不同强度的运动前提通过调节TXNIP/TRX/NF-ĸB影响疲惫大鼠心功能_p65/ NLRP3炎症途径

摘要

客观的．为了调查运动预处理（EP）是否通过调节点燃的受体蛋白3（NLRP3）炎性途径来改善通过详尽运动（EE）诱导的大鼠心脏功能障碍，并确认哪种强度更好。方法．九十育儿雄性Sprague Dawley大鼠随机分为五组：对照组（CON），详尽的运动组（EE），低，中，和高强度运动前提和详尽的运动组（LEP + EE，MEP + EE, HEP + EE group). We established the experimental model by referring to Bedford’s motion load standard to complete the experiment. Then, the pathological changes of the myocardium were observed under a light microscope. Biomarker of myocardial injury in serum and oxidative stress factor in myocardial tissue were evaluated by ELISAs. The cardiac function parameters were detected using a Millar pressure and volume catheter. The levels of thioredoxin-interacting protein (TXNIP), thioredoxin protein (TRX), nuclear transcription factor kappa B_p65（NF-ĸB_p65通过蛋白质印迹检测到大鼠心肌中的NLRP3和CysteinAsparate特异性蛋白酶1（Caspase-1）蛋白。结果．与EE基团相比，三个EP + EE组的心肌结构全部得到改善。2.肌酸磷化酶MB（CK-MB），反应性氧物质（ROS），白细胞介素-6（IL-6），C反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子α（TNF-α)， 3个EP + EE组均较CON升高，但较EE组降低( ）。3.与CON组，末端收缩压体积关系（ESPVR）的斜率，射血分数（EF）和压力增加的峰值（D.P./ dT._最大限度）所有丢弃到EE组中的最低水平（ ），而EE组的心输出量(CO)、每搏量(SV)、收缩期末容积(Ves)、舒张期末容积(Ved)、舒张时间常数(Tau)均增加( ）。4.与CON组比较，TXNIP、NF-ĸB的表达水平显著高于CON组_p65，NLRP3和Caspase-1在其他组中显而易见（ ）;同时，3个EP + EE组与EE组相比均降低( ）。5.NLRP3与心率、IL-6、ROS呈正相关，与EF呈负相关( ）。结论．EP通过下调TXNIP/TRX/NF-ĸB保护心脏免受e致损伤_p65/NLRP3炎症信号通路。中等强度的EP具有最佳的保护效果。

1.介绍

力竭性运动(EE)是指在身体超负荷状态下进行的连续运动。经常从事高强度运动的人，比如运动员和士兵，会有情感表达。EE可引起一系列不良反应，包括氧化应激和心肌炎症[1］．它还可以导致氧化应激并增加反应性氧（ROS）的产生[2］．ROS对于细胞稳态很重要，因为它在不同途径中介入细胞信号体[3.］．ROS引发硫昔林相互作用蛋白（硫蛋白相互作用蛋白，TXNIP）[4.］．TXNIP作为硫氧还蛋白(TRX)抗氧化系统的负调控因子，在休眠细胞中与TRX相互作用，使其处于不活跃状态，以维持氧化平衡[5.那6.］．反应性氧物质 - 硫氧嗪 - 相互作用蛋白（ROS-TXNIP）可以形成ROS-TXNIP炎性体轴，其可以激活核转录因子Kappa B._p65（NF-ĸB_p65)及调节炎症[7.那8.］．NF - Bĸ_p65是一种强大的促炎转录因子，可以触发细胞内信号转导的激活[9.］．激活NF - Bĸ_p65结合结点样受体蛋白3 (NLRP3)启动子区域的两个结合位点，激活NLRP3炎症小体[10］．NLRP3炎症组的活化加速了CysteinAsparate特异性蛋白酶1（Caspase-1）的释放，并促进下游炎症因素的增加[11］．另一项研究报道，在动物心肌梗死模型中，抑制nlrp3炎性小体可降低心肌梗死发生率，改善心肌功能[12］．ee诱导的炎症介质可诱导心肌细胞凋亡和心功能障碍[13那14］．包括肿瘤坏死因子α的炎症细胞因子（TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6)、白细胞介素1 β (IL-1β)， c反应蛋白(CRP)可直接或间接诱发左心室功能障碍[15］．

运动预处理（EP）可通过耐力训练减轻心脏损伤，是改善心功能的干预措施之一[16-18］．孟等证实EP可通过抑制TNF-降低心肌细胞凋亡α介导的凋亡信号传导途径和长期EP具有比短期EP的效果更好。EP抗炎策略可能有效改善心肌梗死后的心脏功能障碍和心力衰竭[19］．Jiao等证实EP可调节NLRP3炎症，降低IL-1等下游炎症因子β和CRP，并在心脏上发挥保护作用。

