GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi出版公司 783196年 10.1155 / 2011/783196 783196年 研究文章 给与Diosmectite功效()®治疗成人急性水样腹泻:多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行小组学习 Khediri Faouzi 1 Mrad Abdennebi Ilhem 2 Azzouz Moussadek 3 Doughi 海迪 4 纳加尔 Taoufik 5 Mathiex-Fortunet 海琳 6 加尼叶 菲利普 6 Cortot 安东尼 7、8 中文版 一个。 1 83大道穆罕默德五世 1002年突尼斯 突尼斯 2 地区医院 路线Mornag-Yasminet 2013年本引起 突尼斯 3 塔希尔·Mamouri地区医院 8000年Nabeul 突尼斯 4 内部安全部队医院 2070年洛杉矶摩挲 突尼斯 5 查尔斯总在医院 杜大道9艾薇儿 1006年突尼斯 突尼斯 6 日常 65年法国乔治·金雀花 92100年布洛涅-比扬古 法国 ipsen.com 7 大学法国里尔北部 f - 59000里尔 法国 chru-lille.fr 8 楚里尔 F 59000里尔 法国 chru-lille.fr 2011年 30. 06 2011年 2011年 01 02 2011年 29日 03 2011年 27 04 2011年 2011年 版权©2011 Faouzi Khediri et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。尽管diosmectite证明疗效在治疗儿童急性水样腹泻,成年人仍然需要评估的有效性。因此本研究的目的是评估的有效性diosmectite恢复时间的成人急性腹泻。 方法。共有346名成年人每天至少有三个水样便在不到48小时被前瞻性随机diosmectite (6 g tid)或安慰剂在四天。腹泻的主要终点是时间恢复。 结果。在意向处理人口,平均恢复时间53.8小时(范围[3.7 - -167.3])与diosmectite ( n = 166年 与安慰剂)与69.0小时(2.2 - -165.2),( n = 163年 ; P = .029 ),它对应于一个不同的15.2小时。Diosmectite耐受性良好。 结论。Diosmectite 6 g tid耐受性良好,减少急性水样腹泻事件的恢复时间以临床相关的方式。

 1。介绍

急性腹泻是世界范围内发病率的主要原因之一( 1]。腹泻的年增长率在西欧和美国成年人平均每人每年约一集( 2- - - - - - 4]。事件通常是短暂的,没有生命危险,最经常自限性但症状可以令人不安和失能。紧迫感,稀便、腹部不适和不便,如粪便自制的损失使它令人不快和痛苦的条件。人们普遍认识到,这些症状导致大量社会成本估计一半的相关事件错过工作日( 5, 6]。

各种准则可用于治疗成人急性腹泻( 6- - - - - - 8]。液体摄入量是维护,最好与glucose-containing饮料或electrolyte-rich汤,所表示的渴。口服补液方案只需要在虚弱的人。小灯吃饭可以推荐,固体食物摄入量被欲望引导。有几种治疗方法:antidiarrhoeal antimotility等治疗,抗胆碱能、antisecretory,和抗菌药物,以及吸附剂。

Diosmectite,激活天然铝硅酸盐粘土组成的双硅酸铝和镁,是一种吸附剂广泛用于治疗儿童急性感染性腹泻的。在儿童,diosmectite功效治疗急性水样腹泻已经评估了在最近的荟萃分析。结合数据从六个随机对照试验表明,diosmectite显著减少腹泻持续时间一天和复苏的机会增加干预第三天与对照组( 9]。最近的两项试验表明,diosmectite减少粪便输出(安慰剂)在急性水样腹泻患儿( 10]。

在成人中,没有前瞻性、随机、安慰剂对照试验在diosmectite治疗急性腹泻的疗效尚未进行。Diosmectite只洛派丁胺相比,在四个开放、前瞻性试验显示类似的效果,这两种药物在治疗急性感染性腹泻 11- - - - - - 14]。的临床效果diosmectite仍然在功能性腹泻(学习 15, 16),辐射诱导腹泻( 17),irinotecan-induced腹泻( 18),和AIDS-associated慢性特发性腹泻( 19]。

