透氧镁泰的疗效^®在急性腹泻的治疗成人的多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行组研究

摘要

背景。虽然diosmectite已经证明儿童急性水样腹泻的治疗效果，其疗效的成年人还需要进行评估。因此，这项研究的目的是评估在急性腹泻大人的时间来恢复diosmectite的功效。方法。A total of 346 adults with at least three watery stools per day over a period of less than 48 hours were prospectively randomized to diosmectite (6 g tid) or placebo during four days. The primary endpoint was time to diarrhoea recovery.结果。在意向治疗群体中位恢复时间为53.8小时（范围[3.7-167.3]）与diosmectite（)与服用安慰剂69.0小时[2.2-165.2]相比，(;），其对应于15.2小时差异。Diosmectite的耐受性良好。结论。Diosmectite在6g tid是良好的耐受性和减少时间恢复急性水样腹泻发作在临床相关的方式。

1.介绍

急性腹泻发病率世界各地的主要原因之一[1]。西欧和美国的成年人每年平均腹泻率约为每人每年一次[2-4]。情节通常很短，没有生命危险和最经常自限性的，但症状可干扰和致残。尿急，稀便，腹部不适，和不便如粪失禁使其成为一个不愉快和痛苦的条件的损失。人们普遍认为，这些症状导致社会大量的成本，估计的剧集一半都涉及到错过工作日[五，6]。

各种准则可用于治疗成人急性腹泻[6-8]。要保持液体的摄入，最好饮用含葡萄糖的饮料或富含电解质的汤，如口渴所示。只有体弱的人才需要口服补液。建议少吃些清淡的食物，固体食物的摄入要根据食欲来决定。有几种治疗方案可供选择:抗腹泻治疗，如抗运动、抗胆碱能、抗分泌和抗菌药物以及吸附剂。

Diosmectite，活化的天然铝硅酸盐粘土组成的双铝和硅酸镁，是一种广泛用于儿童急性感染性腹泻的治疗中的吸附剂。在儿童中，急性水样腹泻的治疗功效diosmectite已经在最近的一项荟萃​​分析评估。从六个随机对照试验组合数据表明diosmectite以一天显著减少腹泻的持续时间和三个一天干预增加恢复的机会相对于对照组[9]。最近，两个试验表明，diosmectite减少急性水样腹泻儿粪便输出（与安慰剂）10]。

在成人中，没有前瞻性，随机，安慰剂对照的diosmectite急性腹泻的治疗药效试验尚未进行。Diosmectite比较只有洛哌丁胺，在四开，前瞻性研究，在急性感染性腹泻的治疗中显示出两种药物类似的效果[11-14]。但diosmectite对功能性腹泻的临床疗效仍有研究[15，16]，辐射引致腹泻[17，伊立替康引起的腹泻[18]，以及与艾滋病有关的慢性特发性腹泻[19]。

像其他吸附剂，diosmectite不被肠道吸收。它能够吸附其自身重量的水八倍，从而减少大便免费水。它还吸附毒素，细菌和轮状病毒，防止他们坚持肠膜。Diosmectite加强粘膜屏障，并且，在没有粘液，阻止其破裂[20-22]。因此，与一些具有运动性作用的止泻药相反，diosmectite可以减少感染性药物在肠道内的停留时间。但diosmectite的吸附特性会影响其他物质的吸附速率。因此，不建议同时使用其他药品。此外，这种药理学特征还伴有良好的安全性特征[9]。

在儿童这证明疗效表明，与安慰剂相比，diosmectite可以提高在成人急性水泻恢复，但这从来没有影响。因此，我们进行了一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验，以评估治疗成人急性水泻的diosmectite的功效。

2.材料和方法

2.1。病人

该研究包括突尼斯23个初级和二级保健中心18至65岁的门诊男性和非孕妇。

入选标准为急性腹泻发作，定义为在48小时或更短的时间内每天至少有3次水样大便，以及通常具有正常排便运动的患者，即每周至少有3次正常大便，每天有3次或更少正常大便。

Exclusion criteria related to the diarrhoea episode were fever >39°C, blood or pus in stools, previous history of acute watery diarrhoea over the past 30 days, dehydration requiring intravenous rehydration, traveller’s diarrhoea, history of chronic diarrhoea (three or more loose or watery stools per day for at least 12 weeks, consecutive or not, in the preceding 12 months), and motor diarrhoea defined as urgent, morning postprandial need for defaecation. Exclusion criteria related to drug use were patients having used antidiarrhoeal agents over the month prior to baseline, patients requiring the daily intake of a drug treatment with narrow therapeutic margin, and patients with diarrhoea possibly induced by antibiotics, laxative agents, thyroid hormones, or colchicine.

