在胰腺导管腺癌肿瘤微环境和免疫系统之间的串扰：潜在目标为新的治疗方法

抽象

胰腺导管腺癌是一种致命疾病，对于一小部分患者，根治性手术和化疗是唯一的治疗选择。最近，FOLFIRINOX和nabl -紫杉醇联合吉西他滨改善转移患者的生存期，但预后仍然很差。胰腺肿瘤微环境是细胞和非细胞成分的动态环境，是影响化疗疗效的主要因素之一。癌细胞与周围微环境的持续相互干扰导致胰腺免疫浸润内的免疫抑制，增加肿瘤的侵袭性。肿瘤微环境成分中已经确定了几个潜在的靶点，不同的治疗方法正在研究中。在这篇文章中，我们提供了一篇关于胰腺癌中肿瘤微环境成分与免疫系统之间相互影响的定性文献综述。最后，我们讨论针对肿瘤微环境的潜在治疗策略，并展示正在进行的试验。

1.介绍

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种严重的疾病如占癌症相关死亡的第四大原因在世界范围内，据估计成为内2030的第二个[1]。PDAC发生率和死亡率是相似的，对各个阶段的五年生存率约为8％[2]。主要的治疗策略包括手术和化疗。不幸的是，大多数病人已不能切除的局部晚期或转移性疾病的诊断和治疗的时间只有在此设置姑息[3]。化疗是晚期PDAC治疗的基石，即使患者的结局已使用这种方法令人失望，因为化疗耐药的发生[4]。此外，无论是单独使用靶向药物还是与标准化疗联合使用，都未能提高生存率[五]。单药吉西他滨方面已经形成先进PDAC治疗中流砥柱自1997年以来，尽管小生存获益[6]。在过去十年中，药物组合已经富集通过新的组合等FOLFIRINOX和Nab-紫杉醇（NAB-P）+吉西他滨（GEM）表示在转移性疾病管理的护理标准[7，8]。尽管如此，治疗效果是有限的，患者的预后仍然很差。有几个因素可以解释化疗和靶向疗法的功效降低：信令冗余，干细胞的作用，在肿瘤微环境（TME），和间质结缔组织增生[9-11]。PDAC是构成该所谓TME不同元件，包括fibroinflammatory基质，细胞外基质，浸润免疫细胞和癌细胞群体[的“环境”12，13]。在PDAC发病的知识增长，导致更好地了解免疫成分的TME中的作用的。刺激和人体免疫系统的动员，以及TME抗肿瘤能力的提高已经成为PDAC治疗的研究热点[14，15]。在这篇文章中，我们将提供有关在PDAC的TME成分和免疫系统之间的串扰的定性文献综述。最后，我们将讨论潜在的治疗策略，针对TME，我们将显示这一领域正在进行试验。

二，文献研究方法

根据PRISMA指南对文献进行系统综述[16]。文章标题或全文长达2018年5月使用电子数据库MEDLINE和医学文摘筛选。主要的搜索项“使用运营商的文章标题”或包括“肿瘤微环境”，“免疫系统”和“胰腺癌”。后来，拉近审查，运营商的范围“与”通过使用上述条款适用于提取的记录。两百74篇文献符合资格标准，我们的定性系统的审查。37个文件被排除在外，因为它们是不连贯以及104，因为他们是不相关的，从而导致133被包括全文（图1)。此外，我们还对过去三年发表的ASCO、ASCO GI和ESMO摘要进行了评估，以检测针对TME的药物的最新临床数据。阴性或无临床相关结果的试验被排除在本文之外。最后，ClinicalTrials.gov网站被审查，筛选出PDAC中“招募”、“活跃”、“未招募”和“尚未招募”的试验。参考国家癌症研究所的药物字典来验证筛选药物的作用机制明确针对TME和免疫系统。

3.胰腺癌和TME

TME是一个具有特殊物理和生化特征的复杂系统，肿瘤和基质细胞之间的相互作用促进肿瘤发生、进展、转移和治疗耐药[17，18]。始终如一地，细胞外基质（ECM）的元素，血管网络，和淋巴网络显示TME [内的异常行为19]。在正常胰腺，结缔组织，成纤维细胞居民（PFS），胰腺星状细胞（物业服务公司），免疫细胞和血管细胞在组织修复和伤口愈合中起关键作用（图2（一个））。响应于胰腺组织损伤，腺泡细胞分泌促炎症受伤，促血管生成生长因子和细胞因子活化的免疫细胞，的PSC / PFS和血管细胞以恢复正常的胰腺功能（图2（B））[20]。然而，在致癌突变像KRAS，TP53，SMAD4，CDKN2A和的存在，遗传改变的上皮细胞转化为癌细胞和破坏的PSC和免疫和血管细胞之间的正常通信，从而为癌症进展的有利的微环境（图2（C）） [21]。PDAC的特征在于称为丰富的纤维化基质反应“结缔组织”蜂窝元素如省电类别，聚合硫酸铁，血管元件，免疫细胞，和无细胞组分如胶原，纤连蛋白，细胞因子和生长因子存储在细胞外基质（组成数字2（C））。基质的富足是PDAC的一个独特的特点，并且它也证明了微环境会影响到患者的PDAC治疗和生存[两种反应22]。值得注意的是，在疾病进展期间，肿瘤基质上施加血管压力，引起其收缩和缺氧利基的形成[23]。因此，在肿瘤低氧含量诱导缺氧诱导因子1（HIF1A）稳定。HIF1A介导激活不同的信号能够改变的代谢途径，诱导侵入性，化学抗性促进，并导致患者的预后差。一旦低氧应激，HIF1A累积并通过在细胞中增加糖酵解和葡萄糖摄取用于低氧气补偿。从氧化磷酸化由此产生的代谢切换到有氧糖酵解导致产生细胞外环境的乳酸盐和酸化的[24，25]。缺氧条件下，酸性细胞外pH，并在TME高间质流体压力是肿瘤发生和肿瘤进展的附加驱动[17]。在TME还开发一个适于代谢，其中恶性上皮细胞消耗的蛋白质和脂质作为能量的来源。最后，一种侵入性上皮至间质转变（ETM）和转移表型完成PDAC微环境18，26]。虽然结缔组织表示肿瘤块的80％以上，所述微环境PDAC也充满了免疫细胞[27]。特别地，PDAC浸润富含T细胞，也称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL的）的28]。一致的是，即使先天和适应性免疫应答活性针对肿瘤，PDAC本身诱导局部和全身免疫功能低下或免疫抑制，防止通过效应免疫细胞消灭[29]。最近的研究已经表明，PDAC免疫细胞与TME组分相互作用，导致细胞毒性的抗肿瘤响应的失活[29]。在这种情况下，可以TME通过不同的机制影响治疗功效，包括药物递送调制，免疫抑制，血管重塑，代谢活动，参与DNA修复和细胞凋亡[信号通路三十]。

