使用精油及其分离的化合物用于治疗口腔念珠菌病：文献综述

摘要

在这篇文献综述中，我们介绍了一种用于治疗口腔念珠菌病的新剂型精油(EOs)的抗真菌活性的主要科学发现。系统检索了7个文献数据库，寻找符合条件的体外和临床试验。对筛选的文章进行生物活性、植物种类、植物化学成分、研究设计和方法学质量的筛选。共纳入26篇文献，其中体外研究21篇，临床试验5篇。最有前途的EOs是从葱属植物tubeorosum,肉桂,肉桂， 和Coriandrum一其中以柠檬醛和百里香酚活性最高。临床试验表明，EOs来自Pelargonium graveolens和多花扎塔利亚是治疗口腔念珠菌病的潜在有效方法。进一步的非临床和临床研究这些EO确定其治疗口腔念珠菌病的潜在用途和安全性是有必要的。

1.介绍

口腔念珠菌病是由假丝酵母临床上表现为红斑、溃疡、敏感的白色病灶，质地柔软，易于清除，常累及上颚、口腔黏膜、舌或口咽[1]．由于酵母的机会主义致病性，口腔念珠菌病在免疫表明中更普遍[2]．

全口义齿的酵母菌定植主要是酵母菌细胞与基材的丙烯酸树脂粘连较强[1]。酵母菌直接粘附在牙齿表面是口腔口炎发病的关键致病因素。酵母菌细胞可与口腔菌斑中的各种细菌共同聚集，并整合到义齿表面的坚固生物膜中。口腔生物膜可被视为微生物储库，并显著影响口腔健康义齿使用者的口腔和全身健康[1,三]．

多烯类和唑类药物，如制霉菌素和咪康唑，已被普遍用于治疗口腔念珠菌病[2]然而，近年来，由于微生物耐药率增加和药物毒性高，抗真菌治疗失败，这共同导致与真菌感染相关的发病率和死亡率指标上升[4]．

这种情况鼓励了对能够控制和治疗酵母感染同时对宿主具有低毒性的新物质的探索。一些天然产物被认为是具有生物学特性的新分子的重要来源，显示出与目前临床使用的药物相当或更强的抗真菌功效。精油(EOs)是一类具有药理特性的天然产品，包括抗菌、杀菌、抗炎和抗氧化活性[5–9]．这些化合物被描述为芳香植物产生的次级代谢物的挥发性成分的混合物。EOs具有亲脂性的化学特性，能够与真菌细胞膜和脂质结构相互作用。在它们的作用机制中，EO可以破坏参与麦角甾醇合成或与膜麦角甾醇复合物的酶的活性，从而在膜上形成孔，破坏渗透性[10–12]．此外，EO可影响细胞壁生物合成，干扰蛋白质合成或细胞分裂，刺激活性氧的产生，导致生长抑制或细胞死亡[13,14]．本文综述了环氧乙烷及其分离化合物在抗真菌方面的主要研究成果假丝酵母本综述选择了体外和临床（人类对照临床试验）研究，并对其进行了进一步讨论。

2.材料和方法

2.1。研究问题

本文献综述旨在解决以下具体问题:“是否有科学证据支持使用EO和/或其分离成分治疗口腔念珠菌病，或需要进一步的非临床和临床研究?”

2．2．搜索策略与学习选择

PRISMA指南(系统评论和荟萃分析的透明报告)[15随访。系统检索了截至2020年3月1日发表的实验性口腔念珠菌病研究和随机对照临床试验的7个数据库(见表)1）.

2.3。资格标准

由两名独立的检查人员根据以下纳入标准对文章进行系统筛选：（1)生物活性:含eo制剂在体外或临床试验中对义齿口炎或口腔念珠菌病的临床效果。主要研究结果:基于最小抑菌浓度(MIC)的EO和/或分离成分的抗真菌活性。次要结果:含eo制剂治疗后cfu(菌落形成单位)减少，导致感染缓解或治愈。感兴趣的第三个结果:使用含有eo的配方治疗后，红斑病灶的大小和数量治愈或减少。(2）植物物质和化学说明:从芳香植物中分离出的环氧乙烷和/或其化学特征。（3）研究设计：体外研究和阶段I，II，III或IV临床试验。样品大小和学习能力（至少80％）应足以确定准确的统计推论。（4）方法论质量：方法和结果的准确性;内部和外部有效性;用于临床试验 - 高质量标准。(5）语言:用英语、西班牙语或葡萄牙语写的文章。审查员同意，在不一致的情况下，应包括哪些条款的最终裁决将以协商一致的方式达成。

2.4.数据分析

在体外研究中，使用一系列MIC值作为参数，以确定研究间比较的抗真菌活性程度(改编自[16]).确定的MIC值评分标准如表所示2．

根据CONSORT指南分析了草药干预的随机对照试验[17].Jadad量表[18]用于检查研究效度和方法学质量(随机化、盲法和失访率)。根据这些要求，临床研究的评分范围从0到5，评分<3表示质量较差。

