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研究论文|开放存取
IL23R和IL12BSNP和单倍型的强关联与克罗恩病的风险在新西兰人口
Lynnette R.弗格森
，1，2
挖姚汉，1，2
艾伦·弗雷泽G.，2，3
克劳迪娅许，1，2
温Jiun林，1，2
和
Angharad R.摩根1，2
1营养，医疗和健康科学，奥克兰大学的学院，奥克兰，1142，新西兰的纪律
2营养基因组学，新西兰
3医药，医疗和健康科学，奥克兰大学的学院，奥克兰，1142，新西兰系
抽象
DNA样本从339克罗恩氏病（CD）和407个随机选择的控制从奥克兰（新西兰）IBD项目，进行基因分型对五种常见的单核苷酸多态性IL-23R（rs11805303，rs7517847，rs1343151，rs11209026，rs10889677和）和两个在IL-12B（rs1363670和rs6887695）。虽然IL-12B变异没有显示出整体的关联和其他IL23R变异体导致了轻微的变化，CD，rs1343151和/或rs7517847的风险在变IL-23R基因大大减少在两个等位基因和基因型水平发展CD的风险。一个significantly decreased risk of first diagnosis of childhood CD was observed in individuals carrying the A allele of rs1343151, or between 17–40 y in individuals carrying the G allele in rs7517847 ofIL-23R。在携带A等位基因的rs11209026或rs1343151的个体，或携带G等位基因的rs7517847的个体中，可显著降低回结肠或结构性疾病的风险IL-23R，而当这些个体没有患这种疾病，他们不太可能需要肠切除。某些单倍型非常强烈修改的风险。有证据的相互作用IL-23R与变种NOD2野生型（d / d）基因型。下调的功能IL-23R基因可能降低正常人群的CD风险。
1.简介
炎性肠病，克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是在不同的国家，包括新西兰和欧洲的部分地区常见的胃肠道疾病。在新西兰，看来他们的发病率呈上升趋势，并于2005年在坎特伯雷地区一个基于地理位置的研究确定了接近1 250人与疾病[1]。CD是新西兰儿童患者也越来越多[2]。虽然死亡率低，症状可衰弱，包括腹部绞痛和出血性腹泻。越来越多的研究是基因的易感性疾病相关联。然而，并非所有鉴定的变体和基因显示出在不同国家可比的风险[3]。
全基因组关联研究(GWAS)正迅速增强我们对乳糜泻关键基因多态性的理解，就像许多其他自身免疫性疾病一样。的确，最初的研究IL23R帮助提供这种技术的力量来检测非基于假设性疾病协会[证明4]。Duerr和同事[五通过聚焦于一种疾病类型回肠型乳糜泻，利用了一个良好表型的人群，以及与两个核苷酸寡聚结构域2 (NOD2;或者称为胱天蛋白酶活化募集结构域或CARD15）变异体在病以前有牵连，他们还发现了染色体区域1p31，其以前没有在CD牵连强烈的疾病相关。所述信号相关联的单核苷酸多态性编码白介素23受体的基因的（SNP）（IL-23R），不增加疾病风险，但与CD风险降低。的SNP，rs11209026，在编码蛋白质产物的氨基酸变化（Arg381Gln）并且具有功能性结果。在两个独立的同伙其他分析复制这样的结果，以及揭露疾病的关系与其他八个相关非编码中，突变体IL-23R[6，7]。有趣的是，某些位置接近的SNP导致了保护，而其他人有CD的风险增加有关。Duerr和同事[五]还研究的SNP在相邻的基因间区域包含伊尔-12受体，b-2（IL-12RB2）基因，因为这是机械地相关联。然而，这种基因并没有表现出同样的强关联那些见过IL-23R。
总部设在新西兰坎特伯雷先前的研究，相关IL-23RArg381Gln与CD并且还可能在UC这个国家的这一地区[8]。然而，作者报告之间没有显著的关联IL-23R基因型和表型鸡传染性法氏囊病，也该协会仅见于那些谁没有携带变异等位基因的受试者NOD2。他们没有考虑其他snp或其他潜在的相互作用。