4.TME的细胞成分

细胞组分包括胰成纤维细胞（PFS），胰腺星状细胞（的PSC），血管细胞和炎性/免疫细胞（图2（C））。所有这些组件相互之间以及与癌细胞以复杂的方式相互作用（图3）31]。在正常情况下，PFs在结缔组织中是惰性的纺锤形细胞，嵌入在生理细胞外基质中。与之不同的是，PDAC细胞将PFs招募到肿瘤肿块中，并通过遗传和表观遗传学改变将其转化为癌症相关成纤维细胞(CAFs) [32]。的CAF是一个特性型表达α-平滑肌肌动蛋白肌纤维母细胞（αα-SMA），其有助于PDAC进展[32]。在正常胰腺，静态的PSC位于仅表示所有胰腺细胞的一小部分的空间periacinar（图2(一))33]。静态的PSC具有低的有丝分裂指数和合成基质蛋白[34]。以下通过毒素，氧化应激，吸烟，细胞因子和生长因子激活，静态的PSC获取肌成纤维细胞样表型，被称为“活化的PSC”（图2（C）） [31]。值得注意的是，激活产品分成合同快递α-SMA和发挥在间质肿瘤车厢的开发和维护的关键作用，调解细胞外基质合成增加[35，36]。微血管有助于正常的胰腺微环境调节。不同地，在PDAC，失调的血管网是证明。具体地，周细胞通常由内皮细胞（EC）招募可从容器迁移和潜在经历PDAC微环境内的周细胞肌成纤维细胞转变[37，38]。此外，细胞外膜可以通过在细胞外膜分泌蛋白酶而被CAFs或肿瘤细胞间接激活[39]。炎症和免疫细胞是胰腺TME关键要素，以及它们在发生耐药的参与已经成为深入研究的问题。骨髓来源的细胞（BMDC的）被募集到胰腺基质，具有省电类别，CAF中，和炎症细胞[导致早期癌变和转移瘤一起40]。的BMDC分化为若干细胞类型并通过激活的PSC，髓源抑制细胞（MDSC的），和肥大细胞（图促进两个新血管形成和纤维化中PDAC基质2（C）） [41，42]。的MDSC的高水平导致转移前小生形成，肿瘤侵袭，血管生成刺激，和更差的预后[43]。PDAC细胞的单核细胞也招募从骨髓中TME内，它们转化成巨噬细胞。肿瘤相关巨噬细胞（噬细胞）已被描述为癌症的发生，进展和metastasization和从细胞毒性剂保护肿瘤的启动子。特别地，噬细胞可被转化成M1状巨噬细胞炎症可能激活针对肿瘤或成的免疫应答M2状促进肿瘤免疫和肿瘤进展的免疫抑制巨噬细胞（图2（b）和2（C）） [44]。M2的TAM对肿瘤的存活效果通过抑制T细胞应答和招募调节性T细胞（T_REG细胞）产生负面影响细胞毒性T细胞[45]。升高的CD4 +在TME可以促进肿瘤生长阻断CD8 + - 相关的抗肿瘤响应[46]。最近，一些研究表明，B淋巴细胞支持PDAC发生，发展刺激癌细胞增殖，通过布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）途径抑制CD8 +细胞[47，48]。最后，根据不同的刺激，中性粒细胞可以分化成PDAC两个亚型。嗜中性粒细胞N1可能潜在地杀死肿瘤细胞的IFN-下的负调节β。在另一方面，在TGF-ββ和G-CSF刺激，嗜中性粒细胞激活为称为N2（图一protumor表型2（b）和2（C）） [49]。

5. TME的无细胞组分

该TME的无细胞组分是由胶原I，III，和IV;骨膜;纤维连接蛋白;和透明质酸（图2（C）） [50，51]。在许多实体瘤如PDAC，升高的胶原沉积有助于形成基质屏障既影响耐药性和预后不良。重塑ECM通过赖氨酰氧化酶（LOX），一个家族，其催化胶原蛋白分子的翻译后的交联胺氧化酶而完成的，因此有利于生物发生和成熟。肿瘤基质的特征在于异常LOX表达;因此，高的胶原蛋白沉积是可能[52]。透明质酸（HA）是一种糖胺聚糖重复N-乙酰葡糖胺和葡糖醛酸单位，交替在组成β-1,3和β1,4联系。HA合成通过HA合酶（HAS 1-3）和调节αα-SMA阳性的肌成纤维细胞，并且其降解由六个透明质酸酶[携带53，54]。已发现PDAC中HA水平升高，它与ECM中的水分子结合并捕获水分子，对邻近结构造成高压，并导致肿瘤内组织间流体压力升高[53]。此外，已知血凝素与多种受体结合，如CD44、透明质酸介导的运动受体(RHAMM)、淋巴管内皮血凝素受体-1 (LYVE-1)、透明质酸内吞受体(HARE)、layilin和toll样受体4，与肿瘤迁移、侵袭、粘附和增殖有关[55]。骨膜素是成骨细胞特异性因子，在骨膜作为细胞粘附分子发挥作用优先表达，其表达是相比于正常胰腺[在PDAC 42倍31]。值得注意的是，骨膜促进PDAC细胞侵袭，缺氧引起的死亡性和EMT。纤连蛋白（FN）是最丰富的细胞外基质蛋白并结合到胶原蛋白，骨膜素，肌原纤蛋白中的一个，和生腱蛋白-C促进它们的组装和组织[56]。在PDAC，高水平的Fn通过用类型一起分泌的CAF I和II型胶原引起的各向异性的纤维取向，其驱动癌细胞迁移[57]。

