优策略是什么呢? 目前肿瘤的治疗选择 2017年 18 2 9 10.1007 / s11864 - 017 - 0453 - 5 2 - s2.0 - 85013278368 要求 一个。 里奇 年代。 Brunetti 我。 Pfanner E。 Allegrini G。 芭芭拉 C。 Crino l 贝内代蒂 G。 伊万格丽斯塔 W。 Fanchini l Cortesi E。 Picone V。 金枪鱼 年代。 奇亚拉 年代。 Granetto C。 Porcile G。 Fioretto l Orlandini C。 Andreuccetti M。 马西 G。 Gruppo Oncologico Nord机汇 III期试验infusional氟尿嘧啶、亚叶酸铂,和伊立替康(FOLFOXIRI)与infusional氟尿嘧啶、亚叶酸,和伊立替康(有效率)作为一线治疗转移性结直肠癌:Gruppo Oncologico北部机汇 临床肿瘤学杂志 2007年 25 13 1670年 1676年 10.1200 / JCO.2006.09.0928 2 - s2.0 - 34249000361 17470860 Loupakis F。 Cremolini C。 塞尔瓦托 l 马西 G。 森西 E。 Schirripa M。 Michelucci 一个。 Pfanner E。 Brunetti 我。 刚刚 C。 Antoniotti C。 贝加莫 F。 Lonardi 年代。 Zagonel V。 思米 P。 Fontanini G。 要求 一个。 FOLFOXIRI加贝伐单抗作为一线治疗 BRAF突变体转移性结直肠癌 欧洲癌症杂志 2014年 50 1 57 63年 10.1016 / j.ejca.2013.08.024 2 - s2.0 - 84891629487 24138831 Cremolini C。 Loupakis F。 Antoniotti C。 刚刚 C。 森西 E。 Lonardi 年代。 Mezi 年代。 托马塞洛 G。 Ronzoni M。 Zaniboni 一个。 Tonini G。 Carlomagno C。 Allegrini G。 奇亚拉 年代。 D中保 M。 Granetto C。 Cazzaniga M。 Boni l Fontanini G。 要求 一个。 FOLFOXIRI加贝伐单抗和有效率,加贝伐单抗作为一线治疗转移性结直肠癌患者:更新总体存活率和分子子群分析的非盲、第三阶段部落的研究 柳叶刀肿瘤学 2015年 16 13 1306年 1315年 10.1016 / s1470 - 2045 (15) 00122 - 9 2 - s2.0 - 84953856186 曼荼罗 M。 我们 C。 针对BRAF黑色素瘤:生物和临床的挑战 肿瘤学和血液学的关键评论 2013年 87年 3 239年 255年 10.1016 / j.critrevonc.2013.01.003 2 - s2.0 - 84881668573 查普曼 p . B。 Hauschild 一个。 罗伯特。 C。 Haanen j·B。 Ascierto P。 拉金 J。 dum R。 Garbe C。 Testori 一个。 Maio M。 霍格 D。 Lorigan P。 Lebbe C。 Jouary T。 Schadendorf D。 里巴斯 一个。 O’day 美国J。 Sosman j . A。 柯克伍德 j . M。 Eggermont a . M . M。 Dreno B。 Nolop K。 李 J。 纳尔逊 B。 侯 J。 李 r . J。 费海提 k . T。 麦克阿瑟 g。 改善与vemurafenib的生存在黑色素瘤BRAF V600E突变 《新英格兰医学杂志》上 2011年 364年 26 2507年 2516年 10.1056 / NEJMoa1103782 2 - s2.0 - 79959795786 费海提 k . T。 Puzanov 我。 金 k B。 里巴斯 一个。 麦克阿瑟 g。 Sosman j . A。 O 'Dwyer p . J。 李 r . J。 Grippo j·F。 Nolop K。 查普曼 p . B。 抑制突变,激活BRAF转移性黑素瘤 《新英格兰医学杂志》上 2010年 363年 9 809年 819年 10.1056 / NEJMoa1002011 2 - s2.0 - 77956030786 Kopetz 年代。 德赛 J。 常ydF4y2Ba E。 赫克特 j . R。 O 'Dwyer p . J。 李 r . J。 Nolop k B。 沙尔茨 l PLX4032在转移性结直肠癌患者存在BRAF突变的肿瘤 临床肿瘤学杂志 2010年 28 15日补充 3534年 10.1200 / jco.2010.28.15_suppl.3534 Prahallad 一个。 