文摘
Aarskog-Scott综合症是一种遗传和临床的罕见的疾病致病变种引起的FGD1基因。进行了系统回顾分析临床表现中发现患者的发病率,以及评估genotype-phenotype相关性。结果表明,临床发现的颅面,骨科、泌尿生殖系统对应于最高分数的患病率。作者重新分类的小学,中学,和额外的标准根据他们的患病率。此外,可以观察,按照先前的报道,报道表型不存在直接关系到底层的基因型。
1。介绍
Aarskog-Scott综合征(AAS),也被称为faciogenital发育异常,是一种罕见的x综合征与隐性遗传模式(人类# 305400)。条件在1970年首次被Aarskog然后详细斯科特在两个不同的家庭影响与多个雄性(1,2]。Aarskog矮人患者颅面相关的异常现象,如距离过远,短鼻子,上睑下垂和生殖器先天性畸形,如披肩阴囊和隐睾症。斯科特,另一方面,描述了1971年在三个不同的病人相同的特征。在接下来的几年里,一些其他作者报告了类似的情况下,描述患者表型特征是相关的各种迹象,如指弯曲,指过短,长的人中,寡妇的高峰,屈曲指,指状组合型织物和腹股沟/脐疝。这些支持疾病分类学的不同条件的识别3,4]。此外,不同程度的神经认知障碍和/或行为障碍的报道,从注意缺陷、多动障碍(ADHD)严重智力障碍。然而,在大多数情况下,AAS-affected个人显示平均IQ (5- - - - - -8]。1993年,Teebi试图秩序的临床体征记录在这些病人和临床筛选诊断假说的规划。这项研究的表型分析和分段报告病例为主要的,次要的,和额外的标准,声称三个或更多经典迹象的存在可能导致临床怀疑原子吸收光谱法(9]。
的责任FGD1基因变异的发病机理和x染色体相关的原子吸收光谱法(人类形式德国(300546)是第一次描述了10),基于易位断点分析一个家庭。这个基因映射到X染色体的短臂(Xq11.22)和编码一个鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)。GEF然后激活Cdc42,直接参与细胞骨架组织增长的规定,在所有哺乳动物胚胎发育和正常(11- - - - - -13]。
到目前为止,52个不同的致病性变异FGD1在原子吸收光谱法在所有已报告基因(14]。尽管变体之间的相关性和AAS患者临床表现的光谱已经深入调查,没有明确phenotype-genotype相关性[为特征的15]。综合征是临床和遗传异质性;除了FGD1外,其他特征基因尚未可能参与了发病机理。低检测率可以解释为例,临床诊断,但不支持分子数据(8]。
很明显,知道最普遍的表型是至关重要的在促进这些病人的管理。因此,我们进行了系统回顾已发表的论文以总结患者表现积极的基因检测(x连锁“善意”AAS),评价质量的证据和分析可能的genotype-phenotype相关性。
2。材料和方法
2.1。搜索方法和合格标准
这个系统综述后首选报告项目的概念设计系统评价和荟萃分析(棱镜)[16]。预先计划的全面电子书目搜索,没有日期限制,主要研究数据库,即Medline(通过PubMed),收录了,丁香,Latindex。以下搜索条件:使用“Faciogenital发育不良”或“Faciodigitogenital综合症”或“Aarskog-Scott综合症”或“Aarskog综合症”。
选择的研究是那些满足入选标准:文章发表在英语;病例报告,提交一个完整的描述的患者;男性患者;和病例诊断证实了基因检测,显示FGD1某些类型的致病性变异的基因。不完整的文章,本章节,没有遗传证据,系统评价,荟萃分析,任何文章不符合所有的合格标准被排除在外。
2.2。数据收集和统计分析
最初,通过执行手动搜索数据库,应用合格标准后,被选为完整的阅读文章。检查每一篇文章之后,创建了一个列表的选择,分离的标题、作者和出版。执行清单过程使用Excel 2019软件(美国微软公司,微软,华盛顿)。