6.癌细胞，该TME，和免疫系统在PDAC之间的串扰

迄今为止，腺瘤成分与TME之间的持续相互作用已被广泛研究。一些作者证明了PDAC细胞通过细胞间信号传导对PSCs的相互影响(图)3）22]。特别是，PDAC细胞通过细胞因子和生长因子，如色素上皮源性因子(PEDF)、血小板源性生长因子(PDGF)、PDGF-1、胰岛素样生长因子(IGF)以及TGF-合成ECM，刺激PSC的激活、增殖和迁移β和成纤维细胞生长因子2（FGF2）20]。在另一方面，通过的PSC生产旁分泌因子如TGF-β刺激癌细胞增殖β，FGF2，PDGF，和表皮生长因子（EGF）和抑制细胞凋亡[20]。此外，金属蛋白酶(MMPs)的合成主要与TGF相关β-1与肿瘤坏死因子- (TNF-)α[58]。MMP的分泌，基质细胞衍生因子-1（SDF-1），具有酸性分泌蛋白和富含半胱氨酸（SPARC），PDGF和EGF通过的PSC诱导侵袭和迁移（图3)。此外，PSCs通过丢失粘附的细胞间蛋白(如E-cadherin)，诱导PDAC细胞的EMT表型，促进肿瘤的侵袭和转移，并通过分泌血管内皮生长因子(VEGF)促进肿瘤血管生成[59，60]。已经接收了一些关注，近年来另一候选因子是肝细胞生长因子（HGF），它是由激活的PSC分泌，并在癌细胞增殖中起关键作用和迁移结合其跨膜细胞表面受体c-MET，其表示对癌细胞。此外，c-Met的存在内皮细胞的表面上，增强与在血管生成中的潜在作用和转移性扩散[PSC-EC相互作用61]。成纤维细胞的活化成的CAF是由多种细胞因子和生长因子TGF-一样诱导β，EGF，PDGF，和FGF2分泌在TME（图3）62]。影响的PSC的肿瘤细胞和驱动的CAF重塑ECM通过组装，对准，展开，和型胶原交联的I和富纤连蛋白的基质。有趣的是，的CAF产生加强的串扰与肿瘤细胞[既信号因子和外来体63]。在这种情况下，PDAC细胞通过分泌PDGF募集周细胞，诱导微血管趋化和周细胞-肌成纤维细胞转化[37]。此外，内皮细胞可直接诱导癌细胞通过可溶性因子（FGF-1，FGF-2，VEGFA，和PDGF-B），粘附受体的活化（OPG和Jagged1处理），间隙连接（CX43）和囊泡（或外来体）[38]。现代感，的BMDC被吸引在由生长因子如成纤维细胞活化蛋白（FAP），PDGF，TGF-PDAC基质β1，VEGF和EGF产生由肿瘤细胞和参与到PSC活化40]。在PDAC微环境，细胞因子，包括G-CSF，GM-CSF，IL-1β，IL-4，IL-6，前列腺素E2（PGE2），IFN-γ和VEGF诱导的MDSC渗透到肿瘤（图3）64]。的MDSC是髓样细胞抑制T细胞活化通过TGF-β分泌，一氧化氮和活性氧（ROS）生产，精氨酸酶1耗尽。始终如一地，癌细胞上调命名胰腺癌上调因子（PAUF）可溶性蛋白，增加的MDSC的积累，提高它们的免疫抑制功能（图3）43]。PDAC细胞和微环境之间的错综复杂的串扰也涉及免疫元件。巨噬细胞集落刺激因子受体（M-CSF / M-CSFR）和C-C趋化因子基序配体2-C-C基序趋化因子受体-2（CCL2 / CCR2）途径参与的TAM的募集。一旦肿瘤内，噬细胞朝向M2的表型通过切换细胞集落刺激因子-1（CSF-1）。M2是由癌细胞通过IL-4，IL-10激活的，和IL-13生产和分泌巨噬细胞衍生EGF引起血管周围的肿瘤细胞迁移[65]。此外，M2释放一氧化氮合酶(NOS)和精氨酸酶I (ARGI)，通过TME中l -精氨酸消耗破坏T淋巴细胞(图)3）66]。有趣的是，嗜中性粒细胞向肿瘤生长和侵袭，产生嗜中性粒细胞衍生的蛋白酶如弹性蛋白酶，PR3，组织蛋白酶G，MMP-8和MMP-9，破坏周围的ECM [67]。在密集纤维化TME，癌细胞激活多种信号传导途径的抑制和先天和通过降低细胞毒性CD8 T细胞和免疫抑制增加巨噬细胞的存在（M2），嗜中性粒细胞（N 2）的适应性免疫系统，和T_REG细胞（图2（C）） [27]。否则，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL的）产生高水平的程序性细胞死亡蛋白质1（PD-1）的和相互作用与其特异性配体，已知为程序性细胞死亡配体1（PDL-1）由PDAC细胞中过表达，导致T中淋巴细胞消减（图3）68，69]。

在PDAC TME和免疫系统组件7.临床影响

最近，为了更好地了解PDAC的异质性并获得可能具有临床意义的信息，一个广泛的基因组测序方案已经被开发出来。特别是，通过对100例肿瘤样本进行全基因组测序和拷贝数变异分析，根据染色体结构变异将PDAC分为四种亚型:稳定型、局部重排型、分散型和不稳定型。每种亚型可以预测不同的治疗反应性[21]。随后，确定32个突变的基因456次的PDAC其聚集成10个通道（K-RAS，WNT，NOTCH，ROBO / SLIT信令，G1 / S转换，TGF-集成基因组分析β，SWI-SNF，染色质修饰，DNA修复，和RNA处理）。值得注意的是，TGF-ββ通路主要参与TME建模、调控及与免疫系统的串扰。进一步分析这些途径确定了四种PDAC亚型，它们与组织病理学特征相关，并具有不同的预后:(A)鳞状上皮，(b)胰腺祖细胞，(c)免疫原性，(d)内分泌外分泌异常分化(ADEX)。有趣的是，免疫原性亚型的特征是主要的B细胞和T细胞(CD8+， T_REG）渗透以及细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）和PD-1的上调[70]。始终如一，PDAC基质的功能，免疫因素，以及他们与患者的预后相关性已经在几个研究项目调查。克努森等人。表明，PDAC基质可以分化成三类称为“成熟”密集的胶原基质和低数目的CAF的，“不成熟”是高度细胞和胶原差，和“中间形式”。在这些表型，未成熟型强烈预后较差相关。另外，在患者中观察到较低的基质体积，高瘤周T淋巴细胞，单核细胞/巨噬细胞，CTLA4，和PDL-1在TME [整体存活率差71]。对88份PDAC样本进行免疫组化分析，间质中高密度M2巨噬细胞浸润的患者总体生存时间较低M2浸润的患者短[72]。此外，嗜中性粒细胞浸润已经在肿瘤细胞的附近，该基质都观察到，并与未分化的肿瘤生长和预后差在363个胰腺肿瘤样品[相关73]。相干，该病理证据可能部分解释在PDAC患者的外周血中嗜中性粒细胞向淋巴细胞的比例（NLR）值的预后意义。无论在切除和转移性PDAC的一些研究表明，高NLR均与显著较短的OS [74，75]。肿瘤浸润淋巴细胞对PDAC患者预后的影响尚不明确，现有数据都没有定论。在队列的肿瘤样品的TIL的评价在PDAC登记佐剂CONKO 001研究表明高TIL水平和更长的无病生存（DFS）和OS [之间的相关性显著76]。这些结果在Knudsen等人的数据中没有得到证实，在这些数据中没有发现TILs与生存率之间的相关性[71]。相反，在许多研究中，T的存在高_REG在TME已经显示出不利的影响预后[77]。所述d-1 / PDL-1轴在不同的肿瘤，包括PDAC行之有效的作用。这个途径调节肿瘤细胞和淋巴细胞及其与TME [串扰之间的相互作用68]。在过去的几年中，一些作者试图重新定义在PDAC PD-1 / PDL-1表达的临床意义，而且，在这一领域，道路将是漫长的运行。在453个PDAC样品PDL-1 mRNA表达的回顾性分析表明，PDL-1上调与较差DFS和OS相关联。在同一研究中，PDL-1上调用生物参数相关，显示一定程度的T细胞浸润，抗肿瘤应答的迹象，和淋巴细胞耗竭的轮廓[78]。在PD-1 / PDL-1预后价值也评价一组145个PDAC外科样品英寸患者的CD8 +和PD-1 +，间质淋巴细胞有更好的结果相比，患者的低表达，独立于如年龄，肿瘤部位，TNM分期，切缘，和以前的化疗临床病理参数。在这项研究中，PDL-1身份和贝利的分子PDAC分类之间的相关性被发现。特别地，PDL-1 mRNA表达的鳞状亚型相对于彼此亚型被上调[79]。该TME的无细胞成分是为了了解临床意义进行了研究。最近的一项荟萃​​分析研究PDAC患者的临床状况和OS与高HIF-1α与低表达的人相比。HIF-1α用更高的速率淋巴结转移和晚期肿瘤期相关联。值得注意的是，HIF-1α过表达与不良OS显著相关[24]。有趣的是，另一项研究发现，在初级PDAC的存活和细胞外基质沉积之间呈负相关。中位生存期是显著高于低胶原蛋白的患者相比，以高层次的。此外，低层次HA患者比的高HA水平的患者更长的OS。这一分析还表明，细胞外基质成分，如胶原蛋白和HA，在高含量被发现在两个原发肿瘤和转移灶[80]。