像其他吸附剂,diosmectite不是在肠道吸收。它可以吸附八倍重量的水,从而减少粪便水自由。同时吸附毒素,细菌,和轮状病毒,防止他们坚持肠道细胞膜。Diosmectite加强粘膜屏障,没有粘液,防止其破坏 20.- - - - - - 22]。结果,相反一些antidiarrhoeal经纪人能动性,diosmectite可以减少传染性病原体留在肠道的时间。然而diosmectite的吸收特征可以打扰其他物质的吸收率。因此,随之而来的不推荐使用其他药用产品。此外,这个药理是伴随着一个好的安全性 9]。

这证明了儿童疗效表明,与安慰剂相比,diosmectite从成人急性水样腹泻可以改善复苏,但这从来没有被研究过。因此,我们进行了一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验来评估的有效性diosmectite治疗成人急性水样腹泻。

 2。材料和方法 2.1。病人

妊娠的研究包括门诊男性和女性年龄在18岁到65年23日在突尼斯初级和二级保健中心。

入选标准是一个急性腹泻事件定义为至少三个水样大便每天在48小时或者更少,患者通常正常排便,也就是说,每周至少有三个正常的大便和三个或更少的每天正常的大便。

排除标准相关的腹泻事件是发烧> 39°C,血或脓凳子,以前的历史过去30天,急性水样腹泻脱水需要静脉补液,旅行者腹泻,慢性腹泻史(三次以上稀便或水样便每天至少12周,连续与否,前12个月),和运动腹泻定义为紧急,早上餐后需要澄清。排除标准相关药物使用患者使用antidiarrhoeal代理在月前基线,病人需要的日常摄入量与狭窄的治疗,药物治疗和抗生素引起的腹泻患者可能泻药代理、甲状腺激素或秋水仙碱。

 2.2。研究设计

这是一个多中心,安慰剂对照,双盲,随机研究平行组在23日进行中心在突尼斯。突尼斯被选为其良好的医疗实践和兼容的组织及其急性感染性腹泻患病率与工业化国家的 4, 23]。

新诊断的患者患有急性腹泻可能是传染性的起源被随机分配接受diosmectite或安慰剂。在他们的参与,患者大便频率,记录在日记的血液在凳子,腹痛/抽筋。急性腹泻事件被认为对解决后形成的病人有一个凳子,后跟一个nonwatery凳子上。

这项研究是在注册 http://www.clinicaltrials.gov/在参考NCT00276328。研究符合赫尔辛基宣言(萨默塞特西,南非共和国,1996年10月),与突尼斯监管文本相对于生物医学研究人员参与的保护,以及适用的良好的临床实践需求(USFDA 21 cfr-1a部分50 D部分关于孩子在临床调查;欧洲临床试验指令2001/20 / EC和2005/28 / EC,对应我E6)。突尼斯的独立的伦理委员会,突尼斯,2005年1月批准了研究方案。包含前病人给他们的知情同意。

 2.3。治疗

病人被随机diosmectite或安慰剂治疗。病人被随机访问1,每个中心内顺序升序排序。调查员只分发研究药物的患者纳入研究。对于每个学习网站,sponsor-assigned生物治疗分配代码列表,这是秘密地提供给药物供应商。主列表和复制给临床试验供应单位在安全的位置保密。随机名单没有公布,直到收到批准的选取进行分析研究。diosmectite和安慰剂治疗两个香包包含3 g的粉口服暂停一天三次(早晨,午餐和晚餐)。从第一天到第四天,治疗是强制性的(即。每天六袋)。从第五天,剂量是每天六袋,直到复苏,也就是说,一个凳子,后跟一个nonwatery形成粪便,最多七天的治疗。

Diosmectite是口头的粉悬浮在一个香囊,由3.000 g Diosmectite、0.004 g香兰素,0.007 g糖精钠和0.749 g一水葡萄糖。安慰剂公式特别发达。是粉口服悬挂在一个香囊,由1.000克二氧化钛、1.181 g麦芽糊精(火箭Glucidex 38), 0.004 g香兰素,0.007 g糖精钠,2.150 g一水葡萄糖,和0.018 g焦糖色素E150B。安慰剂是惰性和相同diosmectite大小,重量,颜色,气味,味道,和外观,作为粉或水的解决方案。缺席的药理作用是证明对水样腹泻动物模型(数据没有显示)。治疗依从性评估在访问2或3,基于香囊消费记录在患者日记,整体的使用和未使用的香包,研究药物依从性的问题的答案。