2.2。学习规划

这是一项多中心、安慰剂对照、双盲、随机研究，在突尼斯的23个中心进行平行分组。选择突尼斯是因为其良好的医疗做法和遵守规定的组织以及与工业化国家相当的急性传染性腹泻的流行情况[4，23]。

初诊从推定为传染源的急性腹泻卧床病人随机接受diosmectite或安慰剂。在他们的参与，记录在日记患者的大便次数，大便的存在的血液和腹痛/抽筋。急性腹泻发作被认为已经解决了这个病人是一个成形的粪便，然后一个nonwatery大便后。

该研究登记在http://www.clinicaltrials.gov/参考NCT00276328。研究符合赫尔辛基宣言(萨默塞特西,南非共和国,1996年10月),与突尼斯监管文本相对于生物医学研究人员参与的保护,以及适用的良好的临床实践需求(USFDA 21 cfr-1a部分50 D部分关于孩子在临床调查;欧洲临床试验指令2001/20/EC和2005/28/EC，对应于ICH E6)。突尼斯独立的伦理委员会于2005年1月批准了该研究方案。患者在入选前给予知情同意。

2.3。治疗

患者被随机用两种diosmectite或安慰剂治疗。患者访问1，随机，每个中心内顺序升序排列。研究者只分配研究药物对纳入研究的患者。对于每一个学习网站，赞助商分配的生物统计学家准备的治疗分配代码，这是秘密提供给供应商的药物清单。主列表，并提供给临床试验供应组拷贝是在一个安全的位置保密。未公布的随机名单，直到被批准为研究揭盲会分析获得。For both diosmectite and placebo, treatment was two sachets each containing 3 g of powder for oral suspension three times a day (morning, lunch and dinner). From day 1 to day 4, the treatment was mandatory (i.e., six sachets per day). From day 5, the dose was six sachets per day until recovery, that is, one formed stool followed by a nonwatery stool, with a maximum of seven days of treatment.

薯蓣皂苷是一种用于口服悬浮液的小袋粉剂，由3,000 g薯蓣皂苷、0.004 g香草醛、0.007 g糖精钠、0.749 g一水葡萄糖组成。专门研制了一种安慰剂配方。本品为口服悬浮液包粉，由1.000 g二氧化钛、1.181 g麦芽糊精(Roquette Glucidex It 38)、0.004 g香草醛、0.007 g糖精钠、2.150 g葡萄糖一水和0.018 g焦糖色素E150B组成。安慰剂是惰性的，在大小、重量、颜色、气味、味道和外观上与diosmectite相同，无论是粉末还是水溶液。在水泻的动物模型上证明了它没有药理活性(数据未显示)。治疗依从性在第2次或第3次来访时进行评估，评估依据是记录在患者日记中的小包的使用情况、已使用和未使用小包的总数以及对研究药物依从性问题的回答。

2.4。程序

患者参加了这项研究中心三次：在筛查（包括在研究中的患者立刻开始治疗），在midstudy（包含后第4天或5），和（包含第8天或9）总结检查。

基线访问(参观1),书面知情同意收集患者日记,和收集以下数据:人口、生命体征、体重、体检结果,使用处方药,以前的病历,病历的急性腹泻事件包括日期第一水样大便,大便在过去24小时,过去24小时内的其他相关症状(恶心、腹部疼痛、肛门刺激)。患者被要求每天在日记中记录以下数据:排便日期、排便时间、排便浓度(稀的、稀的、形成的或硬的)、是否有恶心、腹痛、肛门刺激等症状，以及研究药物的用量(每天服用的小包数)。为规范粪便一致性评分，向患者展示了一份解释不同粪便一致性及相应评分的方案[24]。一次大便取样，在基线微生物和寄生虫检查。

在第二和第三浏览次数（2次访视和随访3个），调查人员收集的生命体征，体格检查，体重，不良事件，临床数据，在学习日记用药，大便稠度和大便时间。此外，用于治疗小袋的数量，并保留由研究者未使用在访问3被记录下来。

2.5。目标

主要目的是diosmectite的疗效比较安慰剂的急性水样腹泻的成年人，需要时间来恢复作为主要终点。第二个目标是比较diosmectite和安慰剂与急性水样腹泻关于其他疗效参数和安全性于成年人。

2.6。主要转归指标

恢复时间定义为从首次服药(H0)到腹泻恢复的时间(小时)。恢复被定义为第一次形成或硬粪便，然后无水粪便。恢复时间由日记中收集的数据确定。然而，如果日记丢失或无法使用，则在盲审决定后，从案例报告表格中收集的数据进行分析。

