非酒精性脂肪肝的发病机制:相互作用的饮食,肠道微生物群,和遗传背景

文摘

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是世界上最常见的慢性肝病,包括一系列的肝异常从简单性脂肪肝肝脂肪变性,肝纤维化、肝硬化、肝癌。而非酒精性脂肪肝的发病机制仍不完全清楚,支安打模型提出了适应因果因素从各种各样的来源,包括肠道脂肪促炎的同时刺激作用于肝脏。之前的细胞和分子研究病人和几种常见的致病机制特征的非酒精性脂肪肝动物模型,包括proinflammation细胞因子、lipotoxicity,氧化应激,内质网压力。近年来,人类肠道微生物群获得关注,非酒精性脂肪肝的失调被认为是一个至关重要的因素。此外,一些基因变异已确定通过全基因组关联研究,特别是rs738409 (Ile748Met)PNPLA3和rs58542926 (Glu167Lys)TM6SF2,这是至关重要的风险等位基因的疾病。尽管高脂肪饮食和不活跃的生活方式是典型的非酒精性脂肪肝的风险因素,饮食之间的相互作用,肠道微生物群,遗传背景被认为是更重要的是在非酒精性脂肪肝的开发和发展。本文总结了常见的致病机制,肠道微生物群的相关机制和主要的基因变异导致非酒精性脂肪肝及其进展。

1。介绍

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是世界上最常见的慢性肝病。它存在于30%的成年人口,发现主要与高脂肪饮食和肥胖的人不活跃的生活方式。在现实中,非酒精性脂肪肝占肝中可观察到的异常光谱肝脏组织学的幻灯片,从一个简单的肝内积聚的脂肪(脂肪变性或非酒精性脂肪肝,副功拜)不同程度的坏死炎症(非酒精性脂肪肝炎,纳什)[1- - - - - -3]。简单的脂肪变性(即。,NAFL) rarely progresses to advanced disease whereas, in approximately 20% of patients with NASH, it progresses to fibrosis and cirrhosis and potentially to hepatocellular carcinoma over a 15-year time period [4,5]。大多数的非酒精性脂肪肝患者肥胖甚至病态肥胖和伴随胰岛素抵抗,在代谢综合征中扮演着中心角色6- - - - - -9]。因此,非酒精性脂肪肝也被认为是肝的代谢综合征是一组复杂的条件包括中央肥胖、高血压、高血糖症,高甘油三酯血症,和低HDL(高密度脂蛋白)预测心血管疾病的危险因素,中风和糖尿病(10,11]。

非酒精性脂肪肝一直被视为一种“两面夹攻”过程的发病机制自1998年的一天,詹姆斯首次提出这个假设(12)的证据Berson等人研究描述在肝脏脂质过氧化损伤的作用[13]。从本质上讲,第一个打击是肝脂肪变性的发展通过细胞内甘油三酯积累,增加肝脏的脆弱性各种可能的“第二次打击”,进而导致炎症、纤维化和细胞死亡纳什的特征。第二可以多种因素,如氧化应激、内质网应激、促炎细胞因子,gut-derived细菌内毒素。显然有消息称,(1)在肝细胞甘油三酯积累可能是一个从肝损伤保护机制,(2)肝脏炎症可以在简单的肝脂肪变性和脂肪变性的也可能是一个原因,它一直认为很多同时作用的“得分”因素可能导致非酒精性脂肪肝的发展,支持支安打模型提出在2010年(14]。实际上,提出影响因素中,许多可以相互作用,形成一个恶性循环。最新进展在宏基因组非酒精性脂肪肝的发病机制的理解进一步复杂化的失调和host-microbiota交互也脱不了干系。此外,全基因组关联研究已经发现了一些有希望的候选基因,作为疾病的遗传背景。这些遗传球员似乎区分相关联的子主角来自肥胖和胰岛素抵抗的患者人群。尽管高脂肪饮食和不活跃的生活方式是典型的非酒精性脂肪肝的风险因素,饮食之间的相互作用,肠道微生物群,遗传背景可以起到关键作用在非酒精性脂肪肝的开发和发展。本文总结了常见的致病机制,肠道微生物群的相关机制和主要的基因变异导致非酒精性脂肪肝及其进展(图1)。

图1

概述在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的发病机制。饮食之间的相互作用、微生物群和宿主的遗传变异在复杂的非酒精性脂肪肝发病机制中扮演着关键角色通过各种机制。非酒精性脂肪肝患者现在可以分为不同人群根据他们的胰岛素敏感性和遗传倾向。胰岛素抵抗是中心的非酒精性脂肪肝发病过程,和一些关键因素参与非酒精性脂肪肝的发展,如饮食、生态失调,gut-liver轴,遗传易感性基因(PNPLA3和TM6SF2),氧化应激,MDF(线粒体功能障碍),内质网(ER)压力,新创脂肪生成、脂肪毒性、免疫和促炎细胞因子。