太阳 C。 黄 年代。 di Nicolantonio F。 萨拉查 R。 Zecchin D。 Beijersbergen r . L。 Bardelli 一个。 伯纳德 R。 反应迟钝的结肠癌BRAF V600E()通过反馈抑制表皮生长因子受体的激活 自然 2012年 483年 7388年 One hundred. 103年 10.1038 / nature10868 2 - s2.0 - 84863230465 科克兰 r B。 Ebi H。 Turke 答:B。 咖啡 e . M。 Nishino M。 Cogdill 答:P。 布朗 r D。 黛拉佩尔 P。 Dias-Santagata D。 挂 k . E。 费海提 k . T。 皮尔 一个。 沃戈 j . A。 Settleman J。 Mino-Kenudson M。 恩格尔曼 j . A。 EGFR-mediated再活跃的MAPK信号导致的不敏感 BRAF突变直肠癌与vemurafenib RAF抑制 癌症的发现 2012年 2 3 227年 235年 2159 - 8290. - 10.1158 / cd - 11 - 0341 2 - s2.0 - 84861863158 Ahronian l·G。 Sennott e . M。 范-艾伦 e . M。 Wagle N。 夸克 e . L。 法里斯 j·E。 戈弗雷 j . T。 西村 K。 林奇 k·D。 Mermel c . H。 Lockerman e . L。 Kalsy 一个。 Gurski j . M。 巴尔 年代。 Anderka K。 绿色 l . M。 列侬 n . J。 黄齐的 t·G。 Mino-Kenudson M。 男孩旁边 G。 Dias-Santagata D。 Iafrate a·J。 恩格尔曼 j . A。 Garraway l。 科克兰 r B。 临床获得抗病性RAF抑制剂组合 BRAF通过MAPK通路改变突变结直肠癌 癌症的发现 2015年 5 4 358年 367年 2159 - 8290. - 10.1158 / cd - 14 - 1518 2 - s2.0 - 84933040790 小 答:S。 Balmanno K。 出售 m·J。 纽曼 年代。 干 j . R。 芬 M。 爱德华兹 p·a·W。 史密斯 p D。 库克 美国J。 放大的癌基因, 喀斯特或 BRAF,巩固了在结直肠癌细胞抵抗MEK1/2抑制剂 科学的信号 2011年 4 166年 ra17 10.1126 / scisignal.2001752 2 - s2.0 - 79953240219 领带 J。 德赛 J。 针对BRAF变异转移性结直肠癌:临床意义和新兴的治疗策略 靶向肿瘤 2015年 10 2 179年 188年 10.1007 / s11523 - 014 - 0330 - 0 2 - s2.0 - 84930539609 在香港 d S。 莫里斯 诉K。 el Osta B。 Sorokin 答:V。 Janku F。 傅 年代。 工头 m·J。 Piha-Paul 年代。 印度 V。 凯 B。 Tsimberidou a . M。 Fogelman D。 Bellido J。 Shureiqi 我。 黄 H。 阿特金斯 J。 Tarcic G。 大梁 N。 Lanman R。 Meric-Bernstam F。 Kopetz 年代。 IB vemurafenib的研究相结合伊立替康和西妥昔单抗在转移性结直肠癌患者BRAFV600E突变 癌症的发现 2016年 6 12 1352年 1365年 2159 - 8290. - 10.1158 / cd - 16 - 0050 2 - s2.0 - 85007391933 科克兰 r B。 安德烈 T。 Atreya c, E。 Schellens j . h . M。 吉野 T。 Bendell j . C。 Hollebecque 一个。 McRee a·J。 锡耶纳 年代。 米德尔顿 G。 Muro K。 戈登 m . S。 Tabernero J。 Yaeger R。 O 'Dwyer p . J。 Humblet Y。 德沃斯 F。 荣格 答:S。 Brase j . C。 Jaeger 年代。 押注 年代。 Mookerjee B。 Rangwala F。 来说实在 E。 表皮生长因子受体,MEK抑制BRAF结合在一起,病人withBRAFV600E突变结直肠癌 癌症的发现 2018年 8 4 428年 443年 2159 - 8290. - 10.1158 / cd - 17 - 1226 2 - s2.0 - 85047638128 莫里斯 e . J。 杰哈 年代。 瑞斯坦 c·R。 Dayananth P。 朱 H。 库珀 一个。 