 2.4。程序

患者参加了三次研究中心:在筛查(包括在研究开始治疗的患者在一次),在midstudy(包含后4或5天),和结束考试(包含后8或9天)。

基线访问(参观1),书面知情同意收集患者日记,和收集以下数据:人口、生命体征、体重、体检结果,使用处方药,以前的病历,病历的急性腹泻事件包括日期第一水样大便,大便在过去24小时,过去24小时内的其他相关症状(恶心、腹部疼痛、肛门刺激)。病人被要求每天在日记记录以下数据:日期、小时的凳子,凳子上的一致性(水、松散、形成或硬),出现的症状如恶心、腹痛、肛门刺激,研究毒品消费(每天香包的数量)。标准化的评级粪便一致性,患者表现出方案解释不同粪便一致性和相应的评级 24]。凳子是采样微生物和寄生虫检查基线。

在第二次和第三次访问(参观访问2和3),调查人员收集了生命体征,体检,体重,不良事件,临床数据,研究药物使用的日记,粪便一致性和凳子。此外,治疗袋使用和未使用的数量,研究者记录在访问3。

 2.5。目标

的主要目标是比较疗效diosmectite安慰剂的成人急性水样腹泻,以恢复时间为主要终点。二级目标是比较diosmectite和安慰剂,其他功效参数和安全在成人急性水样腹泻。

 2.6。主要结果测量

恢复时间被定义为时间(小时)从第一研究药物摄入量(H0)腹泻复苏。恢复被定义为第一个形成或硬凳子nonwatery凳子。恢复时间确定在日记收集的数据。然而,如果日记被丢失或不能使用,从收集的数据分析报表,盲目的审议后决定。

 2.7。二次结果的措施

次要疗效端点是时间(小时)从第一个香囊摄入到最后水样粪便,每12小时期间,许多凳子,水样便,比例的患者有恢复(定义为实现主疗效端点),和比例的患者相关症状,如恶心、腹痛、和肛门的刺激。

 2.8。耐受性

后续访问期间进行了安全性评价和基于监测发生的任何不良事件(AE)从患者知情同意给研究结束后7天。AEs根据医学字典编码的监管活动(MedDRA) 9.1版。安全的变量都是不良事件的频率,特别注意恶心发生率,腹部疼痛、肛门刺激。

 2.9。统计数据

主要和次要端点使用适当的统计检验比较两组:Wilcoxon为定量参数的测试没有正态分布所描述的值和范围;学生的 t以及定量参数的正态分布所描述的平均值和标准偏差;Mantel-Haenszel测试、卡方或费舍尔所描述的定性参数测试频率和百分比。

关于主要的端点,统计分析是基于Wilcoxon意向处理的测试(ITT)人口。ITT人口包括随机患者有了研究药物与至少一次应评税的主要终点。按方案(PP)人口包括ITT病人没有重大协议定义偏差后盲目复习。页分析支持。评估结果的鲁棒性,它是决定执行事后分析的主要功效数据ITT和PP的人口使用“时间事件”Gehan-Wilcoxon测试,考虑审查数据及其特定的分布与早期事件和责难。二级ITT人群的疗效进行了分析。

样本量确定是基于假设下的恢复时间明显短diosmectite比安慰剂(单边假设)。从先前的研究,预期差异的主要功效标准diosmectite和安慰剂之间24小时,据估计标准偏差(SD)的61.7小时。风险α的风险5%,β为20%,患者的数量要包括每组每组140获得104“应税”患者,也就是说,主要结果可评估。

使用SAS统计分析(SAS研究所,版本8.1,北卡罗莱纳,美国)。

 3所示。结果 3.1。病人的性格和特点

2005年1月至2006年7月23日医生根据资格评估了346名患者(从1到52患者/医生,意味着= 15病人/医生)。一个流程图的所有筛选病人( n = 346年 )包括和随机接受diosmectite ( n = 173年 )或安慰剂( n = 173年 )如图 1。总346包括/随机患者评估的安全。共有329名患者构成了ITT人口。17患者排除在346病童的ITT分析中失效被审查后现场审计,这表明他们可能没有完全完成他们的日记。