2。非酒精性脂肪肝的常见致病机制

肝脂肪变性是一个先决条件进行组织学诊断为非酒精性脂肪肝(2]。几种机制可能会导致脂肪变性,包括(1)增加脂肪供应高脂肪饮食和多余的脂肪等脂类分解;(2)减少脂肪的形式出口非常低密度lipoprotein-triglyceride;(3)减少脂肪β氧化;(4)增加新创脂肪生成(黑暗)2]。分子机制负责肝脏中脂肪的积累并不完全理解;但是,某些细胞因子由炎症网站,特别是来自肝外脂肪组织,可以触发这个过程。此外,肝DNL的增强是视为一个独特的特性在脂肪变性。更重要的是,胰岛素抵抗似乎在中心舞台大规模代谢失调的非酒精性脂肪肝的启动和加剧肝脂肪变性。在某种程度上,简单的脂肪变性变换在大约20 - 30%的非酒精性脂肪肝患者肝病。这个重大突破的过程是由多个影响因素的相互作用。纳什的病理特性包括简单的肝脂肪变性,更典型,肝细胞损伤和伴随炎症和/或纤维化。目前,提出了常见的致病机制和特征的过渡从简单的脂肪变性到纳什,如lipotoxicity、氧化应激、线粒体功能障碍,和内质网压力。

2.1。脂肪组织炎症

究竟提升者脂肪组织炎症在肥胖是不确定的;但缺氧和迅速扩张的脂肪细胞的死亡被认为扮演一个角色(15]。脂肪细胞在炎症分泌细胞因子和趋化因子,特别是肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)、白细胞介素- 6 (il - 6)和CC-chemokine ligand-2 (CCL2) [15,16]。肿瘤坏死因子-α是第一个促炎细胞因子在脂肪组织中发现和参与胰岛素抵抗的规定。研究表明,中和TNF -α活动由anti-TNFα单克隆抗体可以改善胰岛素抵抗和脂肪肝动物(17]。il - 6来源于许多细胞全身包括脂肪细胞。血清水平的细胞因子相关显著的存在胰岛素抵抗,脂肪tissue-derived TNF -α和il - 6显示调节肝胰岛素抵抗通过upregulation SOCS3,抑制细胞因子信号(17]。CCL2招募巨噬细胞在脂肪组织,导致更多的局部炎症细胞因子的生产和永存的周期;肿瘤坏死因子-α和il - 6诱导脂肪细胞的胰岛素抵抗,这刺激甘油三酯脂解作用,脂肪酸释放进入血液循环。同时,肝外组织被破坏的自然分泌脂联素的能力,抗炎adipokine促进脂肪细胞的脂质正常分区存储(18]。循环脂联素调节肝脂肪β通过活化蛋白激酶(AMPK)和氧化乙酰辅酶a羧化酶(ACC)信号(19]。在一起,这些异常强调减少脂肪从脂肪细胞,促进异位脂肪堆积。

2.2。新创脂肪生成(黑暗)

大概可以增加由于脂肪在肝脏脂肪生成非酒精性脂肪肝的性质。之前的研究表明,饮食富含饱和脂肪和单糖携带肝脂肪变性的风险高,至少在某种程度上,通过加强DNL [20.- - - - - -23]。黑暗的角色发展的肝脂肪变性进一步支持最近的一项研究主题与代谢综合征和肝脏脂肪含量高24]。高出三倍的速度新创脂肪酸合成是在这些科目。此外,特定的饮食成分可能有不同的影响。基本上因为碳水化合物是黑暗与基质,饮食中碳水化合物的量会积极影响肝脏的DNL的数量。简单的糖比碳水化合物更容易转化为脂肪酸(25,26)和果糖比葡萄糖更强力的黑暗诱导物(27,28]。这也是支持的流行病学证据表明饮食果糖肝脂肪变性和纳什(20.,29日]。值得注意的是,膳食脂肪,尤其是饱和脂肪,刺激DNL的移植SREBP-1(甾醇反应元件结合蛋白),脂肪生成的基因在肝脏的关键调节器(30.]。然而,并不是所有患者肝脂肪变性也增加了黑暗与调节SREBP-1表达,观察到在Mancina等人研究表明肝黑暗和肝脂肪含量之间的矛盾的离解由于PNPLA3 148等位基因(31日]。