卡尔 D。 邓 Y。 金 W。 黑色的 年代。 长 B。 刘 J。 DiNunzio E。 温莎 W。 张 R。 赵 年代。 Angagaw m . H。 ibsen Pinheiro e . M。 德赛 J。 肖 l 西普 G。 Hruza 一个。 王 J。 凯利 J。 Paliwal 年代。 高 X。 先生 b S。 朱 l Daublain P。 张 l Lutterbach b。 佩尔蒂埃 m·R。 Philippar U。 Siliphaivanh P。 喋喋不休 D。 Kirschmeier P。 主教 w·R。 Hicklin D。 Gilliland d·G。 Jayaraman l Zawel l Fawell 年代。 萨玛特 答:一个。 发现小说ERK抑制剂与活动模型获得抗病性BRAF和MEK抑制剂 癌症的发现 2013年 3 7 742年 750年 2159 - 8290. - 10.1158 / cd - 13 - 0070 2 - s2.0 - 84880254869 沙利文 r . J。 亲王 j . R。 Janku F。 黄 d·j·L。 Sosman j . A。 Keedy V。 帕特尔 m·R。 夏皮罗 g . I。 我的 j·W。 Tolcher 答:W。 Wang-Gillam 一个。 Sznol M。 费海提 K。 Buchbinder E。 Carvajal r D。 Varghese a . M。 Lacouture m E。 里巴斯 一个。 帕特尔 s P。 DeCrescenzo g。 金刚砂 c . M。 挖槽机 a . L。 萨哈 年代。 Varterasian M。 Welsch d . J。 海曼 d . M。 李 b . T。 First-in-class ERK1/2抑制剂ulixertinib MAPK突变患者(bvd - 523)高级实体肿瘤:第一阶段剂量递增和扩张的一项研究的结果 癌症的发现 2018年 8 2 184年 195年 2159 - 8290. - 10.1158 / cd - 17 - 1119 2 - s2.0 - 85041385912 29247021 一天 f . L。 Jorissen说道 r . N。 利普顿 l Mouradov D。 Sakthianandeswaren 一个。 克里斯蒂 M。 李 年代。 徐 C。 领带 J。 德赛 J。 徐 Z Z。 莫雷 P。 英国政府 V。 莱格 b。 琼斯 i T。 麦克劳林 年代。 病房 r . L。 霍金斯 n . J。 Ruszkiewicz a。R。 摩尔 J。 Busam D。 赵 Q。 Strausberg r . L。 吉布斯 P。 员工 o . M。 PIK3CA和PTEN基因外显子突变特异在结直肠癌临床病理和分子关联 临床癌症研究 2013年 19 12 3285年 3296年 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 12 - 3614 2 - s2.0 - 84879471604 艾哈迈德 D。 艾德 p W。 Eilertsen 我一个。 Danielsen 美国一个。 Eknæs M。 Hektoen M。 林德 g . E。 因 r。 表观遗传和24结肠癌细胞系的遗传特征 致癌基因 2013年 2 9条e71 10.1038 / oncsis.2013.35 2 - s2.0 - 84884732676 工头 m·J。 Lonardi 年代。 黄 刘贤M。 楞次 h·J。 Gelsomino F。 Aglietta M。 莫尔斯 m·A。 来说实在 E。 麦克德莫特 R。 山 一个。 索耶 m B。 Hendlisz 一个。 Neyns B。 Svrcek M。 莫斯 r。 Ledeine j . M。 曹 z。 Kamble 年代。 Kopetz 年代。 安德烈 T。 持久的临床效益与nivolumab + ipilimumab DNA错配repair-deficient /微卫星instability-high转移性结直肠癌 临床肿瘤学杂志 2018年 36 8 773年 779年 10.1200 / JCO.2017.76.9901 2 - s2.0 - 85043396361 赖 E。 Pretta 一个。 治之 V。 马里安尼 年代。 Giampieri R。 Casula l Pusceddu V。 公正的 P。 Fanni D。 Puzzoni M。 Demurtas l Ziranu P。 美国联邦航空局 G。 Scartozzi M。 BRAF-mutant结直肠癌,不同品种进化 分子诊断的专家审查 2018年 18 6 499年 512年 10.1080 / 14737159.2018.1470928 2 - s2.0 - 85048378101