8.一种用于治疗的潜在靶途径：洞察临床数据

该TME参与缺乏响应性化疗和靶向治疗有利于缺氧的环境，造成药物接入困难，限制了免疫细胞浸润。TME细胞成分和免疫系统促进了清楚的免疫抑制表型之间的串扰（图3）81，82]。有一个深入的研究主要集中在TME和免疫系统的治疗靶标，并有可能，活性剂正在调查（图3和表1和2)。

8.1。靶向肿瘤基质和细胞外基质

迄今为止，批准用于转移性PDAC的治疗，对TME工作的唯一药物的Nab-P [83]。NAB-P是由传统的紫杉醇的结合白蛋白的纳米微粒，其结合肿瘤和基质SPARC增强紫杉醇选择性递送在PDAC细胞[获得的创新的分子84]。的随机III MPACT研究表明的Nab-P和GEM的该组合显著增加位OS，无进展生存（PFS），和响应率与GEM单独转移性PDAC患者[8]。不幸的是，在MPACT研究的PDAC样本事后分析未能显示SPARC的预后和预测作用[85]。事实上，nabp + GEM正作为化疗的骨干进行研究，用于新的联合免疫疗法或针对TME的靶点制剂(表)2)。尤其是，透明质酸酶治疗已建议提高HA [退化86]。透明质酸酶协同作用与化疗减少HA水平和瘤内压力和增加药物渗透[31，46]。Pegvorhyaluronidase alfa (PEGPH20) was made with polyethylene glycol molecules linked to hyaluronidase, prolonging its half-life to >10 h. An open-label randomized phase 2 trial of PEGPH20 + Nab-P/GEM (PAG) versus Nab-P/GEM (AG) in 279 untreated metastatic PDAC patients showed a superior median PFS for the PAG versus AG, only in patients with high intratumoral HA content. Conversely, a modest trend towards better OS was found only in a small subgroup of high-HA tumor patients [87]。实际上，在转移性PDAC患者的高HA水平的全局随机III期研究检测通过免疫组织化学正在评估PAG（表2)。结缔组织生长因子（CTGF）是一种促纤维化介体的结果如PDAC的基质丰富。针对CTGF（Pamrevlumab，FG-3019）的人单克隆抗体进行III期或IV PDAC [与GEM和埃罗替尼测试81]。更多over, the combination of Nab-P + GEM with or without Pamrevlumab has been investigated in a phase I/II randomized study in locally advanced PDAC patients showing an increased resection rate and subsequent longer survival in the triplet arm [88]。

8.2。针对免疫微环境

在PDAC中，TFG-β信号通路参与肿瘤进展和其与预后不良相关联。TGF-ββ与肿瘤的侵袭性和PSCs的活化有关，从而导致胰腺纤维组织增生。TGF-ββ还相关于免疫细胞调节，迁移和增殖[89]。因此，针对TGF-ββ信号通路可以在PDAC [合理的治疗方法90]。分配的156例患者随机II期研究获得Galunisertib（抗TGF-β）加GEM或在阶段II安慰剂加GEM到阶段IV不能切除的PDAC。Galunisertib / GEM的组合导致改善OS和PFS和可管理的毒性特征的相比于安慰剂/ GEM的。观察到患者的基线亚组的主要好处OS TGF-ββ1 [91]。靶向间接TGF-另一种机制β途径是氯沙坦抑制肾素-血管紧张素系统。50名局部进展期PDAC患者被纳入II期研究，接受FOLFIRINOX和losartan治疗，中位数为8个周期。该组合符合可行性标准，无严重毒性，为R0切除率的61% [92]。Vactosertib是一种强效的，高选择性，口服TGFBR1抑制剂。二十九PDAC患者在I期研究对象，并vactosertib是安全和耐受性良好[93]。抗TGF-ββ代理商目前正在临床试验中都在PDAC治疗化疗和免疫治疗组合（表调查1和2)。临床前数据表明，维生素d类似物治疗降低的MDSC和T_暂存器，把PDAC融入了更多“免疫友好”的微环境。Preliminary results of a phase II pilot trial of Nivolumab + nab-P + Cisplatin + Paricalcitol + GEM in previously untreated metastatic PDAC patients showed 80% of the objective response rate and median PFS of 8.2 months. This regimen was related to 100% grade 3-4 thrombocytopenia, 50% grade 3-4 anemia, and 20% grade 3 colitis. This trial is still on going and data presented so far regarded only 10 patients (Table2）94]。CCR2抑制降低的TAM和T_暂存器在胰腺肿瘤中增加CD8 +和CD4 +细胞。临床试验在局部晚期或转移性PDAC与FOLFIRINOX组合评估CCR2口服选择性抑制剂CCX872-B显示OS的29％在18个月归因于CCX872-B使用无安全问题。更好的操作系统在基线较低的外周血单核细胞计数相关[95]。该BTK途径在TME调制的作用。依罗替尼显示出在临床前模型PDAC抑制肥大细胞脱粒的抗肿瘤活性，降低肿瘤相关的炎症和结缔组织，以及增强细胞毒性T细胞[48]。A相II-III期临床试验正在评估依罗替尼，在具有的Nab-P / GEM与单独的Nab-P / GEM结合，在320名转移性PDAC患者（表2)。AM0010是重组IL-10和聚乙二醇（PEG）的共价缀合物，与潜在的抗纤维化，抗炎，免疫调节，抗肿瘤和活动。当皮下给药，AM0010可以激活针对癌细胞刺激CD8 + T细胞的分化和扩展细胞介导的免疫（表1)。一世n a recent phase II trial, PDAC patients progressing on a median of 2 prior therapy were enrolled to AM0010 + FOLFOX resulting in a 15.8% response rate, 78.9% disease control rate, and 10.2-month median OS with good tolerability [96]。AM0010与FOLFOX III期研究相比FOLFOX单独作为转移性PDAC患者的二线治疗正在进行（表2)。最近，在转移性PDAC治疗中研究了免疫检查点抑制剂(表)1)。迄今为止，很少有早期临床试验的数据可用。特别是，抗pd -1抑制剂在“非选择性”PDAC患者中与标准化疗联合使用时表现出安全毒性，但活性有限[94，97]。抑制CSF-1 /受体通路可以减少PD-1抑制剂的固有或获得性抗性。Lacnotuzumab，针对CSF-1人源化抗体，与Spartalizumab组合，抗PD-1人源化抗体，是根据在相磅/ II期研究评价，显示出良好的安全性结果[98]。

