遗传和免疫因素在儿童期原发性硬化性胆管炎发病机制中的作用

摘要

原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种罕见的胆汁淤积性肝病，其特点是慢性胆道炎症导致肝纤维化。PSC多见于40岁以下男性。PSC的诊断基于临床、实验室、图像和组织学发现。可观察到轻至重度慢性胆汁淤积的生化特征。内镜逆行胆道造影是诊断的金标准方法，但磁共振胆道造影目前也被认为是一线的调查方法。青年患者的临床和实验室结果存在差异，包括重叠综合征发生率较高，多为自身免疫性肝炎，血清氨基转移酶和-谷氨酰基转移酶水平较高，胆管癌等严重并发症的发生率较低。尽管在成人大的多中心组群中检测到了几种HLA变异作为相关因素，但这些易感基因在儿童人群中的确切作用和途径仍有待确定。此外，这些文献支持了对病原体免疫反应改变在PSC发病机制中的作用。这种现象有助于异常的免疫系统激活和炎症过程的持续。本文就免疫和遗传因素在小儿PSC发病中的作用作一综述。

1.介绍

自身免疫性肝病在儿童和青少年中并不常见，但一旦确诊，及时治疗至关重要。其中原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种罕见的胆汁淤积性肝病，以胆道慢性炎症导致肝纤维化为特征。胆汁淤滞的毒性作用是肝硬化发生的一个重要因素[1,2]。在与阴优势许多自身免疫性疾病的，大致的PSC病人2/3雄性年龄小于40岁的对比[3.]。

PSC的临床表现广泛，从无症状患者到慢性肝病[4,5]。因此，诊断可能是一个巨大的挑战，尤其是对年轻患者。胆汁淤积性疾病通常伴有其他自身免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和自身免疫性肝炎，称为重叠综合征[6,7]。命名型AIH-PSC综合征在儿童和青少年比在成人患者中更常见;本病在胆道造影或组织学上表现为典型的PSC，与AIH的实验室和组织学特征相关。在ai -PSC中，对治疗的反应也不同，因为患者对免疫抑制的反应优于分离形式的PSC [7]。

PSC的诊断是基于临床，实验室和影像结果。可以观察到的轻度至重度慢性胆汁淤积生物化学轮廓[8]。内镜逆行胆道造影是检测胆管癌的金标准方法。检查显示肝内和/或肝外胆管狭窄多灶性区域，中间有正常或扩张的胆管[8,9]。磁共振胆道造影(MRC)也被认为是诊断PSC的一线图像方法，无创且可靠[8,10,11]。

多种自身抗体可用于PSC的检测，但均不能单独用于诊断[12]。血清非典型核周抗中性粒细胞细胞质抗体(p-ANCA)是PSC中最常见的自身抗体，但相关性较弱[13- - - - - -15]。第二常见的自身抗体是抗酿酒酵母抗体(ASCA)，即使在没有晚期疾病或炎症性肠病(IBD)的情况下也表现出高频率[16]。最近，Jendrek等人[17也发现了糖蛋白2抗体(抗gp2)和大胆管疾病之间的相关性。在PSC中，在随访中，抗gp2 IgA始终在生存率较差的患者中被发现，与胆管癌相关[17]。其他自身抗体如抗核抗体(ANA)和肝肾微粒体1型抗体(anti-LKM1)在PSC患者中可呈阳性，但对疾病诊断的特异性较低[18]。

PSC缺乏有效的药物治疗，很多情况下会导致肝硬化和终末期肝病，需要肝移植[1,5,19,20.]。熊去氧胆酸(UDCA)是一种姑息性措施，不影响临床结果[21,22]。由于临床工具不足以描述和预测结果，本综述的目的是从文献中总结关于免疫和遗传因素在小儿PSC发病机制中的潜在作用的证据。

2.遗传因素

PSC的发病机制尚不完全清楚，但已报道了遗传、免疫和环境因素之间复杂的相互作用与自身耐受性的破坏[14,23]。研究表明PSC患者有很强的遗传易感性，一级亲属患此病的风险增加9- 39倍[24]。基因组研究表明，这种遗传倾向主要与人类白细胞抗原(HLA)复合体II (MHC II)染色体6p21有关[25- - - - - -29]。一些单倍型被认为是主要的易感因素。HLA-B和HLA-DRB1等位基因是最重要的。其中最常见的是HLA-A1-B8-DRB10301 - dqb10201年,HLADRB11301 - dcb10603年,HLA-DRB11501 - dqb10602年(25- - - - - -27,30.,31]。HLA-DRB1作为保护性单倍型04-DQB10302和HLA-DRB10701 - dqb1已报有0303宗[25,26,31]。尽管在成人大的多中心人群中检测到了几种HLA变异作为相关因素，但这些易感基因在儿童人群中的确切作用和途径仍有待确定[25- - - - - -29]。