伊尔-23是一种细胞因子，作为自身免疫性疾病和慢性炎症的促炎介质。在协会伊尔-12，它是T辅助细胞17轴线的一部分[9]。的IL-12B基因，或者称为自然杀伤细胞刺激因子2，细胞毒性淋巴细胞成熟因子2，或p40的，编码IL-12B（配体）和IL-23R（受体）的p40亚基，这两者都是二聚体蛋白[9]。的IL-12B基因含有两个主要位点，这两者的出现敏感的变化，并且在该不同等位基因与基因表达的可变水平相关。范·德·Vosse和Ottenhoff [10]报道突变IL-12B地损害IL-12和IL-23的反应和受试者易患引起的分枝杆菌和沙门氏菌感染。虽然Duerr和同事[原研五]没有关联的变种IL-12B在效果IL-23R，其他研究已经这样做[11，12]。
我们已经大幅扩大在新西兰的情况可用的数据，考虑更广泛的在这两个变种IL-12B和IL-23R在我们的北岛CD人口，并通过与表型分析协会。我们也做单倍型分析，并认为这些基因的单核苷酸多态性之间的风险相互作用的可能性，并在NOD2。
2.材料和方法
2.1。研究参与者
奥克兰IBD项目是CD病因遗传和环境因素的人群研究。患者通过当地医生和手术在奥克兰，新西兰，以及其他北岛中心2005年5月和2009年4月之间招募。他们还回答了媒体宣传，例如，当地报纸和电视。对照还招募以类似的方式，并包含在CD科目nonaffected配偶。同意的外周血用于DNA提取和基因分型，和问卷收集参与者被带走完成。对数据进行仔细审查准确性和完整性和必要recontacted澄清其中的主题。
总共746名受试者（339名CD患者和407个对照）受试者同意参加。本研究的情况下，是奥克兰IBD项目的参与者白种人的随机子集。CD是使用标准的诊断标准[定义13]。例根据蒙特利尔分类系统表型，从而允许执行基因型 - 表型分析。CD确诊每例患者通过他或她的案例说明审查。如果没有足够的信息来确认CD诊断的患者被排除在队列。所有的参与者自我报告的欧洲人血统，和谁的患者自我报告有任何毛利人或其他非白人的祖先不包括在数据集中。高加索CD队列这项研究的临床和人口统计学特征列在表1。
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这项研究是在道德协议进行MEC / 04/12/011，通过新西兰多区人力伦理委员会批准。所有受试者知情同意。DNA使用Qiagen的DNA提取试剂盒并按照制造商的说明血液样品中提取。
2.2。基因分型
基因分型的多态性IL-12B基因（GenBank：NM_002187，g.158716689C> G，rs1363670和g.158755223G> C，rs6887695），并IL-23R基因（GenBank：NM_144701，g.44034C> T，rs11805303; g.50187T> G，rs7517847; g.87647G> A，rs1343151; c.1142G> A，rs11209026和c * 2370C> A，rs10889677）所使用的的MassARRAY和的基因分型的Sequenom平台的iPlex系统（Sequenom的，圣地亚哥，CA），它使用MALDI-TOF的引物延伸测定法14-16，根据制造商的建议。然而，对于使用ABI TaqMan MGB diallelic鉴别系统进行基因分型的rs11209026，这种方法失败了。从澳大利亚墨尔本应用生物系统公司(Applied Biosystems)获得了一项定制的、质量控制和功能测试的基因分型分析(设计分析在线服务)。
所有样品板包含箱、对照、空白和重复样品。质量控制措施包括独立双基因分型、不识别样本身份、不识别呼叫者和重复样本，以确保无差异。
2.3。统计分析
等位趋势检验[17]和Fisher精确检验基因型被用来比较病例和对照的等位基因之间的频率。一个精确检验用于测试的情况下从Hardy-Weinberg平衡（HWE）的出发地和对照样品[18]。等位基因的比值比和置信区间的等位基因比值比HWE在病例和对照组的假设下计算的。我们还使用了科克伦 - Armitage趋势测试考虑的等位基因差异。表型分析的多重检验校正是使用假发现率（FDR）进行。连锁不平衡（LD）的IL12B和IL23R为CEU群体使用Haploview 4.2进行评价，并且块是由四个配子规则（定义http://www.broadinstitute.org/haploview)。单倍型分析为IL12B（rs1363670和rs6887695）和IL23R（rs10889677，rs11805303，rs1343151，rs11209026，rs7517847和）中作为R [进行了使用haplo.stats包19为了测试这些单倍型与CD的关联。单倍型频率估计和关联分析用在患者和对照对于CD执行。一种用于每种单元型（HAP分数）评分计算。我们还进行的定义使用的临床特征和控制患者亚组之间等位基因频率差异的探索性分析。这些分析进行了使用R和SAS（SAS V9.1研究所，卡里，NC，USA）。