流程图的研究人群。Diosmectite每天三次(6克)或安慰剂治疗成人急性腹泻。

主要协议偏差47例患者中观察到:diosmectite组26例(15.7%)和21个病人(12.9%),安慰剂组。这些47名患者被排除在ITT人口构成人民党人口( n = 282年 )。最常见的偏差在两组人足够的凳子上记录在日记中从而无法计算恢复时间( n = 39 偏差),缺乏凳子记录或日期/时间的恢复( n = 34 ),可怜的遵从性治疗( n = 14 ),或者之前或同时使用禁止治疗( n = 5 )。患者的47个主要协议偏差,20人尚未恢复的病人(即研究结束的时期。,7天)。相比之下,另一个5的47名患者主要协议偏差由于贫穷仪式作为一个早期恢复的结果。

两治疗组均衡的基本人口数据和疾病的历史。没有区别组织关于年龄、性别分布、身高、体重,以前的病史(222/329或67.5%的病人没有病史)和伴随的治疗。基线临床急性腹泻事件的照片并不是不同的两组之间(表 1)。

人口统计资料、既往史和急性腹泻事件的特性。

Diosmectite 安慰剂 P 价值
N = 166年 N = 163年
人口统计资料
男, n (%) 89 (53.6) 86 (52.8) 多多一个
年龄(年),中等(范围) 38.0 (19 - 63) 38.0 (19 - 66) 点b
高度,女性(cm),中等(范围) 162.0 (150 - 180) 162.0 (150 - 182) .74点b
高度,男性(cm),中等(范围) 172.0 (158 - 202) 173.0 (158 - 189) .33b
体重,女性(公斤),中等(范围) 64.0 (40 - 94) 66.0 (44 - 102) 29b
重量,男性(公斤),中等(范围) 78.0 (49 - 107) 76.0 (55 - 152) 。b
腹泻事件的特性
早期历史的胃肠道功能紊乱, n (%) 9 (5.4) 13 (8.0) .35点一个
从第一天水样粪便,包容、中值(范围) 1.0 (0 - 3) 1.0 (0 - 3) .90b
恶心,腹痛,或肛门刺激的问题, n (%) 156 (94) 148 (90.8) 陈霞一个
凳子的数量在过去24小时内,中位数(范围) 5.0 [2-22] 6.0 [3] 。b
积极的凳子文化, n (%) 40 (29.2) 33 (22.9) 23)一个
轮状病毒 16 (11.9) 14 (10.0) 收一个
腺病毒 7 (5.4) 3 (2.2) . 21一个
大肠杆菌 13 (9.6) 13 (9.3) .92一个
金黄色葡萄球菌 4 (2.9) 2 (1.4) 无误一个
阿米巴病 4 (2.9) 1 (0.7) . 21一个

一个2-tailed卡方检验;bWilcoxon的测试。

 3.2。主要疗效评估

ITT人口( n = 329年 ),中值(范围)恢复时间明显短diosmectite组(53.8小时[3.7 - -167.3])比安慰剂组(69.0小时[2.0 - -165.2])与Wilcoxon测试时的测试( P = 。 0294年 )。两组之间的差异是15.2小时。这种效果的统计意义的事后分析也证明了这一点使用比较Gehan-Wilcoxon测试考虑审查数据:56.3小时(47.7 - 68.0)diosmectite组 与72.2(63.3 - 82.0)小时在安慰剂组( P = 。 0291年 )。

在页分析( n = 282年 ),平均恢复时间为54.5小时(3.7 - -167.3)diosmectite组和安慰剂组的68.2小时(2.2 - -165.0)与Wilcoxon测试时的测试( P = 。 067年 )。中位数时间之间的区别急性水样腹泻事件的结束是13.7小时。按照协议,人民党人口排除重大协议偏差包括患者早期康复的患者,因此,过早停止治疗。五个病人过早停止治疗,因为一个完美的记录复苏。当这些患者包括在事后分析,Gehan-Wilcoxon时间事件测试证实了统计学意义上的差异,支持diosmectite ( P = 。 039年 )。

 3.3。次要疗效评价

治疗成功的比例,完成的主要疗效端点定义为患者,每累积12小时期间,diosmectite组高于安慰剂组在以下时间:0-36 h(28.5%比19.2% ( P = 。 055年 ]);0-48 h(43.7%比29.5% ( P = 。 009年 ]);0-60 h(52.5%比41.0% ( P = 。 041年 ]);0 - 72 h;60.8%和50.0% [ P = 。 055年 )(图 2)。