9.结束语

胰腺癌管理仍然是尽管新的治疗选择已经表明增量的生存优势肿瘤学家的一个挑战。TME和部件均肿瘤侵袭性和治疗抵抗的主要参与者。基质屏障，激烈ECM生产，高组织间隙液压，缺氧，和酸性细胞外pH有助于使PDAC一个chemorefractory肿瘤。此外，TME和癌细胞之间的串扰引起PDAC免疫浸润内免疫抑制状态。深入参与早期癌变，增殖，侵袭和metastasization几个信号是由生长因子，趋化因子，并在此环境中释放的细胞因子激活。在不存在预测性生物标记的用于响应和患者选择，一个有趣的治疗方法的目标应当是为了归一化基质，在TME和癌细胞之间的串扰干扰，并恢复免疫系统的抗肿瘤活性。因此，新的潜在的治疗策略应包括为了防止或克服阻力和改善预后化学/目标/免疫组合或序列。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

作者的贡献

PAP，CC，NO，画中画，和GG进行文献研究和写文章。画中画，NO，和GG评估了附图和表格。TPL，AR，MP，PG和EM的正文修订。PAP和GG监督项目。所有作者同意最终的文本。帕乌拉帕伦特和彼得Parcesepe同等贡献这项工作。

参考文献

1. R. L.西格尔，K. D.米勒和A.杰马尔，“癌症统计，2018年，”CA：一个癌症临床医生杂志第68卷，no。1，第7-30页，2018年。查看在：出版商网站|谷歌学术
2. “SEER统计情况介绍：胰腺癌，” 2015年，2016年4月http://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html。查看在：谷歌学术
3. J. Ferlay，C. Partensky，和F.布雷“从胰腺癌比乳腺癌在欧盟在2017年更多的死亡，”Acta Oncologica卷。55，没有。9-10，第1158至60年，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
4. 五，下巴，A Nagrial，K Sjoquist等人，“化疗和放疗的晚期胰腺癌，”系统评价的科克伦数据库没有。3，文章CD011044，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
5. N. Silvestris，A. Gnoni，A. E. Brunetti的等人，“在胰腺癌目标的疗法，”目前药物化学卷。21，没有。8，第948-965，2014。查看在：出版商网站|谷歌学术
6. H. A.伯里斯第三，M. J.摩尔，J. Andersen等人，“在生存和与吉西他滨作为一线治疗用于治疗晚期胰腺癌临床益处的改进：一个随机试验中，”临床肿瘤学杂志第15卷第2期6，第2403至2413年，1997。查看在：出版商网站|谷歌学术
7. T.康罗伊，F. Desseigne，M. Ychou等人，“与FOLFIRINOX为吉西他滨转移性胰腺癌，”新英格兰医学杂志卷。364，没有。19，第1817至1825年，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
8. dr . D. Von Hoff, T. J. Ervin, F. P. Arena等，《每周随机III期研究》NAB- 紫杉醇+吉西他滨与患者胰腺的转移性腺癌（MPACT）吉西他滨单独，”临床肿瘤学杂志卷。31，文章LBA148，4_Supplement，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术
9. M.伊达尔戈，“胰腺癌”新英格兰医学杂志卷。362，没有。17，页。1605年至1617年，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
10. X.郑，J. L.卡斯滕斯，J. Kim等人，“上皮 - 间质转化是可有可无的在胰腺癌转移，但诱导化学抗性，”性质卷。527，没有。7579，第525-530，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术
11. P.的Dauer，A.野村，A.萨鲁佳和S.班纳吉，“微环境在确定化疗抗性在胰腺癌：周边事项，”Pancreatology卷。17，没有。1期，第7-12，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
12. D. Delitto，B. S.黑色，H.L。索伦森等人，“与临床病理参数，化学抗性和存活胰腺癌微环境相关因素内的炎症环境，”BMC癌症第15卷第2期1，P。783，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术
13. M. V.阿普特，Z.许，S. Pothula，D.戈尔茨坦，R. C. Pirola，和J. S.威尔逊，“胰脏癌：微环境需要注意太！”Pancreatology第15卷第2期4, S32-S38, 2015。查看在：出版商网站|谷歌学术
14. D. Delitto，S. M.钱包和S. J.休斯，“靶向肿瘤公差：胰腺癌治疗的新希望？”药理学和治疗卷。166，第9-29，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
15. R. D.施赖伯，L. J.老了，M. J.史密斯，“癌症免疫编辑：癌症抑制和促进整合免疫力的作用，”科学卷。331，没有。6024，第1565至70年，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
16. D.莫赫，A. Liberati，J.特茨拉夫，D. G.奥特曼，并在PRISMA集团，“首选的报告系统评价和荟萃分析项目：PRISMA声明”PLoS医学卷。6，没有。7，文章e1000097，2009年。查看在：出版商网站|谷歌学术
17. S. J.特里，V. Cremasco和J. L. Astarita“在肿瘤微环境中的基质细胞的免疫学标志，”自然免疫学评论第15卷第2期11，第669-682，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术
18. F. R. Balkwill，M.卡帕索和T. Hagemann的，“肿瘤微环境一目了然，”[细胞科学卷。125，没有。23，第5591-5596，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
19. S.考尔，S.库马尔，N.莫米，A. R.萨松，和S. K.巴特拉，“粘蛋白在胰腺癌和其微环境，”自然评论胃肠病学和肝病，第10卷，第2期。10，第607-620，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术
20. H. X.詹，周B.，Y. G. Cheng等，“基质细胞和癌细胞胰腺癌之间的串扰：新的见解基质生物学”。癌症快报，第392卷，第83-93页，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
21. 澳大利亚胰腺癌基因组计划，N.瓦德尔，M. Pajic等人，“全基因组重新定义胰腺癌的突变风景”性质卷。518，没有。7540，第495-501，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术
22. J. Haqq，L.M。豪威尔，G. Garcea，M. S.梅特卡夫，W. P.管家和A. R. Dennison公司，“胰腺星状细胞和胰腺癌：当前观点和未来的策略，”欧洲癌症杂志卷。50，没有。15，第2570至2582年，2014。查看在：出版商网站|谷歌学术
23. M.二崁，M. Kurtoglu和J. Kleeff，“在胰腺癌缺氧的作用：一个潜在的治疗目标是什么？”胃肠及肝脏的专家评审，第10卷，第2期。3，第301-316，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
24. L.-Y.叶问张，X.-L.白，P.潘卡，Q.-D.胡锦涛和T.-B.梁启超“缺氧诱导因子1α表达与胰腺癌的临床意义：一项荟萃分析，”Pancreatology卷。14，没有。5，第391-397，2014。查看在：出版商网站|谷歌学术
25. F. Guillaumond，J. L. Iovanna和S.瓦索，“胰腺肿瘤细胞的代谢：集中糖酵解和其连接的代谢途径，”生物化学与生物物理档案卷。545，第69-73页，2014。查看在：出版商网站|谷歌学术