中与cd相关的变量的统计交互作用NOD2与IL-12B和IL-23R也被调查。他们三个NOD2SNPs (rs2066844、rs2066845和rs2066847)被归类为纯合野生型(d/d)、杂合载体(d/d)或含复合杂合子的纯合突变载体(d/d)。20]。
3.结果
3.1。数据质量
这7个snp中的每一个都有大于90%的基因分型呼叫率，并且在对照组的HWE中。虽然IL23R（rs1343151和rs7517847）是出于HWE在CD情况下，表现出高度显著协会与IBD。
3.2。病例和对照人群的特点
339箱子中，88（28.3％）的情况下有其他的家庭和亲属IBD，99（31.8％）在诊断，和44（14.2％），熏肠切除术，112（46.7％）显示CD的肠外表现（表1)。成功分型的病例数并未从控件的数目不同（数据未显示）。
3.3。等位基因和基因型差异
有在病例和对照之间的等位基因或基因型的频率中没有总体差别为任一变异等位基因的IL-12B（表2)。然而，有显著差异（)在CD患者和对照组之间的等位基因频率为4IL23R的SNP（rs11209026，rs11805303，rs1343151，rs7517847和），并在三个基因型频率IL23Rsnp (rs10889677、rs1343151和rs7517847)。
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对于rs10889677 SNP，与纯合子C / C基因型比较杂A / C基因型表现出显著增加CD的风险。对于rs11209026 SNP，在CD患者中观察到的A等位基因的频率的显著降低。对于rs11805303 SNP，在CD中观察到的T等位基因的频率的显著增加。对于rs1343151多态性，在CD患者中观察到的A等位基因的频率的显著降低。在一个观察CD的强烈降低风险/ A纯合子个体与G / G纯合子个体相比。考虑rs7517847多态性，一个显著降低在CD患者中观察到的G等位基因的频率。甲显著降低在G / G纯合体中观察到CD的风险与T / T纯合的个体相比较。
3.4。表型分析
表型分析为IL-12B示于表3（a）中，以及用于IL-23R表3（b）中。在携带rs1343151的A等位基因的个体观察到CD的风险显著下降IL-23R或携带rs7517847的G等位基因IL-23R在男性。
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| *用后的FDR应用多重检验校正仍然显著。 |
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在携带rs1343151的A等位基因的个体观察17岁以下的一个显著减少CD的第一次诊断的风险IL-23R。在17和40岁之间的CD第一诊断携带rs1343151的中的rs7517847的A等位基因或G等位基因的个体中观察到降低显著年龄风险IL-23R。
在携带C等位基因中的rs6887695的个体中观察到回肠疾病的风险降低显著IL-12B。类似的，三个变体IL-23R基因是具有回肠疾病的风险增加有关。回肠疾病的风险增加是为那些携带T等位基因在rs11805303，同时降低回肠疾病的风险与在rs1343151的A等位基因和在rs7517847的G等位基因相关联的明显IL-23R。在携带A等位基因的rs11209026和rs1343151的个体和携带G等位基因的rs7517847的个体中，回肠结肠疾病的风险明显降低IL-23R。
在携带C等位基因在rs1363670个人观察到显著上升stricturing疾病的风险IL-12B。观察到的那些携带A等位基因在个体rs1343151炎性疾病的风险甲下降显著IL-23R一个穿透性疾病也与此相同的SNP观察到的风险显著下降;和stricturing疾病的风险显著下跌也与此相同的SNP观察。在谁拥有T等位基因在rs11805303个人观察stricturing疾病的风险显著增加;一个显著下跌stricturing病谁在rs11209026和rs1343151和个人A等位基因谁拥有G等位基因在rs7517847个人观察到的风险IL-23R。
在谁拥有C等位基因在rs1363670个人观察与回肠参与stricturing疾病的风险增加显著IL-12B和显著下跌stricturing疾病的风险与携带C等位基因在rs6887695个人回肠参与IL-12B。stricturing回肠受累疾病的风险显著下降主要出现在携带G等位基因在rs7517847个人IL-23R。