表格1是研究MHC II抗原在PSC中影响的相关研究的汇编。在这些研究中评估的儿童数量也显示出来。

另有研究提出PSC存在MHC I类区域基因和非hla风险位点，支持其他遗传因素参与了PSC的发病机制。Wiencke等人[43评估扩展的HLA I类区域基因作为调节免疫反应或赋予PSC患者易感性的因素。作者发现与等位基因MIB显著相关349年,D6S265122年,D6S464209年,D6S2225147，都是次要的DR3 (HLA-DRB1)03)协会43]。D6S265122也与DR6相关[40]。卡尔森等人的研究。[44研究表明，杀伤免疫球蛋白样受体(KIRs)和HLA I类配体也与PSC相关。

诺里斯等人[45描述了二者之间的联系云母 008等位基因和PSC。云母 008是6号染色体上一组多态基因的组成部分之一。云母 008是一个应激和热休克诱导分子，激活炎症反应作为配体γδ自然杀伤细胞(NK) (CD56⁺)和表达NKG2D受体的细胞[42]。

非hla发现包括与自身免疫相关的基因修饰(IL2/IL2RA)、胆汁酸毒性(GPBAR1)以及与伴随IBD相关的机制(IL2/IL21、ILR2A、CARD9、MST1、Fut2和SIK2) [27,46]。Karlsen等人[25也研究了PSC的全基因组相关性。这些作者在染色体上发现了一种对炎症条件很重要的易感性变异13q31，而GPC5/GPC6为本会候选人[25]。尽管GPC6参与了炎症通路，但其在肝脏和胆管中的确切功能仍不清楚，需要更多的研究来阐明该分子的作用。

正如所示，大多数这些研究只评估了成人，这与儿科患者的研究结果存在差距。事实上，儿童PSC似乎与成人不同[44,45]。在这方面，在年轻患者中观察到临床和实验室研究结果差异包括重叠综合征的发生率较高，氨基转移酶和γ-谷氨酰转移的更高的血清水平，并且如胆管癌严重并发症的发病率较低[44]。因此，在成人患者中得到的结果可能并不总是对儿童有效。对免疫和遗传因素在儿童年龄组中的作用还需要进一步的研究。研究应通过将儿童时期发病的患者分离，将儿科患者作为一个亚组进行分析。这种分析策略可能使更可靠的评估免疫和遗传因素在儿童PSC中的作用。

3.免疫因素

文献支持用于PSC [发病的改变的免疫应答的病原体作用14,47]。这种现象有助于异常的免疫系统激活和炎症过程的持续[14,47]。在抗原刺激后，胆管细胞释放促炎介质刺激免疫细胞。toll样受体(TLRs)和模式相关分子模式(PAMPs)之间的相互作用促进了胆管细胞持续的炎症环境[48,49]。TLR激活可以增加白细胞介素-6（IL-6）的表达和充当淋巴细胞[粘附分子簇分化44（CD44）的48]。与此同时，由胆道细胞和免疫细胞释放的肿瘤坏死因子(TNF)、IL-6和IL-8触发T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和间充质细胞的招募和激活[14,50- - - - - -53]。此外，由于衰老细胞可能与促炎细胞因子和趋化因子的高分泌有关，称为衰老相关分泌表型(SASP)，近年来衰老被证明是不同条件下的一个重要病理过程[54]。在这方面，Tabibian等人[55]的研究表明，PSC的胆管细胞中SASP成分的表达较高，包括IL-6、IL-8、CCL2和PAI-1。这些细胞还增加了N-Ras的表达，N-Ras是一种众所周知的衰老诱导物。这些发现支持了PSC衰老的作用。

也检测到活化的淋巴细胞和NK细胞中PSC患者外周血的数量增加了[53,56]。然而，Bo等人[57与健康对照组相比，PSC患者的T淋巴细胞功能受损。关于NK细胞，有报道称NK细胞被MHC i类样分子CD1d暴露的脂质抗原激活[58]。当NK细胞被激活时，对自身免疫性疾病可起到保护或有害的作用[58]。在最近的一项研究中，Schrumpf等人[59研究发现，人的胆管细胞可以表达CD1d，而PSC患者的胆汁上皮细胞中CD1d表达下调。这些作者还发现，胆管细胞将脂质抗原暴露给NL细胞，提示这一机制可能在PSC NK细胞的自身反应中发挥作用[59]。