26. S.王，黄S.和Y L.太阳“在胰腺癌上皮 - 间质转化：回顾”生物医学研究国际卷。2017年，文章编号2646148，10页，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术
27. J. H.张，Y.江和V. G. Pillarisetty，“从实验室到临床应用的胰腺癌的免疫细胞的作用：最新审查报告”药物卷。95，没有。49，文章e5541年，2016年。查看在：出版商网站|谷歌学术
28. T.涟，X. Dianrong，Y.春晖，M.招徕和J.滨，“预测值和在胰腺导管腺癌（PDAC）间质肿瘤浸润淋巴细胞的作用，”癌症生物学与治疗卷。19，没有。4，第296-305，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
29. C. J. Halbrook，M.帕斯卡二马利亚诺，和C. A. Lyssiotis，“肿瘤串扰网络促进在胰腺癌的生长和支持免疫逃避，”美国生理学杂志胃肠道和肝脏生理卷。315，没有。1，第G27-G35，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
30. F.克列姆和J. A.乔伊斯，“癌症的治疗响应的微环境调节，”细胞生物学发展趋势卷。25，没有。4，第198-213，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术
31. M.二崁，S.豪斯曼，C.W。米哈尔斯基等人，“在胰腺癌基质的作用：诊断和治疗意义，”。自然评论胃肠病学和肝病卷。9，没有。8，第454-467，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
32. “肿瘤相关成纤维细胞:肿瘤微环境中的一个重要角色”，宋海华，陈玉华，陈丽玲，“肿瘤微环境中的一个重要角色”。肿瘤快报卷。14，没有。3，第2611至2620年，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术
33. A. Vonlaufen，S.乔希，C. Qu等人，“胰腺星状细胞：在犯罪与胰腺癌细胞伙伴”。癌症研究第68卷，no。7，第二○八五年至2093年，2008年。查看在：出版商网站|谷歌学术
34. R. R. Bynigeri，A. Jakkampudi，R. Jangala等人，“胰腺星状细胞：潘多拉的对胰腺疾病的生物学中，”世界华人消化杂志卷。23，没有。3，第382-405，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
35. 《危险的关系:胰腺星状细胞和胰腺癌细胞》，M. V. Apte和J. S. Wilson，胃肠病学和肝病学杂志卷。27，补充2，第69-74，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
36. T. W. F.日元，N. P. Aardal，M. P. Bronner等人，“肌成纤维细胞是负责人体周围胰腺癌的促结缔组织增生性反应，”手术第131卷，no。2，第129-134页，2002。查看在：出版商网站|谷歌学术
37. K.保坂，Y.杨，T. Seki等人，“周细胞成纤维细胞转变促进肿瘤的生长和转移，”美国国家科学院院刊卷。113，没有。38，第E5618-E5627，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
38. K.飞弹，N.迈士，C.鸟居和Y.飞弹，“肿瘤血管内皮细胞的肿瘤血管生成等特点，”国际临床肿瘤学杂志卷。21，没有。2，第206-212，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
39. E.李，N. B.潘迪和A. S. Popel，“癌症细胞和血液内皮细胞和肿瘤淋巴管内皮细胞和器官的微环境之间的串扰，”在分子医学专家评论卷。17，E3条，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术
40. C. J.思嘉，“骨髓的贡献来源的细胞的胰腺肿瘤微环境，”生理学前沿卷。4，P。56，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术
41. C. J.思嘉，E. K.科尔文，M. Pinese等人，“招聘和从骨髓中胰腺癌胰腺星状细胞的活化：肿瘤 - 宿主相互作用的模型中，”公共科学图书馆·一卷。6，没有。10，文章e26088，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
42. Y.水上，“骨髓来源的促血管生成细胞在胰腺癌，”胃肠病学和肝病学杂志卷。27，第23-26，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
43. D. I.加布里洛维奇和S. Nagaraj，“髓源抑制细胞作为免疫系统的调节剂，”自然免疫学评论卷。9，没有。3，第162-174，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
44. A. Habtezion，M. Edderkaoui和S. J. Pandol，“巨噬细胞和胰腺导管腺癌，”癌症快报卷。381，没有。1，第211-216，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
45. H.藏原，H.新地，Y. Mataki等人，“在胰腺癌M2极化肿瘤相关巨噬细胞中的意义，”在中华外科研究卷。167，没有。2，第E211-E219，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
46. A. Neesse，H.Algül，D. A.图文森，和T. M.格雷斯，“基质生物学和治疗胰腺癌：一个不断变化的范例，”肠道卷。64，没有。9，第1476至1484年，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术
47. Y. Pylayeva-Gupta, S. Das, J. S. Handler等，“il35生成B细胞促进胰腺肿瘤的发展，”癌症的发现卷。6，没有。3，第247-255，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
48. A. J. Gunderson的，M. M.金田，T.辻川等人，“布鲁顿酪氨酸激酶 - 依赖性免疫细胞串扰驱动器胰腺癌，”癌症的发现卷。6，没有。3，第270-285，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
49. M. M.盖达，T. G.斯特芬，F.京特等人，“中性粒细胞促进肿瘤细胞和胰腺肿瘤中E-cadherin的弹性蛋白酶介导的降解的dyshesion，”欧洲免疫学杂志卷。42，没有。12，第3369-3380，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
50. C. Feig, A. Gopinathan, A. Neesse, D. S. Chan, N. Cook, D. A. Tuveson，“胰腺癌微环境”，临床癌症研究卷。18，没有。16，第4266-4276，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
51. Y.刘，李楼，F Gao等，“骨膜胰腺癌进展微环境中的作用，”Oncotarget，第8卷，no。52，第89552-89565，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
52. H. E.巴克，T. R.考克斯，和J. T. Erler，“用于癌症靶向LOX家族的理由，”自然评论癌症卷。12，没有。8，第540-552，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
53. P. P.普罗和S. R. Hingorani，“透明质酸，流体压力，和在胰腺癌基质电阻，”英国癌症杂志卷。108，没有。1，第1-8页，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术