2.7。次要结局指标

次要有效性终点是从第一个小袋进气时间（小时）到最后一个水样大便和，每12小时的时间内，粪便的数量，水样便的次数，已经回收的患者百分比（定义为具有所取得的主要疗效终点）和患者的比例与相关症状，如恶心，腹痛，肛门红肿。

2.8。耐受性

安全性评估是在随访期间进行的，并基于患者知情同意后至研究结束后7天内发生的任何不良事件(AE)的监测。AEs按照MedDRA版本9.1进行编码。安全变量为不良事件的发生频率，特别关注恶心、腹痛和肛门刺激的发生率。

2.9。统计数据

主要和次要终点在使用适当的统计检验两组进行比较：魏氏的测试而不会被中位数和范围描述正态分布定量参数;学生们Ť-test用于与由平均值和标准偏差描述正态分布定量参数;曼特尔 - 亨塞尔检验，卡方或Fisher检验进行定性参数通过频率和百分比描述。

关于主要终点，统计分析是基于意图治疗(ITT)人群的Wilcoxon检验。ITT人群包括至少服用过一次研究药物并有一个可评估的主要终点的随机患者。按协议(PP)人群包括盲审后定义的没有重大协议偏差的ITT患者。PP分析仅是支持性的。为了评估结果的稳健性，决定使用“事件时间”gehani - wilcoxon检验对ITT和PP人群的主要疗效数据进行事后分析，该检验考虑了经审查的数据及其与早期事件和晚期批评的具体分布。在ITT人群中进行二次疗效分析。

样本量的确定是基于这样的假设，即戴奥斯米蒂组的恢复时间明显短于安慰剂组(片面假设)。从以前的研究中，戴氧镁泰和安慰剂的主要疗效标准的预期差异为24小时，估计标准差(SD)为61.7小时。阿尔法风险为5%，贝塔风险为20%，每组纳入140名患者，每组获得104名“可评估”患者，也就是说，主要结果可以评估。

使用SAS (SAS Institute, 8.1版，北卡罗来纳州，美国)进行统计分析。

3.结果

3.1。患者处置及特点

2005年1月和2006年7月间，23名医生评估患者346的资格（每医师1名至52例，平均=每医师15名患者）。所有的筛查的患者的流程图（）包括与随机接受diosmectite（)或安慰剂()如图所示1。纳入/随机的346名患者进行了安全性评估。ITT患者总数为329人。在对346名筛查患者进行ITT分析时，有17名患者被排除在外，在现场审计后的盲性审查中，这表明他们可能没有完全完成日记。

在diosmectite组26例（15.7％）和安慰剂组中的21名患者（12.9％）：47例中观察到主要的协议偏差。这47名患者被排除从ITT群体构成PP人群（)。两组最常见的偏差均在日记中记录大便不足以使其无法计算的恢复时间（没有粪便记录或恢复日期/时间()、治疗依从性差()，或先前或伴随使用禁止治疗()。在有重大方案偏差的47名患者中，有20名患者在研究结束时(即研究结束时)仍未康复。,7天)。相比之下，这47名患者中的另外5名由于早期康复的不良观察而出现了严重的方案偏差。

两个治疗组在基本人口数据和病史方面是平衡的。两组患者在年龄、性别分布、身高、体重、既往病史(222/329例，无既往病史的67.5%)和合并治疗方面无差异。两组急性腹泻发作的临床基线情况没有差异(见表)1)。

3.2。主要疗效评价

在ITT人群（），中值[范围]恢复时间是在diosmectite组比安慰剂组中更短的显著（53.8小时3.7-167.3]）（69.0小时当与威氏试验中测试[2.0-165.2]）（)。两组差异为15.2小时。考虑到截尾数据，使用事件发生时间Gehan-Wilcoxon检验的事后分析也证明了这一效应的统计学意义:在diosmectite组中为56.3小时[47.7 - 68.0]与72.2 [63.3- 82.0]在安慰剂组中小时（)。

在PP分析中(），中位恢复时间为54.5小时3.7-167.3]为diosmectite组和68.2小时[2.2-165.0]为当与威氏试验中测试安慰剂组（)。在急性腹泻发作结束的时间中位数之间的差别为13.7小时。按照协议，PP群体排除患者的主要方案偏离包括谁早康复，结果病人，提前结束他们的待遇。这些患者中，有五个都过早停止，因为一个完美的记录恢复的治疗方法。当包括这些患者在事后分析，Gehan-魏氏时间对事件的测试证实了差异的统计显着性，有利于diosmectite的（)。