3.结果

３．１．搜索策略

使用先前定义的策略，使用特定的关键字组合进行书目搜索。共检索到395篇文章，其中26篇被认为合格并纳入最终审查（图1）1）.本文对21项体外设计研究和5项临床试验进行了讨论。

３．２．体外抗真菌活性

三十一只EO和四种植物化学物质的抗真菌活性假丝酵母对spp菌株(临床分离株和参考株)进行分析。如表格所示三和4，最有前途的EOs是从葱属汤匙,肉桂,肉桂， 和Coriandrum一柠檬醛和百里酚是最有效的分离成分，MIC值低于100 μg/mL，表明有较强的抑菌活性(表5）[。

３．３．随机临床试验

3.3.1。干预的影响

根据预先制定的标准，本综述纳入5项临床研究:Pelargonium graveolens,多花扎塔利亚， 和Melaleuca alterifolia在三个配方。所选研究的主要方法学特征和结果见表6和图2．一种实验凝胶Pelargonium graveolens与仅接受凝胶和安慰剂治疗的患者相比，EO完全治愈(34%)或部分治愈(56%)假体口腔炎患者。此外，与安慰剂治疗的患者相比，凝胶在减少真菌负荷和减少假体口腔炎患者的红斑方面有效。另一种实验凝胶含有多花扎塔利亚EO还能有效地减少参与者唾液和义齿样本中的真菌负荷n减少炎症。

4.讨论

EO及其成分的主要抗菌机制与它们的分子亲脂性增加细胞膜通透性的能力有关，导致离子和细胞内容物外溢和细胞溶解[39–41]．在这篇综述中，所选的数据表明，一些EO和植物化学物质在治疗口腔念珠菌病方面是有前景的，值得进一步进行非临床、临床和毒理学的药物研究[42–44]．

接下来，我们将基于体外和临床研究对最具活性的EO和分离化合物进行简要总结。进一步讨论了民族药理学知识、生物学特性和化学成分的信息。

4．1.具有抗真菌活性的精油和植物化学物质假丝酵母SPP.

这个葱属植物属于Amaryllidaceae家族的属，含有大约700种植物，例如洋葱(洋葱),大蒜(大蒜),葱属植物schoenoprasum(细香葱),葱属汤匙(大蒜细香葱)。由于它们的商业特性和营养价值，它们都很重要[45]．葱属汤匙是一种多年生植物，生长在亚洲许多国家，其地上部分是中国人常见的可食绿色蔬菜。A. Tuberosum.有一种类似于大蒜和其他气味的气味吗葱属植物因含有含硫化合物而引致的植物[46]．

一些药理作用归于该物种，包括抗糖尿病和肝保护[47]，抗披肩[48),抗菌49，并具有抗真菌活性曲霉属真菌属(50]．本种有较强的抗真菌活性假丝酵母parapsilosis分离物和抑制生物膜形成的影响[19]．

肉桂，俗称中国肉桂，是樟科植物，产于印度、中国、乌干达、越南、孟加拉国和巴基斯坦等多个国家。它芳香浓郁，有甜味和苦味。它的果皮以不同的方式使用，无论是作为各种亚洲菜肴的调味品，还是作为传统的调味品治疗糖尿病和消化性溃疡的药物[51]．主要的化合物c .桂皮肉桂醛(75 - 90%)。其他微量的植物成分包括丁香酚、苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、肉桂醇及其相应的酯和醛[52]．

c .桂皮已被证明具有抗炎、抗氧化、抗癌、解热、抗血管生成、杀幼虫和抗真菌特性[53]．c .桂皮据报道是针对四人的假丝酵母种虫害菌株,即白念珠菌和c . tropicalis,c . glabrata， 和c . krusei，同时也反对曲霉属真菌,镰刀菌素和三株皮肤癣菌(microprum gypseum.,毛癣菌属石， 和t . mentagraphytes）.c .桂皮EO能有效地减少假菌丝的数量白念珠菌这被认为是一个重要的毒力因子[54]小鼠模型和体外实验也证明了c .桂皮EO预防口腔念珠菌病(白念珠菌感染)。肉桂醛是抗真菌作用的主要化合物c .桂皮EO [55]．

肉桂，俗称肉桂，是一个非常常见的香料，这些香料已经被世界各地的不同文化用于几个世纪。它是从树皮和树木的树皮中获得的樟属，是一种多年生热带植物，主要有两个品种，即肉桂和肉桂。除了它的烹饪用途，在当地的阿育吠陀医学中，肉桂被用作治疗呼吸、消化和妇科疾病的替代品[56]．《行政条例》的四个主要组成部分来自c . zeylanicum树皮中含有反式肉桂醛、肉桂醛、丁香酚和芳樟醇，占EO总成分的82.5% [57]．在动物和人的体内和体外的研究显示了重要的生物活性归因于c . zeylanicumEO，如抗炎、抗菌、减少心血管疾病和提高认知功能[58]．一些研究报告说c . zeylanicum环氧乙烷具有抗真菌活性假丝酵母最可能通过破坏酵母细胞壁[14,24,25，提示该EO可能是治疗口腔念珠菌病的一种有前途的候选药物。