2.3。胰岛素抵抗

研究已经突显了一个事实,胰岛素抵抗是NAFLD的特征(7- - - - - -9),是由多种因素引起,包括可溶性介质来自免疫细胞和/或脂肪组织,如肿瘤坏死因子-α和il - 6 (32]。丝氨酸的磷酸化胰岛素受体底物等炎症信号传感器c-jun氨基蛋白激酶1 (JNK1)或抑制剂的核因子-κB激酶-β(IKK -β)被认为是一个关键的方面会影响胰岛素信号(14]。另一方面,胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝胰岛素敏感性降低,不仅在肌肉,而且还在肝脏和脂肪组织(7- - - - - -9,33),这可能导致更复杂的脂质代谢紊乱和葡萄糖。然而,并非所有的非酒精性脂肪肝患者增加了胰岛素抵抗,和非酒精性脂肪肝,本身,不能被认为是引起胰岛素抵抗,而是结果如图所示,研究对象非酒精性脂肪肝的遗传易感性。突变PNPLA3(patatin-like磷脂酶域包含3)(34,35),TM6SF2(2)跨膜6总科成员6,36),DGAT1(甘油二酯O-acyltransferase 1) (37),或hypobetalipoproteinemia [38,39基因与增加除了严重肥胖个体胰岛素抵抗的相关(40]。值得注意的是,胰岛素抵抗特征是不仅通过增加循环胰岛素水平也增加了肝脏糖质新生,由肌肉葡萄糖吸收,释放游离脂肪酸增加,从外周脂肪组织炎症细胞因子41),促进肝脏的脂肪积累和发展的关键因素的肝脂肪变性(图1)。

2.4。Lipotoxicity

研究表明,某些脂类可以是有害的在非酒精性脂肪肝肝细胞。尤其如此的长链饱和脂肪酸(美国),如棕榈酸酯(0)和硬脂酸(C18:0),丰富的动物脂肪和乳制品和从饮食糖在肝脏。在生理条件下,美国运送到线粒体β氧化或酯化为排泄VLDL的形式(低密度脂蛋白)或存储脂滴。在纳什的病理生理学,多个并发机制有效生产肝损伤肝细胞被国家林业局和自由胆固醇(FC)新创合成(42,43]。FC积累会导致肝损伤在枯氏细胞通过胞内信号通路的激活(;),肝星状细胞(hsc),和肝细胞。;和肝星状细胞的激活促进炎症和纤维发生(44]。这些脂质,包括FC、国家林业局和某些脂类中间体过度SFA,可以激活多种细胞内的反应如JNK1和线粒体死亡通路,导致lipotoxic压力在内质网和线粒体,分别为(42,43,45]。此外,toll样受体4 (TLR4)是一个模式识别受体,激活炎性信号通路,以应对美国过度。这种途径是由适配器分子如招聘人数/ il - 1受体域包含适配器蛋白质(TIRAP)和骨髓分化因子88 (MyD88),最终导致核转录因子的激活κ肿瘤坏死因子- B与生产α(46]。

2.5。线粒体功能障碍

线粒体是细胞中最重要的能源供应商和脂肪酸代谢中发挥关键作用。脂肪酸氧化是能够调节补偿某种程度的增加脂肪的沉积;然而,多项研究表明,在非酒精性脂肪肝肝脏ATP水平下降(47- - - - - -49]。这种差异引起线粒体功能异常在非酒精性脂肪肝的肝脏脂肪超载的特征。虽然负责线粒体功能障碍的机制仍然知之甚少在非酒精性脂肪肝,减少线粒体电子传递链的酶的活动(等)复合物可能归因于增加活性氧的生成(ROS)由于在线粒体等泄漏β在能源生产氧化(ATP)的形式(50]。研究发现,ROS能破坏等(51),甚至导致线粒体DNA突变(52]。

2.6。氧化应激

的供应增加肝细胞的脂肪酸,会发生氧化应激和活性氧水平的升高可归咎于/氮物种(ROS / RNS)和脂质过氧化作用在微粒体游离脂肪酸代谢,生成过氧化物酶体和线粒体53- - - - - -55]。等离子过氧化反应和细胞内的膜可能导致直接细胞坏死和细胞凋亡和megamitochondria ROS-induced Fas-ligand的表达在肝细胞可以诱导的细胞死亡。最近的研究支持这一观点,氧化应激可能是肝脏脂肪堆积和随后的肝损伤的主要原因,而ROS的发挥作用甚至可能在纤维化发展(56,57]。重要的是,这些物种可以发起针对多不饱和脂肪酸的脂质过氧化(欧米伽),导致形成高活性醛产品,如4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE)和丙二醛(MDA)。这些活性脂质衍生物有可能放大细胞内损伤通过调停ROS / RNS的扩散到细胞外空间,从而导致组织损伤。