文章发现通过手动搜索与人类基因突变数据库中列出的情况下(HGMDⓇ)[14]。通过HGMDⓇFGD1基因搜索,52致病性变异。这一发现是兼容手动搜索的结果使用上面列出的关键词以及合格标准。HGMDⓇ开发的基于分类,分为糖尿病?(表示报道可能致病突变,但有问题的致病性)被排除在外,只有例标记为DM(据报道表明突变致病)终于包括在内。
后与HGMDⓇ搜索数据库和匹配,以下信息来自每个研究:每个病人报告的表型特征;年龄(时);国籍(时);和致病性变异类型和分子成分参与变异的发病机制,如表所示1。
电子表格中列出的结果,显示每个表型的频率由病人,像每个作者所描述的那样。数据是由两位作者进入两个独立的工作表(L.S.和V.Z.)。一旦完成,他们反复核对和分析寻找差异,如果发现被第三个作者(自动跟踪),解决了一个完整的通读相关的文章。最后,数据库被第三作者精心又检查了一遍。的顺序列出表型方面的标准提出了(9)和补充(3,15]。为每个表型被作者和现在的电子表格,一个值被分配,布尔逻辑:1为没有找到找到和0。使用SPSS 23.0软件(美国、IBM、纽约Armonk),我们获得了绝对的表型频率每个病人,患病率(百分比)与总数量的情况下,平均年龄/标准偏差。
2.3。偏差和质量评估
案例报告和案例系列是不受控制的研究设计以偏见的风险增加。质量评估的研究包括在这工作是使用验证工具进行系统评价的案例报告/ case系列提出了(17,27- - - - - -29日]。作为其作者提出的,一般的判断方法的质量比在一个总得分之和自多个问题是不适合论文包括因为这些问题相关的药物不良事件。重要的是要强调质量评估并不是作为排除标准,由于文学在这方面的不足。即便如此,所有的文章包括获得高和满意的评价综述的目的,他们都发表在高影响因子期刊与同行评审政策。
3所示。结果
一百六十八篇文章被发现在其他搜索PubMed数据库和14个数据库(紫丁香和收录。在搜索中执行Latindex图书馆,没有列出的文章。总共收集182篇文章,排除重复后,154年仍然存在。另一个选择是进行考虑标题和摘要,有72人被排除在外,82年离开。合格标准的应用,进一步18篇文章被排除在外,64人选择阅读(图1)。结束的这个过程中,22篇文章包含分析和定性合成,有11个案例报告/ case系列,三个短报告,5混合方法的文章,和三个研究快报。值得注意的是这是唯一可用的证据水平的文献中,因为它是一种罕见的遗传性综合征。
为分析(选择的文章n= 22)被选中,因为他们提出了一个完整的表型描述以及基因检测,证实了Aarskog-Scott综合征的诊断。案例中发现的和文章是58岁。从22日文章,19所描述的年龄,共有43例,平均年龄为10.6岁(SD: 11.5岁)。对于基因型,52个不同致病变种被描述在58例,其中33例在致病变种(错义或无意义突变),约占总数的56%。此外,14个小缺失,四个小的插入,三个严重缺失,三个拼接,一个重复。
共有116个表型检测,分组表2主(n= 11)、二级(n= 10),和其他(n= 9)类别提出了基于标准(9)和补充(3,15]。表型不受这种分类但是被其他作者是分配给类别“他人”(n= 86)。然而,只有最常见的如表所示2。编译所有表型的列表可以在补充材料中提取,在剑桥核心在线网站。
3.1。颅面表现
颅面表现是最常在文献中所描述的那样,代表38.8%的表型,包括27.2%的主要标准,40%的二级标准,44.4%的额外的标准,和其他的39.5%。的主要标准之一,距离过远患病率为94.8%,是116年中最常见的表型。此外,前倾的鼻孔/短鼻子站了75.9%,而下唇褶皱与仅为5.2%。主要二级表型上睑下垂(58.6%),寡妇的峰值(46.6%)、发育不良的耳朵(41.4%),和向下倾斜的睑裂(39.7%)。在额外的颅面表现标准,长人中是最常见的(55.2%),其次是前额突出(27.6%)、神经发育不全(20.7%),最后牙齿咬合不正(5.2%)(图2)。
(一)
(b)
患者的异质性表现了原子吸收光谱法是臭名昭著的,和罕见的表型,如缩颌(1.7%)、preauricular标签(3.4%)和epicanthal褶皱(6.9%)也进行了描述。
3.2。骨科的发现