在携带rs1343151的A等位基因和G等位基因在个体rs7517847观察到具有任何其他的家庭和亲属患有IBD的风险降低显著IL-23R。
在携带A等位基因的rs11209026和rs1343151的个体以及携带G等位基因的rs7517847的个体中，观察到需要肠切除的CD风险显著降低IL-23R。携带A等位基因rs10889677和rs1343151的个体，CD的肠道外表现(EIM)风险显著降低。
这是显著与两个单核苷酸多态性相关的表型rs1343151和rs7517847IL-23R后使用所述FDR施加的多重检验校正保持显著。
在这项研究中的SNP无诊断时吸烟是显著相关。
3.5。肛周疾病
42例(13.5%)CD患者有肛周疾病。对于rs10889677 SNP，纯合子A/A和杂合子A/C基因型比纯合子C/C基因型出现肛周疾病的风险显著增加。肛周患者A等位基因rs10889677的频率显著增加。
对于rs1343151 SNP，杂合子A / G基因型显示与纯合G / G基因型相比显著降低肛周疾病的风险。在肛周患者中观察到的等位基因A rs1343151的频率A显著降低。
3.6。单倍型分析
的两个SNPIL-12B和5个SNPIL-23R不平衡块用于使用Haploview四个配子规则单倍型区段进行了评价。两个单元型区段进行构建IL-23R（数字1），和表4（a）和4（b）中总结了这些结果。块1单倍型包括两个SNP（rs11805303和rs7517847）的。单倍型的HAP-频率CG在对照组，这比在CD情况下显著更高0.450（0.358，)。CD病例中TT单倍型的hap-frequency为0.359，显著高于对照组(0.305，)。块2的单倍型包括三个单核苷酸多态性（rs10889677，rs11209026，rs1343151和）。单倍型的HAP-频率CGA为对照组，这比在CD情况下显著高于0.296（0.232，)。CD组单倍型AGG的hap频率(0.374)略高于对照组(0.323)，）和CAA略低于在CD的情况下，对照组（0.069）（0.044在显著更高，)。没有IL-12B单倍型显著与CD（相关)。
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| （b）中 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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3.7。IL-23R和NOD2在克罗恩病中的相互作用
中与cd相关的变量的统计交互作用NOD2与IL-12B和IL-23R进行了调查。的频率和优势比NOD2风险基因型分层IL-23R(rs10889677、rs11209026、rs11805303、rs1343151、7517847)见表五，而表6显示三种基因型的频率NOD2单核苷酸多态性。rs1343151和之间检测到统计相互作用NOD2，因此携带A/A基因型显著降低了在背景中患CD的风险NOD2基因型d / d。对于rs7517847，基因型G / G显示显著与这些人减少CD的风险NOD2基因型d / d。没有发现显著的相互作用rs10889677，rs11209026，rs11805303，或间IL-12B和NOD2基因型。优势比的背景NOD2由于D/D病例和对照组数量较少，没有计算D/D基因型。
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4。讨论
本研究证实了IL-23R并且，在较小程度上，IL-12B在克罗恩新西兰疾病。令人感兴趣的是Duerr和同事[五在他们最初的研究中，使用了只有一种表型的CD人群——那些与回肠有关的人——他们发现了与IL-23R在CD风险。我们自己的数据证实与几个研究的单核苷酸多态性的回肠参与的关系。这种特定变体SNP的关联，rs11209026（R381Q），该基因与CD的风险降低已被证实在儿童人群[6，7]也由威康信托基金会病例控制协会[研究了英国大型数据库21]。包括苏格兰、欧洲大陆、北美、新西兰、巴西和以色列在内的其他人群也报告了不同质量和意义的积极结果[8，22-27]。然而，没有协会被认为在日本队列[28]。这些研究大部分都集中于R381Q等位基因。在我们自己的研究，该等位基因数据提供远不及其他等位基因变异的这种基因的统计学意义。我们的研究表明，rs11209026可能比其他标记也证实，即使是密切相关的单核苷酸多态性可能对CD风险相反的效果不那么重要了。其中有几个儿科疾病相关。