2.7。内质网(ER)压力

ER是一个巨大的动态和管状网络负责合成、折叠/修理,贩卖各种各样的蛋白质(58]。病理和/或压力条件下如纳什,它已被观察到蛋白质折叠效率,修复和/或贩卖机器减少而蛋白质合成和折叠/维修的需求增加(58,59]。这种不平衡负载所需的蛋白质折叠和ER与响应相关的能力称为ER压力,从而导致的累积展开ER腔内和/或错误折叠的蛋白质。这种类型的细胞通常压力触发一个适应性反应,旨在解决ER应激,叫做展开的蛋白质反应(UPR) [60- - - - - -62年]。UPR stress-sensing至少由三个不同的途径:蛋白激酶RNA-like ER激酶(活跃),inositol-requiring蛋白质1α(IRE1α),激活转录因子6 (ATF6) [62年]。加上炎症,氧化应激,胰岛素抵抗,和细胞凋亡信号,肝ER应激似乎发挥重要作用在调节脂滴的组成和大小以及脂质合成,包括胆固醇代谢(58,59,63年),如磷脂。

3所示。微生物群的非酒精性脂肪肝相关机制

首次发现改变肠道微生物群是在慢性肝病患者超过80年前。错乱的肠道菌群,尤其是小肠细菌过度生长(SIBO),发生在一个大比例(20 - 75%)的慢性肝病患者。近年来,肠道微生物组获得了更多的关注,由于高通量下一代测序技术的进步(上天)技术。之前的研究肠道菌群依靠文化的依赖技术,这是劳动密集型和有限只有可数的物种数量,超过80%的肠道微生物并不是可栽培的[64年]。相比之下,NGS-based无教养的分类作业,未定义的微生物为操作分类单元(辣子鸡)代表一个有效的和革命的高度复杂的肠道微生物群作用的研究方法,基于16 s rRNA序列的聚类来自捷平台。这种方法允许的特征成分和肠道菌群的多样性。根据相关研究证据,肠道微生物群可能导致非酒精性脂肪肝的发病机制通过几种机制,包括(1)增加产量和肠道短链脂肪酸的吸收;(2)改变饮食胆碱代谢的微生物群;(3)改变由微生物群胆汁酸池;(4)增加交付microbiota-derived乙醇肝;(5)肠道通透性改变和内毒素的释放;和特定的饮食(6)之间的相互作用和微生物群。最近,马苏之后等人提出了一个新的机制,慢性肾脏疾病可能相互加剧非酒精性脂肪肝及相关代谢紊乱通过多条路径包括改变肠屏障功能和微生物群组成(65年]。事实上,饮食可以影响肠道微生物群的组成和多样性;因此任何更改的肠道微生物群观察diet-stratified研究进行解释时应特别谨慎,因为这些变化可以直接影响特定的饮食或gut-liver互动的一个间接影响轴已提出并观察最近[66年,67年]。

3.1。短链脂肪酸(SCFAs)的相关机制

肠,SCFAs产生的远端小肠和结肠nondigestible碳水化合物如抗性淀粉、膳食纤维、和其他low-digestible多糖是由saccharolytic细菌发酵,包括门拟杆菌、厚壁菌门和放线菌。乙酸和丙酸的主要产品是拟杆菌门和丁酸盐主要是由厚壁菌门的门。作为能源的前兆,SCFAs与非酒精性脂肪肝的发病机制,因为它们可能对肥胖的贡献。第一个证据关于SCFAs恩伯等人研究的是(68年]显示盲肠ob / ob SCFAs浓度的增加,小鼠移植肠道微生物的无菌鼠从ob / ob老鼠从精益动物脂肪增益大于移植引起的。在人类中,增加产量的SCFAs肠道微生物群也观察到在超重和肥胖的人,相比,精益科目(69年]。在宏基因组分析,大多数研究表明,ob / ob老鼠[70年和肥胖病人71年)表现出减少大量的拟杆菌门和比例增加大量的壁厚菌门。然而,这些比率的变化如何影响能量不平衡导致肥胖及其并发症包括非酒精性脂肪肝需要进一步功能和了解分析。事实上,SCFAs一般比他们有更多的有利影响导致肥胖的影响(72年]。有益的影响SCFAs通过几种方法,如免疫调节、增强肠道屏障功能,作为组蛋白脱乙酰酶1 (HDAC)抑制剂减少脂肪生成的基因的表达,增加肉碱palmitoyltransferase 1一个表达式(72年),和一个过氧物酶体proliferator-activated受体-γ——(PPARγ)依赖机制,改变代谢脂肪和肝组织脂肪生成脂肪酸氧化(73年]。