3.3。次要疗效评价

The percentage of therapeutic success, defined as patients having achieved the primary efficacy endpoint, per cumulative 12-hour period, was higher in the diosmectite group than in the placebo group in the following periods: 0–36 h (28.5% versus 19.2% []);0 - 48h(43.7%对29.5% []);0-60小时(52.5%对41.0% []);0 - 72 h;60.8%对50.0% [)(图2)。

diosmectite组从第一次摄入小包至最后一次排泄的中位时间为20.5小时[0 - 160.8]，安慰剂组为23.0小时[0 - 223.8]()。The median number of stools per 12-hour period decreased from 3 at baseline to 1 at the 36–48 h period onwards with a significant difference in favour of diosmectite group at the 72–84 h period ()。水状粪便的中位数从基线的2次减少到12-24小时后的0次(N.S)。

期间包含前24小时恶心存在于患者的diosmectite组中71.7％，安慰剂组中的68.7％。发生率48小时（N.S）后显着降低至<5％在这两个群体。

戴osmectite组和安慰剂组分别有86.1%和78.5%的患者出现纳入前腹痛。48小时后，两组的发病率均下降到<15%。戴osmectite组和安慰剂组分别有18.1%和24.5%的患者出现纳入前肛门刺激。在36小时后，两组的发病率下降到<5% (N.S)。

3.4。安全性和耐受性

无论diosmectite和安慰剂的耐受性良好。曝光的中值[范围]持续时间为4.2天[0.3-7.5]在diosmectite组和4.2天[0-10.1]在安慰剂组中使用。总共，12组的AE发生在研究期间患者11：6级的AE在diosmectite组6例（3.5％）和安慰剂组的5名患者（2.9％）6级的AEs。在这两个群体中，最常见的不良反应为胃肠道功能紊乱。

尤其值得一提的是，在研究期间，diosmectite组有4.2%(7/166)的患者出现了新的恶心症状，安慰剂组为3.7%(6/163)。diosmectite组腹痛发生率为2.4%(4/166)，安慰剂组为8.6%(14/163)。最后，戴osmectite组的肛门刺激发生率为12.6%(21/166)，安慰剂组为29.4%(48/163)。

安慰剂组2例患者报告2例严重ae: 1例下肢骨折，1例阑尾炎;两者都被认为与研究药物无关。据报道，diosmectite组有3例患者(1.7%)和安慰剂组有3例患者(1.7%)发生AEs导致永久停用研究药物。胃肠道疾病(便秘、腹痛、阑尾炎和阿米巴病)是两组因AEs而停药的主要原因。

在研究过程中，没有相关的异常与关于体重，血压和心律发现。

4.讨论

这是第一个随机，安慰剂对照试验，前瞻性比较diosmectite安慰剂在成人急性腹泻的治疗。This study showed that oral diosmectite sachet 6 g three times a day significantly shortened time to recovery in the treatment of acute diarrhoea in adults. This was further supported by the results found in the PP population. This study also confirmed the good safety profile of diosmectite, as illustrated by the limited number of AEs, of which only 3 were considered drug related (constipation).

统计分析计划是基于这样的假设腹泻发作的持续时间将短于七天所有患者，没有数据谴责的风险。因此，它是计划比较使用Wilcoxon的测试，这是完全适合这种类型的数据的平均持续腹泻。腹泻持续时间的定义要求患者在第一形成大便后跟着确认腹泻情节的结尾。恢复的这一定义选择，以保证首要标准的临床意义。值得注意的是，这是远远超过以前的试验，其定义的恢复作为第一个非液态粪便制约。然而，根据在研究中使用回收的定义，35例表现为腹泻持续时间长于七天。由于该协议规划了七天的随访，这些患者的统计分析审查。然而，事后的时间事件分析获取数据的责难考虑进行。该Gehan-Wilcoxon检验首选时序检验，因为考虑到事件的具体分布和责难的研究随访过程中发生的。事实上，Gehan-Wilcoxon检验更适应比时序检验早期事件和晚期非议。 Moreover the latter is based upon the assumption of proportional hazards, which is most probably not verified in this trial since the active treatment is supposed to shorten time to recovery without modifying the risk of recovery. Acute watery diarrhoea is self-resolving, even in the absence of treatment. The results of the Gehan-Wilcoxon test confirmed the effectiveness of diosmectite. These results are consistent with the primary analysis and confirm that diosmectite shortens time to recovery.