Coriandrum一是一种小植物，属于伞形科家庭，俗称香菜。芫荽叶和种子在民间医药中广泛用作降胆固醇剂、促进消化剂和降压剂[11]除了用作食物制备的香料之外。主要的组件存在c一EO为芳樟醇(55.09%)，α-蒎烯(7.49%)、2,6-辛二烯-1-醇、3,7-乙酸二甲酯、香叶醇(4.83%)、3-环己烯-1-甲醇、α,α、4-三甲基-(4.72%)、十六烷酸(2.65%)、十四烷酸(2.49%)α-蒎烯(2.39%)、乙酸香茅酯(1.77%)和十癸醛(1.29%)[59]．制药配方包含c一也显示出抗菌作用[60),抗氧化剂(61，保护肝和抗惊厥的特性。c一EO也表现出较强的抗真菌作用假丝酵母种虫害压力(16]．

柠檬醛(3,7-二甲基-2-6-八二烯醛)是一种外消旋混合物，由香叶醛(反式柠檬醛，柠檬醛a)和橙醛(顺式柠檬醛，柠檬醛B)异构体组成，它们是天然存在于许多柠檬水果以及其他草药或香料中的无环和单不饱和醛[62]．柠檬醛因其特有的柠檬香味而成为一种非常重要的原料，在食品、香水和化妆品工业中用作调味原料[63]．柠檬醛对真菌有一定的杀真菌活性假丝酵母SPP。在2小时的曝光后，从义齿穿着者隔离的菌株并引起了主要形态学变化[34]．Leite等人。[64]表现出较强的抗真菌活性白念珠菌通过细胞壁生物合成或Ergosterol络合以外的机制菌株。因此，CITRAL可以被视为新颖的抗真菌铅的发展候选者。

百里香酚是一种单萜化合物，存在于唇形科植物的精油中胸腺,罗勒属,牛至属植物,Surepja.,Thymbra， 和蒙娜拉[65–67]．该分子是一种植物成分，具有多种生物活性，包括抗炎和抗伤害性[68，局部麻醉[69，以及抗真菌和抗菌药物[70)活动。据报道，百里香酚具有较强的抗真菌活性假丝酵母抑菌属，作用于真菌细胞膜并与制霉菌素一起使用时产生协同作用以抑制这些菌株的生长[36]．

4．2．精油治疗口腔念珠菌病的临床研究

虽然有大量的研究在体外确定EO的抗真菌活性，但只有少数剂型达到临床阶段，成为商业产品的更是少之又少。正如在这篇综述中所看到的，很少进行临床试验来测试含有EO和/或分离成分的实验配方对抗口腔念珠菌病。目前，治疗口腔念珠菌病最常见的制剂是外用，如口服溶液、凝胶和乳膏，这些制剂通常是安全的[71]．

Sabzghabaee等人[37]评估含凝胶的临床疗效Pelargonium graveolensEO治疗假体口炎。根据Jadad 's量表，本研究在随机化和盲法相关方面的偏倚风险较低，且方法学质量较高[18].另一项临床研究，由Amanlou等人进行[38),显示,多花扎塔利亚EO对治疗假体口炎也很有效。义齿佩戴者使用含0.1%的凝胶Z．多花每天四次，持续两周。受试者上颚表面红斑和酵母菌CFU计数明显减少。尽管Amanlou等人的研究发现了与随机化相关的局限性[38，它显示出较低的偏见风险，这表明Z．多花EO可能是治疗假体口炎的一种有利的选择。

尽管本综述中所选研究的作者报道了EO治疗口腔念珠菌病和假体口炎的良好结果，但只有与P．graveolens流行的名字:香叶天竺葵。,罗斯geranium-Engl。， 和geranium-Span.) andZ．多花(俗称:shiras - engl百里香)达到了很高的方法学质量标准。进一步的研究应考虑这些EO的化学标准化，并采用适当的方法学策略进行进一步的临床试验。

这篇文献综述表明最有前景的EOs来自于葱属植物tubeorosum,肉桂,肉桂， 和Coriandrum一其中以柠檬醛和百里香酚活性最高。本综述中选择的临床试验提供的证据表明，来自Pelargonium graveolens和多花扎塔利亚是治疗口腔念珠菌病的潜在有效方法。进一步的非临床和临床研究这些EO确定其治疗口腔念珠菌病的潜在用途和安全性是有必要的。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

这项研究的部分资金来自Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível superiore - brasil (CAPES) -Finance Code 001。

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