3.2。饮食胆碱机制

饮食胆碱要求极低密度脂蛋白合成和肝脂质出口;和饮食choline-deficiency一直与各种条件包括肝脂肪变性。布赫曼et al。74年)发现,患者的肠外营养,饮食缺乏胆碱能导致肝脂肪变性,与补充胆碱可以逆转。这项研究表明胆碱在脂肪出口的肝细胞。最近的研究表明一个角色转换的肠道微生物群的饮食胆碱有毒甲胺,一种物质,不仅模仿choline-deficient饮食减少有效的胆碱水平也暴露了宿主炎症有毒代谢物(75年]。最近,微生物群落的宏基因组分析生活在肠道的15位女性choline-depleted饮食表明增加Gammaproteobacteria丰富和减少Erysipelotrichi丰富保护与发展中脂肪变性(76年]。

3.3。胆汁酸池相关的机制

在肝细胞内,胆汁酸合成胆固醇通过酶通路,然后用甘氨酸或牛磺酸结合分泌到胆汁和之前释放到小肠。在小肠,结合胆汁酸不仅协助脂质吸收和运输也越来越认识到函数作为核受体绑定和假定的角色在改变微生物(77年]。另一方面,肠内细菌还可以化学修改胆汁酸,从而改变胆汁酸池的组成(78年,79年]。除了经典作为洗涤剂促进脂肪的吸收,胆汁酸也被认为是重要的细胞信号分子调节脂质代谢、碳水化合物代谢和炎症反应80年]。这些分子通过绑定和功能是介导的激活核激素受体,farnesoid X受体(FXR), G蛋白耦合细胞表面受体TGR5 [81年]。肠道FXR活动内分泌FGF19上调表达,抑制肝脏胆汁酸合成通过CYP7A1信号(82年]。麦克马汉等人表明,激活的胆汁酸受体受体激动剂能改善非酒精性脂肪肝组织学的肥胖小鼠模型(83年]。由于微生物之间的复杂的相互作用的本质和宿主胆汁酸池,需要进一步的研究在非酒精性脂肪肝的风险的背景下,纳什。

3.4。酒精内生理论

内源性酒精在非酒精性脂肪肝的作用可能是第一个涉及ob / ob老鼠。应对等人发现酒精在肥胖动物的呼吸是高于精益动物(84年),但他们无法找到任何NASH患者在呼吸酒精浓度和精益控制在人类研究中(85年]。最近,朱镕基等人发现,纳什病人表现出血液中乙醇含量显著升高,而类似的血乙醇浓度观察健康受试者和肥胖之间non-NASH患者(86年]。进一步,在这个宏基因组研究中,纳什的构成微生物被发现明显的健康和肥胖的微生物埃希氏杆菌属突出之间的唯一不同的丰富的属纳什和肥胖病人。因为埃希氏杆菌属乙醇生产商,这一发现是在协议与以前的报告,酒精代谢酶是调节在纳什的肝脏87年]。然而,Engstler等人对酒精的理论提供了证据(88年]。在他们的研究中,乙醇含量相似的门静脉和食糜来自消化道的不同部分之间的群体,而腔静脉血浆乙醇含量明显高于ob / ob老鼠,这表明更多的乙醇并不是由于显著降低抗利尿激素在肝脏代谢活动中观察到这些ob / ob老鼠。他们建议在非酒精性脂肪肝患者血液中乙醇含量的增加可能导致胰岛素依赖型损伤肝组织抗利尿激素活动的,而不是从内生乙醇合成增加。因此,酒精理论从不同的调查人员目前面临冲突的结果。澄清这些相互矛盾的结果,de Medeiros和德利马框架提供了一个有趣的机械解释如何一个内生非酒精性脂肪肝酒精脂肪肝(EAFLD) [89年]。然而,这个框架需要验证的实验证据。