每12 h内恢复患者的累积百分比。复苏是第一个形成粪便,后跟一个nonwatery凳子(主要终点)。Diosmectite每天三次(6克)或安慰剂治疗成人急性腹泻。

中值(范围)时间从第一袋摄入到最后水样粪便是diosmectite 20.5小时(0.0 - -160.8)组和安慰剂组的23.0小时(0.0 - -223.8)( P = 。 569年 )。凳子的平均次数每12小时周期从3降低基线在36-48 1 h时期开始有显著差异的72 - 84 h diosmectite组时期( P = 。 016年 )。水样便的平均数量从2减少在基线为0 12 - 24 h内起(n)。

恶心在24小时之前包含在71.7%的病人在diosmectite组和安慰剂组的68.7%。发病率大幅下降< 5%在48小时后两组(n)。

腹痛之前包含在86.1%的病人在diosmectite组和安慰剂组的78.5%。发病率下降< 15%在48小时后两组(n)。肛门刺激之前包含在18.1%的病人在diosmectite组和安慰剂组的24.5%。发病率下降< 5%在36小时后两组(n)。

 3.4。安全性和耐受性

diosmectite和安慰剂是耐受性良好。暴露(范围)持续时间的中位数是4.2天(0.3 - -7.5)diosmectite组(0 - 10.1)和4.2天在安慰剂组。总共12 AEs发生在11个患者在研究过程中:6 AEs diosmectite集团的6例(3.5%)和6 AEs在安慰剂组5例(2.9%)。在两组中,最常报道AEs胃肠道功能紊乱。

特别是新恶心事件发生率4.2%(7/166)的研究是观察病人diosmectite组和安慰剂组3.7% (6/163)。腹痛发作的发生率2.4%(4/166)的患者中观察到diosmectite组和安慰剂组8.6% (14/163)。最后,观察肛门刺激事件的发生率12.6%(21/166)的患者在diosmectite组和安慰剂组29.4% (48/163)。

两个严重的AEs报道两名患者在安慰剂组:1例下肢骨折的和1例阑尾炎;两人都是评估与研究药物无关。AEs导致永久性研究药物停用diosmectite组报告了3例(1.7%),安慰剂组中3例(1.7%)。胃肠道功能紊乱(便秘、腹痛、阑尾炎、阿米巴病)停药的主要原因是由于AEs在两组。

在研究过程中,没有发现相关的异常,体重,血压,和心脏节律。

 4所示。讨论

这是第一个随机、安慰剂对照试验前瞻性比较diosmectite安慰剂治疗成人急性腹泻。本研究表明,口服diosmectite袋6克一天三次显著缩短恢复时间治疗成人急性腹泻。这是进一步支持的结果页中发现人口。这项研究还证实diosmectite的安全性好,说明了有限数量的AEs,其中只有3被认为是药物相关(便秘)。

统计分析计划是基于假设腹泻事件的持续时间会短于七天对所有病人,没有任何数据责难的风险。因此计划将意味着使用Wilcoxon腹泻持续时间的测试,这是完全适应这种类型的数据。腹泻持续时间的定义要求病人后形成的第一个凳子确认腹泻事件的结束。这个定义的复苏被选中来保证临床相关性的主要标准。值得注意的是,这是比以前更约束试验,复苏定义为第一个流体凳子。然而,根据恢复研究中使用的定义,35个病人表现出腹泻持续时间超过七天。自协议计划一个七天的跟踪,这些患者审查统计分析。不过,事后时间事件分析考虑到数据的谴责。Gehan-Wilcoxon测试是首选Logrank测试因为特定分布的事件考虑和责难的发病期间跟踪研究。事实上,Gehan-Wilcoxon测试比Logrank更适应测试早期事件和责难。 Moreover the latter is based upon the assumption of proportional hazards, which is most probably not verified in this trial since the active treatment is supposed to shorten time to recovery without modifying the risk of recovery. Acute watery diarrhoea is self-resolving, even in the absence of treatment. The results of the Gehan-Wilcoxon test confirmed the effectiveness of diosmectite. These results are consistent with the primary analysis and confirm that diosmectite shortens time to recovery.