考虑到IL-12B，携带rs1363670Ç变种增加了CD的风险，同时携带rs6887695Ç变种CD降低风险。在关于IL-23Rrs10889677 A变种和rs11805303 T变种均增加患病风险，而rs1343151变种A和rs7517847 G变种均降低患病风险。也就是说，这些位置很近的snp中，有些具有保护作用，而另一些则与CD风险的增加有关。类似的结果最初由Duerr等人发表。五]，谁提出，这些看似矛盾的结果可能是由选择性剪接来解释IL-23R。
对于这两个其他几个等位基因IL12B和IL-23R，我们自己的数据已经证实强回肠受累的意见[五]。特别是，在携带C等位基因在rs6887695个人观察回肠疾病的高度显著风险增加IL-12B。类似地，其中的一个变体IL-23R基因而两条增至回肠疾病（rs1343151的A等位基因或G等位基因rs7517847的）的风险回肠疾病（在rs11805303等位基因T）的风险降低。观察到回肠结肠疾病携带rs1343151的中的rs7517847的A等位基因或G等位基因的个体甚至更强的统计显着性IL-23R。尽管在本研究中，炎症性疾病与结肠相关的任何变异snp都没有显著的相关性，但对于大多数被研究的snp来说，它们与狭窄性疾病有很强的相关性。同样重要的是，携带两个IL-23R单核苷酸多态性显著增加了一个肠切除术将需要的概率。
在CD的早期研究曾考虑IL-12B作为候选基因易感性CD，部分原因是因为IL-12在活动性疾病中上调[29-31]。白细胞介素-12是一种二聚体蛋白，由p35和p40两个亚基组成，p40由白细胞介素编码IL-12B基因。在CD的动物模型，它被证明能够抑制慢性建立肠道炎症通过使用抗体的p40亚基[32]。但是，应该指出的是，抗体P40还抑制活性IL-23，因为这两种细胞因子具有共同的p40亚基。累积组数据最有可能的解释是，IL-23起着比…更重要的作用IL-12在慢性炎症。IL-23激活T细胞的一个子集(TH17 T细胞)，导致细胞因子的产生IL-17，其调节慢性炎症性疾病。小林等人。[33]提供的证据表明，IL-23差异调节在炎症性肠疾病的的Th1 / Th17细胞平衡。
本研究增加了越来越多的报道IL-23R在易患自身免疫疾病的重要性。一些报告表明车厢之间显著协会的变种IL-23R寻常型银屑病，银屑病关节炎，自身免疫性甲状腺疾病，和Graves眼病，但不与关节炎本身，或心肌梗塞[34-37]。这是一些利益，我们已经发现，在本研究疾病的肠外表现的关联。
几个在这里学习的SNP的功能目前还不清楚。考虑到单核苷酸多态性可能造成的影响的研究IL-23R，rs10889677位于3'非翻译区和变体可导致受体的过表达。类似地，每个其它三个SNP的是在基因内区，并且还可能影响受体的表达。受体表达将提高释放IL-17，因为这将增强Th1细胞的辅助性T细胞的分化向Th17细胞亚群。流上的效果会导致其它细胞因子如TNF-α的释放，从而提高慢性炎症。在单核苷酸多态性IL-12B可以是处于连锁不平衡中的功能变体。它将，最好是基于人类研究，而不是细胞组织培养模式的影响是非常重要的未来的研究与SNP的功能更具体的信息开始。
本研究支持了降低表达的其他观察结果IL-23R可能为乳糜泻和其他疾病提供重要的治疗靶点。结果表明，阻断其中任何一个的活性IL-23本身或它的下游因子IL-17和IL-6显著阻碍了疾病的发展IBD和多发性硬化症[动物模型38，39]。更具体地说，是贝克和他的同事[40]表明，阻断的p40亚基任一IL-12要么IL-23但不阻断P19单元，可有效降低在化学诱导的结肠炎模型疾病症状。同样的结果阻断后不见IL-12/γ干扰素途径。反之，增强由治疗TH17细胞驱动的炎症与前列腺素类似物转移之间的平衡IL-12和IL-27与比较IL-23[41，并对该病产生不利影响。因此，有充分的理由表明，治疗针对IL-23 / IL-17途径可以提供到慢性炎症性疾病的治疗中的有用方法。在其他地方，我们描述了一种高通量筛选的开发测试代理商拥有这种能力[42]。值得注意的是，一些营养物质能够影响这个目标，我们以前曾表明，营养在疾病的发展和症状非常显著的作用[43]。因此，虽然许多文献迄今已对单克隆抗体或其它药物方法的可能性集中，针对这一目标的营养干预的可能性不应该被解雇。这两种药物基因组学和营养基因组的方法可能是疾病的个人对风险的变体的控制很重要IL-12B和/或IL-23R[3，42，43]。
致谢
作者感谢所有参与者在他们的研究。营养基因组学新西兰AgResearch有限公司，植物与食品研究和奥克兰大学，通过基金会的研究，科学技术经费则主要之间的协作。
参考