3.5。肠道渗透性和内毒素

肠道微生物群在维护肠道屏障的完整性(90年];和微生物群的构成的变化可以导致肠道通透性增加和随后的溢出的有害细菌副产品到肝脏,进而引发肝脏炎症和代谢紊乱。,内毒素脂多糖(LPS),是由革兰氏阴性细菌,它长期以来一直与慢性肝脏疾病。第一个证据支持有限合伙人的角色NASH的发病机制是观察内毒素容易诱发肝病在肥胖老鼠和老鼠91年]。此外,鼠非酒精性脂肪肝模型的细菌过度生长发展成分改变肠道微生物群和现在的肠道通透性增加,降低并发在紧密连接蛋白的表达92年]。在人类研究中,美诺等人的肠道屏障破坏的证据发现biopsy-proven非酒精性脂肪肝患者,随着速度的增加小肠细菌过度生长,表明改变微生物可能导致破坏肠道屏障的完整性(93年]。另外,高脂肪饮食可能会促进有限合伙人通过高架乳糜微粒吸收生产在肠道上皮细胞(94年]。另一方面,元等人没有找到革兰氏阴性细菌丰度之间的相关性和血清内毒素的浓度没有内毒素在大多数儿科NASH患者(95年),支安打,突显出对NASH的发病机制假说。然而,有限合伙人和其他外源性刺激由先天免疫反应首先通过toll样受体等模式识别受体(通常)和nod样受体(NLRs)。尽管通常可能应对营养脂质如游离脂肪酸(96年),研究涉及的重要性LPS-TLR4 / TLR9识别信号在非酒精性脂肪肝的发病机制。TLR4和TLR9-deficient老鼠免受脂肪食源性炎症和胰岛素抵抗[97年,98年),而老鼠缺乏TLR5开发所有功能代谢综合征包括食欲过盛,肥胖、胰岛素抵抗、胰腺炎症和肝脂肪变性(99年]。宏基因组分析表明,TLR5不足影响肠道微生物群的构成,值得注意的是,TLR5微生物群的转移^−−/老鼠健康小鼠疾病导致转移(99年]。此外,Wlodarska等人发现nod样受体家族pyrin域包含6 (NLRP6) inflammasome不足导致传播的改变,colitogenic肠道微生物群(One hundred.]。当美联储蛋氨酸和choline-deficient饮食(MCDD),这些inflammasome不足发达纳什与严重程度显著高于野生型小鼠动物(101年]。

3.6。饱和脂肪酸

已经众所周知,动物肉类富含饱和脂肪酸(美国)是高度相关的风险增加肥胖、糖尿病和心血管疾病。许多研究表明,饱和脂肪酸比不饱和同行(有毒102年,103年]。值得注意的是,美国保护在酒精诱导脂肪肝(104年- - - - - -106年]。然而,在肝脏和肝细胞不暴露于酒精,美国似乎促进细胞凋亡,肝损伤(107年,108年]。它已经表明,美国增加膜磷脂的饱和度,从而开始展开的蛋白质反应(UPR),导致ER应激(108年,109年]。美国也影响线粒体代谢,促进活性氧积累(23]。此外,肝细胞凋亡已被证明是依赖物压力信号通路的激活,应对长期的ER和氧化应激(109年]。此外,美国可以与肠道微生物群的交互影响肝损伤的进展。为例,通过分析肠道metagenome和代谢物的变化alcohol-fed老鼠,陈等人最近发现,饱和长链脂肪酸的合成与normal-chew相比显著降低小鼠和饱和长链脂肪酸的补充恢复肠道生态平衡,减少ethanol-induced小鼠肝损伤(110年]。此外,德智慧等人观察美国的溢出的远端小肠老鼠high-SFA饮食,而不是肥胖本身,减少微生物多样性和增加肠Firmicutes-to-Bacteroidetes比率。这样一个典型的肥胖微生物群概要文件由美国支持的发展刺激了肥胖和肝脂肪变性(103年]。

3.7。果糖

果糖被利用为人造甜味剂在许多商业软饮料消费主要由青少年和在不同的社会环境。大量的研究发现,过量食用果糖参与非酒精性脂肪肝的发病机制和调节新创脂肪生成和抑制脂肪酸β氧化是不同的代谢过程的发展在非酒精性脂肪肝患者肝脂肪变性20.,24,111年- - - - - -113年]。此外,Abdelmalek等人发现果糖摄入的增加产生了更高的非酒精性脂肪肝患者的纤维化阶段,独立于年龄、性别、体重指数、总热量摄入(29日]。使用fructose-induced非酒精性脂肪肝小鼠模型,但最近的研究与宏基因组分析发现果糖显著下降双歧杆菌属和乳酸菌和倾向于增加内毒素(114年,115年]。一些益生菌菌株乳酸菌保护小鼠免受high-fructose-induced NAFLD的发展(116年- - - - - -118年]。此外,增加的表达通常已经卷入fructose-induced肝脂肪变性的发展(119年]。