54. P. P.普罗，C.奎瓦斯，A. E.昌，V. K.戈埃尔，D.冯霍夫和S. R. Hingorani，“酶法基质靶向消融治疗胰腺导管腺癌的物理屏障，”癌症细胞卷。21，没有。3，第418-429，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
55. L. Y. W. Bourguignon, P. A. Singleton, H. Zhu, and F. Diedrich, “Hyaluronan-mediated CD44 interaction with RhoGEF and Rho kinase promotes Grb2-associated binder-1 phosphorylation and phosphatidylinositol 3-kinase signaling leading to cytokine (macrophage-colony stimulating factor) production and breast tumor progression,”生物化学杂志卷。278，没有。32，第29420-29434，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术
56. I.纪伊国，T.西山，M. Li等人。，“生腱蛋白-C的掺入由骨膜素下部的一个细胞外结构小梁细胞外基质，”生物化学杂志卷。285，没有。3，第二〇二八年至2039年，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
57. J. P. Wang和A. Hielscher得到，“纤连蛋白：在肿瘤中的异常表达如何可以改善治疗靶向”癌症杂志，第8卷，no。4，第674-682，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
58. A. M. Knapinska，C. A.埃斯特拉达，和G. B.字段“胰腺癌基质金属蛋白酶中的作用，”分子生物学和转化科学的进展卷。148，第339-354，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
59. K.菊，A.正宗，T. Watanabe等人，“胰腺星状细胞促进在胰腺癌细胞中上皮 - 间充质转换”生物化学和生物物理研究通讯卷。403，没有。3-4，第380-384，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
60. F. E. M. Froeling, T. A. Mirza, R. M. Feakins等，“胰腺癌的器官类型培养模型表明基质细胞调节E-cadherin，β-连环蛋白和ezrin在肿瘤细胞中的表达"美国病理学杂志卷。175，没有。2期，第636-648，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
61. S. P. Pothula，Z.许，D. Goldstein等人，“靶向HGF / c-Met的途径：基质在胰腺癌重塑”。Oncotarget，第8卷，no。第44页，76722-76739,2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
62. K.Räsänen和A. Vaheri，“在癌症间质成纤维细胞的活化”实验细胞研究卷。316，没有。17，页。2713年至2722年，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
63. R.卡鲁和M. Zeisberg，“成纤维细胞癌，”自然评论癌症卷。6，没有。5，第392-401页，2006年。查看在：出版商网站|谷歌学术
64. J. Song, J. Lee, J. Kim等，“胰腺腺癌上调因子(PAUF)增强胰腺癌中骨髓来源抑制细胞(MDSCs)的积累和功能活性，”Oncotarget卷。7，没有。32，第51840-51853，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
65. 。D. E.桑福德，B. A.腰带，R. Z. Panni等人，“炎性单核细胞动员减小在胰腺癌患者存活：用于靶向CCL2 / CCR2轴的作用，”临床癌症研究卷。19，没有。13，第3404-3415，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术
66. R. Noy和J. W. Pollard，“肿瘤相关巨噬细胞:从机制到治疗”，免疫卷。41，没有。1，第49-61，2014。查看在：出版商网站|谷歌学术
67. D.博士伦，T.波许，T.克劳斯等人，“嗜中性粒细胞衍生的粒细胞的MMP-9是胰腺导管腺癌的血管生成开关的VEGF独立功能部件，”血管生成卷。14，没有。3，第235-243，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
68. M.峰，G.雄，Z. Cao等人，“PD-1 / PD-L1和免疫疗法用于胰腺癌，”癌症快报卷。407，第57-65，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术
69. J.张C.沃尔夫冈和L.郑，“精密免疫肿瘤：胰腺癌个体化免疫治疗的前景”癌症，第10卷，第2期。2018年，第39页。查看在：出版商网站|谷歌学术
70. 澳大利亚胰腺癌基因组计划，P.贝利，D.K。Chang等人，“基因组分析鉴定胰腺癌的分子亚型，”性质卷。531，没有。7592，第47-52，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
71. E. S.克努森，P.韦尔，U.巴拉吉等人，“胰腺导管腺癌的分层：组合遗传，基质，和免疫标记物，”。临床癌症研究卷。23，没有。15，第4429-4440，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
72. H.胡，J. J.杭，汉T.，M.卓，焦楼，和L. W.王，“肿瘤相关巨噬细胞的间质赋予的M2表型的预后较差胰腺癌，”肿瘤生物学卷。37，没有。7，第8657-8664，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
73. M. D.里德，O.巴斯图尔克，D. Thirabanjasak等人，“在胰腺瘤肿瘤浸润嗜中性粒细胞，”现代病理学卷。24，没有。12，第1612至1619年，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
74. N. G. Mowbray, D. Griffith, M. Hammoda, G. Shingler, A. Kambal，和B. al-Sarireh，“中性粒细胞-淋巴细胞比率在预测胰腺癌切除术后生存率方面的应用的荟萃分析，”HPB第20卷，no。5，第379-384，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
75. J. Tabernero，E. G. Chiorean，J.R方特等人，“在每周白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨与吉西他滨的随机III期试验（MPACT）单独治疗转移性胰腺癌的生存预后因素，”肿瘤科医生第20卷，no。2，第143-150页，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术
76. J. K. Striefler，M.新芬，K.Jöhrens等人，“关于结果在可切除胰腺癌细胞毒肿瘤浸润性T淋巴细胞的影响：来自CONKO 001试验结果，”临床肿瘤学杂志《经济学人》，第35卷第4 -补编，2017年第281页。查看在：出版商网站|谷歌学术
77. J. E.张，C.H。豪伊杜，C. LIOT，G.米勒，M. L.达斯汀，和D.酒吧-鹭，“调节性T细胞和之间的串扰肿瘤相关胰腺癌树突细胞则无效的抗肿瘤免疫，”细胞报告第20卷，no。3，第558-571，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
78. D. J.伯恩鲍姆，P. Finetti的，A.洛普雷斯蒂等人，“的预后价值PDL1在胰腺癌表达，”Oncotarget卷。7，没有。44，第71198-71210，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