- R. B. Gearry，甲理查森，M. C. A.弗兰普顿等人，“克罗恩病在新西兰坎特伯雷的发病率高：流行病学的研究结果，”。炎症性肠病卷。12，没有。10，第936-943，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- J.邑，A.韦斯利，S. Mouat，和S.下巴，“小儿炎症性肠病在新西兰，”新西兰医学杂志卷。121，没有。1283，第19-34，2008。视图:谷歌学术搜索
- L. R.弗格森，“营养基因组学和炎性肠疾病，”临床免疫学的专家评审第6卷，no。4，第573-583页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- L. R.卡登，“提供新的致病基因，”科学，第314卷，no。5804，第1403-1405页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- R. H. Duerr，K. D.泰勒，S. R.布兰特等人，“A全基因组关联分析识别IL23R作为炎症性肠疾病基因，”科学，第314卷，no。5804，第1461-1463，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- M. C.杜宾斯基，D.王，Y.比科内利等人，“IL-23受体（IL-23R）基因保护免受儿科克罗恩病，”炎症性肠病第13卷，no。511-515页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- J.面包车Limbergen，R. K.罗素，E. R.尼莫等人，“IL23R Arg381Gln与在苏格兰儿童期发作的炎症性肠疾病相关联，”肠道第56卷，no。8，第1173-1174页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- R. L.罗伯茨，R. B. Gearry，J. E.霍利斯 - 莫法特等人，“IL23R R381Q和ATG16L1 T300A强烈克罗恩与炎症性肠病新西兰白种人的研究疾病相关，”胃肠病学美国杂志，第102卷，第2号12, 2754-2761页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- S.品牌，“克罗恩病：Th1细胞，Th17细胞或两者兼而有之？范式的变化：新的免疫学和遗传学的见解牵连Th17细胞在克罗恩病的发病机理，”肠道卷。58，没有。8，第1152至1167年，2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- E.范·德·Vosse和T. M. H. Ottenhoff，“人类宿主遗传因素在分枝杆菌和沙门氏菌感染：在IL-12 / IL-23依赖的影响先天和适应性免疫信令从单基因疾病的教训，”微生物与感染，第8卷，no。4，第1167-1173页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- C.帕海姆，M. Chirica，J. Timans等人，“A为异二聚体细胞因子IL-23是由IL-12R的受体β1和一个新的细胞因子受体亚基，IL-23R，”免疫学杂志卷。168，没有。11，第5699-5708，2002年。视图:谷歌学术搜索
- M.曼吉诺，P. Braund，R. Singh等人，“在心肌梗死IL-12B和IL-23R多态性的关联分析，”[分子医学第86卷，no。1，第99-103页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 林纳德-琼斯，《炎症性肠病的分类》，斯堪的纳维亚胃肠病学杂志，补编第24卷第2期1989年，第2-6、16-19页，170。视图:谷歌学术搜索
- J. Leushner和N. H. L.照，“自动质谱法：一种革命性的技术用于临床诊断，”分子诊断第5卷，no。4，第341-348，2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- C. Jurinke，D.范登繁荣，C. R.康托和H.科斯特，“高通量基因分型采用的MassARRAY技术，”生物化学工程/生物技术的进展卷。77，第57-74，2002。视图:谷歌学术搜索
- N.风暴，B. Darnhofer-帕特尔，D.范登动臂，和C. P.荻，“MALDI-TOF质谱为基础的SNP基因分型，”分子生物学方法卷。212，第241-262，2003。视图:谷歌学术搜索