但是，EE对TXNIP / TRX / NF-ψb的影响_p65/ NLRP3信号传导途径和EP激活的炎症信号传导途径的关联及其心脏保护抗蚀剂对EE的损伤均持不清楚。我们假设EP可以保护心脏免受EE引起的心脏损伤，并且保护可能是由TXNIP / TRX / NF-ψb触发的_p65/ nlrp3信令路径。

同时，还有一种争议，在哪个EP水平对心脏功能具有更好的保护作用[20.］．尚不清楚哪种强度或EP的强度对心脏最显着的保护作用[21.]. 因此，本实验旨在解决上述问题。

2。材料和方法

2．1.药品及主要器械

本研究中使用的主要试剂如下所示。ROS试剂盒由南京Mr Ng生物技术有限公司提供。CK-MB试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供。IL-6、CRP和TNF-α试剂盒购自武汉博恩贸易有限公司TXNIP、TRX、NF-ĸB_p65，NLRP3和Caspase-1抗体是从Abcam Trading（上海）有限公司β-肌动蛋白抗体由北京中山金桥生物技术有限公司提供。

以下主要仪器用于本研究：PowerLab信号采集和分析系统，多钟来酶标准仪器（Thermo，美国），Sigma 3K15高速冷藏离心机（Sigma，Germany），压力量导管（SPR-838，Millar Company，USA），PowerLAB数据采集和分析系统（广告仪器，澳大利亚），垂直电泳系统（Bio-Tek，USA），转移电泳系统（Bio-Tek，USA），凝胶成像系统（生物谱），图像分析系统（图像专业加上4.1），PowerLAB数据采集和分析系统（AD仪器，澳大利亚），生物电池（广告仪器，澳大利亚）和针电极（AD仪器，澳大利亚）。

２.２.动物模型的建立与分组

九十雄性Sprague Dawley大鼠（200±30克）由军事医学科学院提供;许可证号码：SCXK（北京）-2012-004。所有实验均符合实验动物的护理和使用指南，并受到第82名集团军队医院使用实验动物的伦理委员会的批准。标准啮齿动物的干饲料提供AD Libitum，室内温度保持在18至22℃，相对湿度保持在40〜55％。SD大鼠适应喂养1周，然后随机分为5组（N= 18):对照组(CON)、穷举运动组(EE)、低强度运动预处理+穷举运动组(LEP + EE)、中强度运动预处理+穷举运动组(MEP + EE)、高强度运动预处理+穷举运动组(HEP + EE)，按照贝德福德运动负荷标准建立动物运动模型[22.］．在LEP + EE组中，运行斜率为3°，速度为30米/分钟，相当于40％〜50％VO_2max. 在欧洲议会 + EE组，跑步坡度上升至6°，速度上升至32 m/min，相当于65%∼75%VO_2max．在HEP + EE组中，运行斜率也为6°，速度为36米/分钟，相当于90％〜95％VO_2max．随访8周。然后，EE组、LEP + EE组、MEP + EE组、HEP + EE组以6°坡度、36 m/min速度跑至精疲力竭。精疲力尽判断标准:将大鼠连续抛在跑道后10次以上，光电声刺激无效。每组18只动物中10只采用压力容积导管检测心功能，为有创实验。这些动物在实验后被安乐死。其余动物的血清、心电图和心肌标本(N = 8 animals per group). There are two mice lost, respectively, in the EE group, LEP + EE group, and MEP + EE group. Also, the CON group and HEP + EE group have no lost mice (CON, HEP + EEN= 10;Ee, lep + Ee, mep + EeN = 8).

２.３.血清和心肌标本的收集和制备

用戊巴比妥钠(40 mg/kg)腹腔麻醉大鼠，开胸，取下腔静脉血。3000 r/min离心20分钟;收集上清，保存在−80°C冰箱中，直至检测血清指标。

然后，用冷盐水迅速除去心脏并用冷盐水洗涤。将组织单独在-80℃下单独储存在-80℃直至Western印迹检测。

２.４.采用光学显微镜观察心肌结构

所有大鼠都用戊巴比妥钠（40mg / kg，腹膜内注射）麻醉。心脏迅速除去并用冷盐水洗涤。收集左心室的心肌组织进行光学显微镜分析。将组织固定于10％的甲醛，石蜡包埋，切片，脱水酒精的不同浓度梯度，用HE染色，并且通过光学显微镜观察到的。

2．5．酶联免疫检测ROS, TNF-α大鼠血清的IL-6，CRP和CK-MB

从-80°C冷冻机中除去血清并解冻。根据试剂盒中包含的说明进行酶联免疫吸附试验。在450nm下测量每个样品的OD值。测量标准的OD值，并用OC值构建标准曲线y- 轴和浓度X设在。从标准曲线中得到每个样品中标记物的浓度。