骨科占18.1% 116年的表型变化,近50%不到的颅面。甚至较低频率、骨科发现代表63.6%的主要表现,与身材矮小组中最常见(82.8%),其次是指过短/宽(62.1%)和手指指弯曲(43.1%)。值得注意的是“其他”类别有相当大的变化;例如,它包含表型,如跖骨内翻足的患病率为22.4%,而髋麦格纳和关节弯曲的患病率仅为1.7%。
3.3。神经和眼科的表现
该组织与神经和眼科表现占25.8%的表型结果。发育迟缓是最常见的临床发现,为17.2%,紧随其后的是注意力缺陷及多动障碍为10.3%。除了发育迟缓,没有其他表现列为主要,次要的,或额外的标准。绝大多数研究结果中列出的其他类别,尽管相关研究的数量(n= 30),这些都是孤立的和无关紧要的频率,例如,胼胝体发育不全,脐膨出,和睡眠障碍,这在每个发现的比例1.7%。这种行为证实与表型异质性的前提下发现原子吸收光谱法。
眼科的变化不包括大多数作者临床上怀疑时最重要的标准。在当前分析,事实上,他们有一个低患病率,散光和斜视最频繁,每个病例的5.2%,其次是近视(3.4%)和弱视(1.7%)。
3.4。泌尿生殖系统
泌尿生殖系统的变化只与表型总数的8.6%。然而,披肩阴囊的主要标准之一,患病率为79.3%,第三个最常见的标准116。隐睾症是唯一代表这组中二级标准,患病率为50%,而在额外的标准,只有尿道下裂(1.7%)出现。此外,报告micropenis(3.4%),膀胱输尿管的回流(1.7%),和水囊肿(1.7%)记录。
4所示。讨论
Aarskog-Scott综合症是一种x连锁隐性遗传病FGD1由于致病性变异的基因。原子吸收光谱法也称为facio-digital-genital发育不良(1- - - - - -4]。命名法是合理的临床发现自内在表型颅面地区,上肢(手)和泌尿生殖系统有相当富有表现力的患病率,如距离过远(94.8%),指过短(62.1%),和披肩阴囊(79.3%)。所有三个临床研究结果的主要标准包括在目前的研究中,以及标准的分类提出了文献[3,9,15]。经典,寻找表现一直集中在这些系统中,尽管大量的神经精神病学的研究也是临床评估,强调注意缺陷与多动障碍,出现在我们的研究中10.3%的比例(表2)。
我们所知,发病机理是完全与致病性影响FGD1基因变异有关。然而,报告的故障的检测高频变异归因于临床表现的异质性,从而导致其他基因可能参与,即使有不同的传播模式不同的报道在过去(人类227330年,100050年)。基于表型的分析和致病性变异在所有情况下都包括在这项研究中,总不可能定义一个明确的genotype-phenotype相关性。尽管如此,我们认为它重要强调,这个家庭的五名成员c.1341G >;p。(Trp447 )变体出现肌痛所有更改和远端关节病25]。表型分析结果的重要性,特别是那些分类为主,是在8),因此加强制定基于证据的相关性和不可缺少的条件。
当谈到AAS,鉴别诊断必须深入调查,考虑到努南综合症等症状,短综合症,Robinow综合症有表型非常类似由AAS患者(30.]。表现如距离过远,身材矮小,生殖器异常,其中和上睑下垂可以重叠综合征,因此重申,最重要的知道的最普遍的基因测试证实指导患者表现疑似诊断(3,31日]。此外,临床研究表明高发病率的原子吸收光谱法应考虑谨慎因为有很强的包容偏见,没有确诊病人的AAS可能是错误的。
对女性的影响,他们通常无症状,也可能显示温和形式的综合症,表型,如距离过远,寡妇的高峰,指过短20.]。这一事实是在(10,32- - - - - -35),这种行为对x连锁隐性障碍有关。此外,作者在8,20.]指出x染色体的失活的可能性。女性运营商目前一些表型考虑相关AAS怀疑时,因此,这种情况下应该仔细调查,临床和分子。临床和分子之间的关系的理解表现女性将是非常重要的为了增加女性病例检出率在未来8]。对于所有x连锁隐性条件致病性变异在FGD1女性携带者通常记录描述后的男性亲属的变体。因此,女性报告所呈现的一些显性的迹象后,与一个确定无疑的偏见。