4所示。遗传背景的非酒精性脂肪肝

基因组变异有诱发效应对人类疾病的发展可分为两组:的罕见疾病的常见疾病。前者遵循孟德尔遗传模式,特点是一个单一的、高度渗透但不常见的在一个特定的基因突变是必要且充分的引起的疾病。后者包括诱发突变不受消极的选择压力,和疾病易感性的联合效应是由于多个相对常见病因多态性(小等位基因频率1 - 5%)由个人的影响。像大多数常见疾病,非酒精性脂肪肝与易感性的遗传成分,即遗传变异是否影响疾病风险。作为审查时等人于2015年(120年],数十名与多个多态性基因被发现在全基因组关联研究(GWAS)可能在某些人群非酒精性脂肪肝的风险负责。相信随着越来越多的大型GWAS完成,可能会有更多的基因被识别。例如,早在2016年当我们准备这篇评论,小说变体MBOAT7 rs641738报道与非酒精性脂肪肝的发展和严重性有关在欧洲血统的人121年]。在所有报告基因,只有他们两个(PNPLA3和TM6SF2)被认为是潜在的遗传修饰符在多个大型研究[120年,122年),这是我们复习的重点。根据这些关键基因和基因型对胰岛素的敏感性,非酒精性脂肪肝患者可以分为不同的亚种(图1)。

4.1。PNPLA3(Patatin-Like磷脂酶域包含3)

的PNPLA3基因(adiponutrin)编码一个跨膜多肽链表现出甘油三酸酯水解酶活性(123年),这是高度表示在内质网和肝细胞和脂肪组织的脂质膜124年]。它也报告说PNPLA3是人类星状细胞中高度表达。编码蛋白具有视黄基酯酶活性,并允许视黄醇肝星状细胞分泌物而突变引起胞内保留这种化合物(125年- - - - - -127年]。作为第一个全基因组关联研究对非酒精性脂肪肝强有力的证据,从罗密欧等人在2008年的一份报告显示,基因变异,一个等位基因PNPLA3(rs738409 [G],编码Ile148Met),赋予个体易感性疾病的几个西方人口(128年]。这种基因变异与增加肝脏脂肪和肝脏炎症和纤维化。这一发现随后被复制和确凿的证据如一个荟萃分析包括16所示的研究(129年]。与非携带者相比,纯合子变异携带者的肝脏脂肪含量高73%,坏死炎性组织分数,更大的风险高3.2倍和3.2倍更容易发展纤维化。之间的关联PNPLA3变体和脂肪变性或组织学肝脏疾病的严重程度已广泛观察到在大多数后续的全基因组关联研究(130年和几个病例对照研究,包括中国,韩国,日本人口(131年- - - - - -133年]。值得注意的是,之间的联系PNPLA3I148M变异和非酒精性脂肪肝是独立于代谢综合征(MS)及其特性;,大多数病人携带这种变体不是与肥胖有关,糖尿病,动脉粥,证明在最近的荟萃分析(129年]。此外,PNPLA3患者的基因型也似乎影响脂肪变性发展乙型肝炎和丙型肝炎和酒精滥用,它已经独立与肝炎的进展,包括肝纤维化、肝硬化、肝癌发生(134年- - - - - -136年]。之间的关联PNPLA3变体I148M和肝癌的风险发展有力验证了非酒精性脂肪肝患者(137年,138年,据估计,p的纯合子的运营商。148突变携带12增加肝癌的风险相比,p。I148比如[139年]。最后,如前所述,非酒精性脂肪肝患者的亚种群PNLA3突变并不与胰岛素抵抗有关,代谢综合征的一个特点。集体,似乎一个独特的实体的可能存在PNPLA3风险等位基因似乎是疾病进展的主要因素结合病毒感染,酗酒、生活方式(不健康饮食和缺乏运动),和/或nonlifestyle(隐)原因,例如,PNPLA3相关肝病(“粉碎”)140年]。

4.2。TM6SF2(跨膜6总科成员2)