- P. D. Sasieni，“从基因型的基因：加倍样本大小”生物识别技术卷。53，没有。4，第1253至1261年，1997。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- J. E.威金顿，D.J.卡特勒，和G. R. Abecasis，“上Hardy-Weinberg平衡的精确检验的说明，”美国人类遗传学杂志卷。76，没有。5，第887-893，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- R. Ihaka和R.君子，“R：用于数据分析和图形的语言，”杂志计算和图形统计第5卷，no。3，第299-314，1996。视图:谷歌学术搜索
- J. Hampe，A.弗兰克，P.罗森斯蒂尔等人，“非同义SNP的识别的全基因组关联扫描为克罗恩病中ATG16L1易感性变体”，自然遗传学卷。39，没有。2，第207-211，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- P. R.伯顿，D.G。克莱顿，L. R.卡登等人，“全基因组的14000案件七个常见疾病和3000个共享控制关联研究，”性质卷。447，没有。7145，第661-678，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- C.Büning，J. Genschel，R. Weltrich，H.北部湖泊和H.施密特，“白介素25的基因位于在炎性肠病（IBD）4区：与炎性肠病没有关联，”欧洲免疫遗传学杂志卷。30，没有。5，第329-333，2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- C. Libioulle, E. Louis, S. Hansoul等，“通过全基因组关联映射到5p13.1上的一个基因沙漠和调节PTGER4的表达的新克罗恩病位点。”公共科学图书馆遗传学第3卷，no。4, 2007年第e58条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- R. K. Weersma, A. Zhernakova, I. M. Nolte等人，" ATG16L1和IL23R在荷兰与炎症性肠病有关但与腹腔疾病无关"胃肠病学美国杂志卷。103，没有。3，第621-627，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- R. N.巴尔达萨诺，J. P.布拉德菲尔德，D.S。的Monos等人，“与易感性儿科克罗恩病的白细胞介素23受体基因的变体的协会”临床胃肠病学和肝病学第5卷，no。8，第972-976页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- M. L.巴普蒂斯塔，H.阿马兰特，G Picheth等人，“CARD15和IL23R影响克罗恩病的易感性，但不是在巴西人口疾病表型，”炎症性肠病，第14卷，no。5，第674-679页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- E. leshinky - silver, A. Karban, I. Dalal等，“白介素-23受体基因编码变异R381Q在儿童和成人克罗恩病中的评估”，中华小儿胃肠病学和营养卷。45，没有。4，第405-408，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- K.山崎，Y. Onouchi，M. Takazoe，M.久保，Y.村，和A.畑“在IL23R，ATG16L1和5p13.1位点与克罗恩倭患疾病的遗传变异的关联分析，”人类遗传学杂志卷。52，没有。7，第575-583，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- P. Parronchi，P。Romagnani，F. Annunziato等人，“类型1 T辅助细胞和优势的患者肠道克罗恩病白介素12的表达，”病理学的美国杂志卷。150，没有。3，第823-832，1997。视图:谷歌学术搜索