循证实践的目标之一是为病人提供最好的管理。当测量可用的文章在文献中,需要规范临床标准的层次结构Aarskog-Scott综合症变得明朗。虽然重要,有必要强调,这项研究并不是提议,原子吸收光谱法是专门临床的诊断,因为这已经被详尽的解决在文献中是无效的,鉴于非常相似的表型的重叠与其他症状(36]。总而言之,在这个领域,基因组第一种方法越来越普遍,而怀疑AAS FGD1测序研究病例让位给门店,使用基因外显子组或小组全基因组分子缺陷的识别方法。然而,在我们看来,这不应阻止努力更好地识别病人所表现出的临床表现提出了分子的研究。在我们的工作中,作为一种记录总结的临床发现,表型分类是基于流行的百分比,所以这些截断值≥50%被列入主要的标准,30%至49%为二级标准,在15%和29%之间(表作为额外的标准3)。这样,标准如长人中,以前称为另外,被重新归类为主要。原二级标准如下垂,隐睾,联合高流动性对企业有利的主要类别。以同样的方式,一些表型层次上升,其他人已经下调,如短/广泛的手,指状组合型的带子,屈曲指,从一级到二级标准。注意力被吸引到尿道下裂的被排除在三个类别,在只有一个病例(1.7%)和下唇折叠,描述在短短3例(5.2%)。此外,一些新的标准,并指就不再是主要,脐疝就不再是次要的,都将包括在其他类别。此外,一些以前没有包含在任何类别将成为额外的表现,如跖骨内翻,折痕在下唇,低组的耳朵,圆圆的脸,关节挛缩,尖顶式的口味。
临床标准的组织基于表型的患病率发现的主要目的是协助Aarskog-Scott综合症的临床怀疑。总结这些研究结果是真正有用的,尤其是对于缺乏卫生系统,比如那些在不发达国家,在访问基因检测是困难的,无论是基础设施或经济原因,场景中讨论了他在2006年(37]。
确定偏差通常指的是数据的收集方式的情况下更有可能包括一些人口比其他的成员。这个场景发生在有更强烈的监视或特定人群筛查的结果感兴趣。例如,表型作为主要标准,如距离过远,披肩阴囊,身材矮小,在样本可能过多,病人正在测试这些表型有更高的概率FGD1致病性变异的基因。然而,我们所知,目前没有研究报告FGD1致病性变异的基因在病例分析,例如,通过全基因组测序(WGS)或whole-exome测序(韦斯),因此,回顾性报告为AAS病例。可能,在未来的增长数据通过这些方法,我们将与一个贫穷的诊断AAS表型表达。
5。结论
总之,它是不可能观察到任何的证据genotype-phenotype因果关系的类型和位置致病性变异与临床表现,如前所观察到的其他作者。此外,临床发现隔离的组织根据他们的流行成为真正有用的医学实践和管理患者的罕见遗传疾病可能是针对基因测试。需要一个多学科的方法从诊断到治疗干预措施也强调自临床表现影响多样化的系统。基于公开的前提,精化的研究,试图分析临床发现的本质更好的理解所涉及的分子机制的建议。
缩写
| 原子吸收光谱法: | Aarskog-Scott综合症 |
| HGMDⓇ: | 人类基因突变数据库 |
| DM吗? | 报告为可能的致病突变,但可疑的致病性 |
| 糖尿病: | 突变致病 |
| SD: | 标准偏差 |
| WGS: | 全基因组测序 |
| 韦斯: | Whole-exome测序。 |
数据可用性
使用的数据来支持本研究的结果可在补充材料,还可以获得相应的作者的请求。维克多扎内蒂德拉蒙德和卢卡斯Sousa萨尔加多共同第一作者的手稿。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
VZ和LS是并列第一作者和构思和设计研究。EA,加上CS,签证官先生,AV, AO进行数据采集。款、LS、AV、先生和AO起草和修订后的手稿。所有作者实质性参与了这项研究,批准了最终版本的手稿。
确认
作者欣然承认Carolinna Lis Bellinello从试剂盒的支持,巴西,提供访问HGMD专业版,因为它是一个重要的工具。他们还要感谢教授法比奥Ynoe德·莫拉埃斯(加拿大金斯顿女王大学)的批判阅读这篇文章。他们也很感激安娜卡Goncalves de Oliveira语言翻译和支持。
补充材料
流行Aarskog-Scott综合症患者的临床特征。(补充材料)