关于细胞因子和粘附分子在PSC发病机制中的作用，有一些假说。在这种情况下，淋巴细胞表达特定的受体，α4β7和CCR9，这些细胞负责干扰素γ(IFN -γ)的产生，从而增强炎症刺激[60,61]。此外，由于细胞因子CCL28、CXCL12和CXCL16的释放以及活化的淋巴细胞的存在，天真的T细胞可以被启动到T辅助1细胞[62,63]。与这些发现相一致，Martins等人[64)表明,γδ⁺表达CD45RO和IL-2的细胞有助于激活维持炎症过程的记忆机制。Sebode等[65也描述了包括FOXP3在内的调节性免疫细胞的减少⁺细胞和T reg细胞，在PSC患者。事实上，炎性细胞因子，包括IL-17，IL-21和TNF和的增加的产生IL-17A表达的淋巴细胞可以发现围绕胆管[66]。对此，Liu等[29在PSC患者中发现了新的与细胞因子和趋化因子相关的基因座。作者检测了6个基因座，其中同一基因被多种技术发现，支持了这些基因在PSC中的作用[29]。在11q23位，最具相关性的单核苷酸多态性(SNP) rs7937682位于of的一个内含子上SIK2编码盐诱导激酶2的基因。该蛋白影响IL-10在巨噬细胞和白细胞中重要的转录因子Nur77的表达[29]。在12q13发现了另一个相关的关联，这是一个内含子SNP, rs11168249HDAC7编码组蛋白去乙酰化酶7的基因[29]。这种分子参与了胸腺中T细胞的负性选择，这是免疫耐受发展的关键过程。需要更多的研究来阐明这些基因发现的临床价值，以及这些基因是否也与儿童PSC相关。

CCR5(趋化因子受体5)负责通过CCR5配体的门户表达招募活化的淋巴细胞[67,68]。CCR5还有助于T helper 1免疫应答的产生[68,69]。尽管有争议的发现，一些研究报道CCR5-Delta32的缺失与这种趋化因子受体的细胞表面表达显著降低相关，从而影响淋巴细胞的活化[67- - - - - -69]。而Eri等人[68Melum等研究发现，PSC患者的CCR5-Delta32等位基因频率明显高于对照组[。69没有发现在患者和对照组中这种突变的发生有任何统计学上的显著差异。

有研究表明，粘膜寻址素细胞粘附分子(mucosa addressin cell adhesion molecule, MAdCAM-1)通过与肝组织的连接，在从肠道中募集t淋巴细胞到肝组织中发挥重要作用β2-integrin配体(61,67,70]。这一机制解释了炎症性肝病中粘膜淋巴细胞的招募。对于IBD及相关PSC患者，该通路被认为是一个潜在的治疗靶点[71]。已有研究评价抗粘连分子疗法，但尚无令人信服的结果[71]。

Liaskou等人[72与CD28相比⁺T细胞，激活CD28⁻T细胞产生高水平的IFNγ和TNF，导致细胞间黏附分子-1、HLA-DR和CD40上调，这些是免疫激活T细胞的重要配体。作者还描述了CD4细胞的更大比例⁺CD28⁻和CD8⁺CD28⁻细胞浸润PSC患者肝组织，形成富含TNF的促炎环境[72]。

4.结束语

总之，HLA I类和II类是MHC发生PSC的主要危险因素，但现在是巩固现有信息，将研究成果转化为临床应用知识的时候了。针对儿童的研究很少，在成人中获得的结果不应该推断这个年龄组。病原菌免疫应答的改变、T淋巴细胞的激活、炎症和粘附分子的释放也参与了PSC的发病机制。显然，我们需要更多的研究来揭示遗传和免疫因素在小儿PSC发病机制中的影响，以及这些标记物如何被用作诊断工具和/或治疗靶点。

利益争夺

有没有与任何高级作者或合着者其他相关的利益冲突。

作者的贡献

D. M. Miranda, e . D. Fagundes, A. R. Ferreira和A. C. Simoes e Silva设计了这项研究;P. M.费里、S. L. C.席尔瓦和D. J. Q.阿基诺进行了这项研究;米兰达，下午费里、a·r·费雷拉和a·c·西莫兹·e·席尔瓦写了这篇论文;所有作者都审阅了最终版本。

致谢

（：CBB-APQ-00075-09 / 573646的CNPq / 2008-2 FAPEMIG）纸张通过CAPES，的CNPq，FAPEMIG，和INCT-MM资助。

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