尽管diosmectite组显著缩短恢复时间,病人实现复苏的比例是相似的两组的研究。这是解释为急性水样腹泻被self-resolving在七天之内。

执行的审判是在一个均匀的突尼斯人口与积极的凳子文化在26%的病人。这些数据与文献报道一致,以前在突尼斯 4, 6, 23, 25]。值得注意的是,大多数患者最近播出的一集里急性腹泻,相似的两组(中位数时间从第一水样粪便治疗发病= 1(0 - 3)从第一天水样粪便包容(NS)),至少有一个相关联的症状,如恶心、腹痛,或肛门刺激> 90%的患者,每天平均数量的六个凳子在治疗开始。因此,可以推断,如果主要终点变量测量的时间出现腹泻,而不是从第一个研究药物的摄入,两组之间的差异仍然是相同的,也就是说,15.2小时。此外,这种模式的腹泻是按照发达国家的急性腹泻的定义( 4, 25, 26]。因此,它可以估计,本研究的结果可以外推到西方国家。

端点关于antidiarrhoeal试验中最常用的药物在儿童和成人粪便体积和时间从治疗开始到最后的液体或第一次形成粪便( 12, 14, 26, 27]。除了慢性腹泻、试验中执行成年人很少使用粪便体积作为一个端点。diosmectite作为antidiarrhoeal剂临床疗效的成年人已经被时间的测量评估主要运输正常化( 6, 26]。选择再次复苏的定义更严格的,因为它不仅是基于正常的凳子上的成就,但也nonwatery凳子后,从而反映急性腹泻的一个实际停止发作。

唯一的数据相比,目前的结果可能是来源于试验比较diosmectite洛派丁胺治疗成人急性腹泻( 11- - - - - - 14]。然而,试验设计的异构性、药物剂量、和端点定义使得这些结果很难与那些这里介绍。它只能从这些研究推断出,根据治疗和复苏的形式定义,diosmectite和洛派丁胺可以显示类似的成人急性腹泻持续时间的改进。这是进一步支持的前瞻性试验的结果比较洛派丁胺和安慰剂在成人急性腹泻 27- - - - - - 30.]。在一项研究中端点是每天大便的平均数( 30.),但在其他三个研究中,恢复时间的定义,选择并没有很大的不同:第一药物摄入量和第一间隔时间24小时内没有水或稀粪不是随后腹泻在接下来的24 - 48小时的复发。复苏在这三个试验,中位时间分别为:45小时在安慰剂组和23小时15分钟和30分钟1毫克洛派丁胺组( 27];34个小时15分钟在安慰剂组和26小时30分钟1毫克洛派丁胺组( 29日];在安慰剂组和40个小时35分钟27小时55分钟1毫克洛派丁胺组( 28]。这对应于相应减少21小时,12小时40分钟,并与洛派丁胺7小时45分钟,这可以被认为是一个类似的范围与diosmectite结果观察到这里。另外,本文提供的试验数据采用更严格的定义的复苏。研究中比较洛派丁胺和安慰剂,恢复时间是时候最后水样粪便而在目前的研究是时候努力第一个形成或粪便nonwatery凳子。

 5。结论

这个随机、双盲、安慰剂对照试验表明,diosmectite 6克一天三次的剂量减少恢复时间的成人急性水样腹泻事件。Diosmectite也关联到一个很好的安全性,不减少肠蠕动。总之,本研究的结果支持使用diosmectite成人急性水样腹泻的管理。

 利益冲突

h . M。-Fortunet和p·加尼叶是日常的员工,给与的diosmectite开发商和所有者。f . Khediri ai Mrad, m . Azzouz h . Doughi t·纳贾尔和a . Cortot宣布收到酬金和/或补偿对于这项研究作为一个侦探或协调员,在与时间的关系的研究。这些作者声明没有利益冲突,关于本文来源于研究中,还没有收到任何补偿或津贴。没有有机或定期这些作者和日常之间的关系。这些作者自己没有日常的股票,和他们的直系亲属是受雇于易普森的成员。

 作者的贡献

f . Khediri ai Mrad, m . Azzouz h . Doughi和t·纳贾尔大幅参与数据采集,修订了论文重要的知识内容,批准了论文的最终版本。h . M。-Fortunet和p·加尼叶参与构思、设计、分析的数据,修订了论文重要的知识内容,批准了论文的最终版本。a . Cortot参与构思,设计,分析和解释数据,起草,修订后的重要知识内容,批准了论文的最终版本。

 确认

这项研究是由日常。作者要感谢Guillaume赫伯特博士从SC合伙人代表日常协助准备论文。

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