尽管diosmectite组的恢复时间明显缩短，但在研究结束时，两组患者恢复的比例是相似的。急性水泻可在7天内自行缓解。

在同质突尼斯的人口中26％的患者是进行正粪便培养试验。这些数字与在文献中和先前在突尼斯[报道的一致4，6，23，25]。值得注意的是,大多数患者最近播出的一集里急性腹泻,相似的两组(中位数时间从第一水样粪便治疗发病= 1(0 - 3)从第一天水样粪便包容(NS)),至少有一个相关联的症状,如恶心、腹痛,或肛门刺激> 90%的患者,每天平均数量的六个凳子在治疗开始。因此，可以推断，如果主要终点变量从腹泻发病时开始计算，而不是从首次服用研究药物开始计算，两组间的差异仍然是相同的，即15.2小时。此外，这种腹泻模式符合发达国家急性腹泻的定义[4，25，26]。因此，可以推测的是，本研究的结果可以外推到西方国家。

儿童和成人抗腹泻药物试验中最常用的终点是粪便量和从治疗开始到最后排便或首次形成粪便的时间[12，14，26，27]。除慢性腹泻外，成人试验很少使用粪便量作为终点。diosmectite作为一种成人止泻药的临床疗效主要通过测量过境正常化的时间来评价[6，26]。康复的定义也更加严格，因为它不仅基于大便正常，而且还基于无水大便，从而反映急性腹泻发作的实际停止。

到目前的结果可以从试验比较diosmectite进行比较导出仅数据在急性腹泻的治疗洛哌丁胺成人[11-14]。然而，在试验设计、药物剂量和终点定义上的异质性使得这些结果很难与这里所呈现的结果进行比较。只能从这些研究中推断，根据治疗模式和康复定义，diosmectite和洛哌丁胺可显示出类似的改善成人急性腹泻的持续时间。在成人急性腹泻中比较洛哌丁胺和安慰剂的前瞻性试验结果进一步支持了这一点[27-三十]。在一项研究中，终点是每天平均大便次数[三十),但在其他三个研究中,恢复时间的定义,选择并没有很大的不同:第一药物摄入量和第一间隔时间24小时内没有水或稀粪不是随后腹泻在接下来的24 - 48小时的复发。在这三个试验中，恢复的中位时间分别为:安慰剂组为45小时15分钟，而1mg洛哌丁胺组为23小时30分钟[27];安慰剂组为34小时15分钟，而1毫克洛哌丁胺组为26小时30分钟[29];40 hours 35 minutes in the placebo group versus 27 hours 55 minutes in the 1 mg loperamide group [28]。这对应于21小时，12小时40分钟，和7小时45分钟洛哌丁胺，其可以被认为相应减小到的结果与观察到diosmectite这里类似的范围内。此外，试验数据这里介绍的采用回收的更严格的定义。在比较洛哌丁胺安慰剂的研究，恢复时间是时间到了最后大便呈水样，而在本研究中，是时候形成的第一或大便用力后跟一个nonwatery凳子。

5.结论

This randomized, double-blind, placebo-controlled trial shows that diosmectite at a dose of 6 g three times a day reduced the time to recovery of an acute watery diarrhoea episode in adults. Diosmectite was also associated with a very good safety profile and did not decrease intestinal peristalsis. In summary, the results of the present study support the use of diosmectite in the management of acute watery diarrhoea in adults.

利益冲突

H. M.-Fortunet和P.卡尼尔是易普森，思密达diosmectite和业主的开发商的员工。F. Khediri, A. I. Mrad, M. Azzouz, H. Doughi, T. Najjar, and A. Cortot declare having received honoraria and/or compensation with regards to the study, as an investigator or coordinator, in relation with the time spent on the study. These authors declare no conflict of interest with regards to the present paper derived from the study, for which no compensation or stipend was received. There is no organic or regular relationship between these authors and Ipsen. These authors own no shares in Ipsen, and no member of their immediate family is employed by Ipsen.

作者的贡献

F. Khediri, A. I. Mrad, M. Azzouz, H. Doughi和T. Najjar实质性地参与了数据采集，修改了论文的重要知识内容，并批准了论文的最终版本。h . M。-Fortunet和P. Garnier参与了对数据的构思、设计、分析，对重要的知识内容进行了修改，并批准了论文的最终版本。A. Cortot参与了对数据的构思、设计、分析和解释，起草了论文，对重要的知识内容进行了修改，并批准了论文的最终版本。

致谢

这项研究是由易普森赞助。笔者想感谢来自供应链合作伙伴纪尧姆赫伯特博士谁在准备代表易普森的纸张协助。

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