另一个广泛验证和有趣的基因在非酒精性脂肪肝是产生的变体rs58542926 (c。在449 C > T)TM6SF219 p13.11位点基因,编码一个E167K氨基酸替换。E167K变体的作用TM6SF2第一次被Kozlitina et al。36在exome-wide协会的一项研究在一个多民族,人口基数的,突出的协会TM6SF2变体与高血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)位子上的代理人纳什和降低血浆甘油三酯水平和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL)。此外,他们进行了功能分析TM6SF2小鼠模型的沉默基因通过腺相关病毒载体。沉默的基因显示肝甘油三酯水平增加三倍,降低血浆甘油三酯的水平,低密度脂蛋白和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇,和极低密度脂蛋白(VLDL)。总的来说,他们的研究结果证明了TM6SF2基因调控肝甘油三酯分泌的功能障碍TM6SF2促进了非酒精性脂肪肝。一个协会之间的TM6SF2rs58542926 SNP和肝脏疾病的严重程度也在biopsy-proven NAFLD患者被发现在最近的一项研究中报道了刘et al。141年]。更有趣的是,在E167K变体TM6SF2似乎能够断开非酒精性脂肪肝的风险/纳什进展从心血管风险,支持主要的Dongiovanni等人研究[142年]显示,188(13%)的1201个受试者接受了疑似肝脏活检纳什E167K携带者的变体,这些航空公司比非携带者血清脂质水平较低,更严重的脂肪变性,坏死性炎症、膨胀、纤维化和更有可能有纳什和先进的代谢因素和纤维化调整后PNPLA3I148M风险变异。此外,E167K携带者患颈动脉斑块的风险较低;在瑞典肥胖受试者评估心血管结果,E167K运营商ALT和降低血脂水平也较高的心血管事件发生率较低。因此,航空公司的TM6SF2E167K变种似乎更进步的纳什的风险,但同时他们可以防止心血管疾病143年]。

5。饮食之间的相互作用、微生物群和宿主基因

最大的教训之一,我们从宏基因组研究到目前为止,本构的肠道微生物群可以确定肝脏病理反应高脂肪饮食(HFD)在老鼠身上,反映出的一种饮食和肠道微生物群之间的交互作用,也就是说,净效应相互作用。例如,在一个移植实验144年),勒罗伊等人选择供体老鼠,HFD基于他们的反应。“反应”开发的高血糖症和高血浆浓度的促炎细胞因子,和“nonresponders normoglycaemic和较低水平的系统性炎症,尽管发达国家可比HFD肥胖。无菌鼠被殖民的肠道微生物群应答或nonresponder老鼠然后美联储HFD相同。responder-receiver (RR)组空腹高血糖症和insulinaemia开发,而nonresponder-receiver仍然normoglycaemic (NRR)组。NRR老鼠相比,RR小鼠肝微小脂肪,这证实了一个更高的肝脏甘油三酯的浓度和相关基因的表达增加新创脂肪生成。焦磷酸测序的16 s核糖体RNA基因表明,RR和NRR小鼠不同的肠道微生物群包括差异门,属,物种水平。这些结果表明,肠道微生物群可以导致非酒精性脂肪肝的发展,独立于肥胖但像宪法宿主器官系统的背景。饮食之间的相互关系、肠道微生物群和宿主基因已经在最近的一项研究报告的进一步瓦解Ussar和同事(145年]。在这项研究中,他们使用三个常用的近交品系的小鼠:肥胖/ diabetes-prone C57Bl / 6 j,肥胖/ diabetes-resistant 129 s1 / SvImJ,容易肥胖但diabetes-resistant 129 s6 / SvEvTac老鼠。分析代谢参数和肠道微生物群在所有菌株及其环境标准化衍生品显示强劲的微生物群之间的相互作用,饮食、繁殖地点,和代谢表型。更有趣的是,环境微生物群的重组带来了容易肥胖的129 s6 / SvEvTac老鼠变得肥胖抵抗。本研究表明,肥胖和代谢综合征的发展是人类肠道微生物群之间的相互作用的结果,主机遗传学和饮食。

6。结论

非酒精性脂肪肝视为multietiology疾病特点是最好的,这意味着它不是由单个基因突变基因,而不是环境与只有一个因素;但它是遗传variant-environmental因素相互作用的结果确定疾病表型和进展。的遗传变异PNPLA3和TM6SF2只负责~ 50%的非酒精性脂肪肝患者(120年),多数PNPLA3相关的非酒精性脂肪肝患者不是肥胖,却没有胰岛素抵抗及其相关糖尿病和心血管疾病(140年]。事实上,像许多常见疾病,非酒精性脂肪肝是多基因,遗传组件易感性不同的占30 - 50%的相对风险(130年]。此外,个人环境因素,特别是具体的饮食,与肠道微生物群之前预先最终有益或有害信号发送。不管环境因素,包括生活方式、非酒精性脂肪肝的原因将带领与宿主基因的交互以及宪法的肠道微生物群。因此,小心,多方面的研究设计是保证在未来的分析,以“抓”非酒精性脂肪肝的真正原因。

相互竞争的利益

作者声明没有利益冲突。

确认

作者感谢博士Richard d .头、基因组技术访问中心主管部门在圣路易斯华盛顿大学医学院的遗传学,密苏里州,美国,因为他的这项工作的指导和支持。

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胃肠病学研究和实践

肠道微生物群和宏基因组进步消化疾病