79. A.黛安娜，L.M。王，Z. D'Costa等人，“预后价值，PD-1 / PD-L1，CD8和FOXP3的与胰腺导管腺癌的促结缔组织增生性基质定位和相关性，”Oncotarget卷。7，没有。27，第40992-41004，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
80. C. J. Whatcott，C.H。喋，P. Jiang等人，“在结缔组织原发性肿瘤和胰腺癌的转移灶，”临床癌症研究卷。21，没有。15，第3561-3568，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术
81. L. G. Melstrom，M.D。萨拉萨尔和D. J.钻“胰腺癌微环境：一个真正的双剂”，中华外科肿瘤学杂志卷。116，没有。1，第7-15，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
82. I. H.沙辛，G. Askan，Z.一胡，和E. M. O'Reilly的“免疫疗法在胰腺导管腺癌：一个新兴的实体？”肿瘤学年报卷。28，没有。12，第2950年至2961年，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术
83. G.奴，M. Pancione，N. Olivieri的等人的“纳米白蛋白结合型紫杉醇在胰腺癌：当前证据和未来的方向，”。世界华人消化杂志卷。23，没有。32，第5875-5886，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
84. N. Desai, V. Trieu, Z. Yao等，“与基于克摩泊尔的紫杉醇相比，抗肿瘤活性、肿瘤内紫杉醇浓度和无克摩泊尔、蛋白结合的紫杉醇的内皮细胞转运，abii -007，”临床癌症研究卷。12，没有。4，第1317-1324，2006年。查看在：出版商网站|谷歌学术
85. M.伊达尔戈，C.广场，M. Musteanu等人，“SPARC表达没有在III期试验MPACT的探索性分析预测白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨或吉西他滨单独用于转移性胰腺癌的功效，”临床癌症研究卷。21，没有。21，第4811-4818，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术
86. K. M.黄，K. J.霍顿，A. L. Coveler，S. R. Hingorani，和W. P.哈里斯，“定位在肿瘤间质：生物学和聚乙二醇化重组人透明质酸酶（PEGPH20）的临床发展，”目前肿瘤报告卷。19，没有。7，P。47，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术
87. S. R. Hingorani，L.郑，A. J. Bullock等人，“HALO 202：加PEGPH20的随机II期研究白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇/患者治疗，转移性胰腺导管腺癌吉西他滨，”临床肿瘤学杂志卷。36，没有。4，第359-366，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
88. V. J. Picozzi, M. J. Pishvaian, K. Mody et al., “Effect of anti-CTGF human recombinant monoclonal antibody pamrevlumab on resectability and resection rate when combined with gemcitabine/nab-paclitaxel in phase 1/2 clinical study for the treatment of locally advanced pancreatic cancer patients,”临床肿瘤学杂志卷。36，物品4016，15_Supplement，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
89. H.纳贝尔，P. 10 Dijke和E. Pardali，“TGF-β的作用β在肿瘤基质，”目前癌症药物靶点，第8卷，no。第466-472页，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
90. 新芳基-和杂芳基取代的吡唑抑制剂的合成与活性转化生长因子βI型受体激酶结构域，”药物化学杂志卷。46，没有。19，第3953-3956，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术
91. D. Melisi，R.加西亚-Carbonero，T. Macarulla等人，“A相II，galunisertib +吉西他滨（GG）对患者（PTS）吉西他滨+安慰剂（GP）不能切除的胰腺癌的双盲研究（PC），”临床肿瘤学杂志卷。34，物品4019，15_Supplement，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
92. J. E. Murphy, J. Y. L. Wo, D. P. Ryan et al., “Potentially curative combination of TGF-b1 inhibitor losartan and FOLFIRINOX (FFX) for locally advanced pancreatic cancer (LAPC): R0 resection rates and preliminary survival data from a prospective phase II study,”临床肿瘤学杂志《中华人民共和国合同法》第36卷第4116条查看在：出版商网站|谷歌学术
93. V. L. Keedy，T. M.鲍尔，J.M. Clarke等人，“TGF-β的协β与vactosertib的抗肿瘤作用，强效，口服TGF-β响应签名β受体型治疗晚期实体瘤I（TGFBRI）抑制剂，”临床肿瘤学杂志卷。36，3031条，15_Supplement，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
94. E. H. Borazanci，G. S.詹姆森，M. J. BORAD等人，“nivolumab +患者（PTS）与先前未治疗的转移性胰腺导管腺癌A相II预试验白蛋白结合的紫杉醇+帕立骨化醇+顺铂+吉西他滨（NAPPCG），”临床肿瘤学杂志卷。35，文章TPS511，4_Supplement，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术
95. D.莱恩汉，M. S.诺尔，A. F. Hezel等人，“在口服施用CCR2抑制剂CCX872的局部晚期/转移性胰腺癌的试用总体生存：与血液单核细胞计数的相关性，”。临床肿瘤学杂志卷。36，5_Supplement，第92，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
96. J. R.赫克特，A. Naing，G. S. Falchook等人，“5-FU / LV和奥沙利铂（FOLFOX）的转移性胰腺癌（PDAC）的聚乙二醇化的pegilodecakin总生存期，”临床肿瘤学杂志卷。36，4119条，15_Supplement，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
97. Z. A.温伯格，H. S. Hochster，B.乔治等人，“第一阶段nivolumab（NIVO）的研究+NAB紫杉醇(NAB-P)±吉西他滨(Gem)在实体肿瘤中的应用:胰腺癌(PC)组的中期结果，"临床肿瘤学杂志卷。35，4_Supplement，第412。查看在：出版商网站|谷歌学术
98. A.卡尔沃，H.约恩苏，M.塞巴斯蒂安等人，“相位磅/ II与患者（PTS）spartalizumab（PDR001）与晚期肿瘤组合lacnotuzumab（MCS110）的研究，”临床肿瘤学杂志卷。36，3014条，15_Supplement，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术

版权

版权所有©2018帕乌拉帕伦特等。这是下发布的开放式访问文章知识共享署名许可，其允许在任何介质无限制地使用，分发和再现时，所提供的原始工作正确的引用。