- M. K. Gately, L. M. Renzetti, J. Magram等，“白细胞介素-12/白细胞介素-12受体系统:在正常和病理免疫反应中的作用”，免疫学年度回顾卷。16，第495-521，1998。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- G. Rogler和T.和US“在炎症性肠疾病的细胞因子，”世界日报外科卷。22，没有。4，第382-389，1998。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- M. F.诺伊拉特，I.弗斯，B.L。Kelsall，E.的Stüber和W Strober，“抗体对白细胞介素12废除在小鼠中建立实验性结肠炎，”实验医学杂志卷。182，没有。5，第1281至1290年，1995。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- T. Kobayashi, S. Okamoto, T. Hisamatsu等，“IL23在溃疡性结肠炎和克罗恩病中调节Th1/Th17平衡的差异，”肠道卷。57，没有。12，第1682至1689年，2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- R. P.奈尔，A. Ruether，P.E。Stuart等。“的IL12B和IL23R的基因的多态性与银屑病有关，”皮肤病学研究杂志卷。128，没有。7，第1653至1661年，2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- Y. Liu, C. Helms, W. Liao等人，“银屑病和银屑病关节炎的全基因组关联研究确定了新的疾病位点，”公共科学图书馆遗传学，第4卷，第2期。3、文章ID e1000041, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- Y.班，T. Tozaki，M.谷山等人，“在在日本人群中自身免疫性甲状腺疾病的IL-23R基因的相关性研究，”自身免疫卷。42，没有。2期，第126-130，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 。U.Hüffmeier，J. Lascorz，B.伯姆等人，“基因的IL-23R途径的变体：与银屑病关节炎和银屑病的关联，但对于关节炎没有具体的危险因素，”皮肤病学研究杂志第129卷，no。2，第355-358页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- D.日元，J.祥，H. Scheerens等人，“IL-23是用于T细胞介导的结肠炎必需和经由IL-17和IL-6促进炎症，”临床研究杂志第116卷第2期2006年，第1310-1316页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- Y.陈，C. L. Langrish，B. McKenzie等人，“抗IL-23疗法抑制多种炎症途径和改善性自身免疫性脑脊髓炎，”临床研究杂志第116卷第2期5，第1317至1326年，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- C.贝克尔，H. Dornhoff，C. Neufert等人，“尖端：IL-23的交叉调节IL-12产生在T细胞依赖的实验性结肠炎，”免疫学杂志卷。177，没有。5，第2760年至2764年，2006年。视图:谷歌学术搜索
- A. F. Sheibanie，J. H.日元，T. Khayrullina等人，“前列腺素E的实验炎性肠病的促炎作用是通过IL-23→IL-17介导的轴，”免疫学杂志卷。178，没有。12，第8138-8147，2007年。视图:谷歌学术搜索
- F.达内西，M.菲尔波特，C.许布纳，A. BORDONI和L. R.弗格森，“食品衍生的生物活性物质，如炎性肠疾病牵连IL-12 / IL-23途径的潜在调节剂，”突变的研究，第690卷，第2期。1-2，第139-144，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- C. M. Triggs，K.曼迪，R.胡等人，“饮食因素在慢性炎症：食品公差和新西兰高加索克罗恩病人口不耐，”。突变的研究，第690卷，第2期。1-2，第123-138页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
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