2.6。压力量导管的心功能参数测定

用戊巴比妥钠麻醉大鼠（40 mg·kg^-1，I.P.），选择闭式胸部方法用于导管插入[23.］．将动物固定在操作表上的仰卧位。在中线颈部切口之前消毒颈部的皮肤，分离出气管并管。右颈动脉与常见的颈动脉分离。通过常见的颈动脉缝制两个4-0丝线，并且使用其中一个丝线来旋转颈动脉的近端。在心脏末端进行切割以完成结。沿着颈动脉的逆血流并用MPVS控制软件校准，将压力容积导管插入左腔内。在实时用图表7软件记录麻醉大鼠的左心室压积波形。血管和导管用另一个丝线固定。基线数据记录15分钟。 The abdominal skin was disinfected, a median incision was made, the inferior vena cava was occluded, and changes in the waveform were recorded. A 20 μ将30%氯化钠溶液快速注入颈前静脉，记录压力-容积波形变化。快速填充已知直径（由制造商提供）校准反应杯的前4个孔，并将导管尖端浸入新鲜肝素化温血中。记录体积通道中的电导变化，然后计算体积。

心输出量(CO)、心率(HR)、收缩期末压(Pes)、收缩期末容积(Ves)、舒张末期容积(Ved)、卒中容积(SV)、左室发育压(Pdev)、射血分数(EF)、峰值压升率(d)P./ dT._最大限度），压力下降的峰值率（-DP./ dT._闵)、收缩末压-容积关系斜率(ESPVR)和舒张时间常数(Tau)。压力体积回路(PV回路)是在压力的作用下绘制的y-屏幕上的轴和体积X设在。

2.7。TXNIP，TRX，NF-的Western印迹分析κB._p65、NLRP3和Caspase-1在左心室心肌中的水平

从-80°C冰箱中除去心脏，左心室心肌组织在冰上剪切，用细剪刀切碎，除去50mg并与含有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液混合。将溶液间歇地均化，用电匀浆机1分钟，在冰上温育30分钟，并在4℃下以12,000 r / min离心20分钟。然后将上清液置于0.5ml离心管中。根据制造商的说明书提取核蛋白。通过与牛血清白蛋白用作标准的牛血清白蛋白的二碳酸（BCA）方法测定蛋白质浓度。然后，在加入等体积的加载缓冲液后，将蛋白质样品稀释至相同的体积并在100℃下加热5分钟。将变性蛋白质样品通过SDS /聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）分离在100V的2小时，并转移至聚偏二氟乙烯（PVDF）膜。在室温下含有5％脱脂乳的阻断缓冲液封闭膜1小时，然后在4℃下与一抗孵育过夜。用三次含有Tris缓冲的盐水（TBS）洗涤膜后，将它们与与辣根过氧化物酶缀合的二次山羊抗小鼠IgG抗体，在室温下孵育1小时，然后暴露于增强的化学发光（ECL）1达到2分钟以检测频段。 A gel imaging system was used to capture images for the quantitative analysis, and grayscale values were determined.

2.8。统计分析

数据以平均值±标准差表示。采用SPSS20.0统计软件对所有实验数据进行分析。在进行单因素方差分析和同质性检验后，进行多均值比较。两组均值比较，方差相等时采用LSD检验，方差不相等时采用Dunnett’s T3法。通过计算皮尔逊相关系数进行相关分析。并进行单因素回归分析。 被认为表明所有统计方法的显着差异。

结果

3．1.不同强度EP对大鼠心肌组织结构的影响

Con组心肌纤维排列整齐，心肌细胞膜完整。间质无水肿，肌膜无损伤，心肌细胞无肿胀、炎症细胞浸润(图)1（一种））。EE组：心肌染色明显并不均匀，并且大量的心肌纤维结构被破坏，多个心肌纤维紊乱（图1（b）a）。此外，大量的心肌细胞具有水肿和坏死，并被炎症细胞渗透（图1（b）b）。同时，间充质纤维具有中度增生和水肿（图1（b）c）。LEP + EE，MEP + EE和HEP + EE组的结果均优于EE组（数字）1(c) -1(e))， MEP + EE组改善最显著(图)1(c))。

3.2。不同强度EP对血清ROS，TNF-的影响α、IL-6、CRP和CK-MB水平

与Con组相比，ROS的血清水平，TNF-αEE，LEP + EE，MEP + EE和HEP + EE组中的IL-6，CRP和CK-MB都随着统计学意义而增加（ ）。与EE组相比，ROS的内容，TNF-α，IL-6，CRP和CK-MB在LEP + EE，MEP + EE和HEP + EE组中都是显着的显着降低（ ）。与LEP + EE组，ROS，TNF-相比α、IL-6、CRP在MEP + EE组和HEP + EE组均显著降低( ）。与MEP相比 + EE组，HEP组CK-MB和IL-6明显升高 + EE组( ）（数字2）。

数据显示为平均值±SD，N=每组8人。ROS:活性氧;肿瘤坏死因子-α：肿瘤坏死因子α;IL-6：白细胞介素-6;CRP：C-反应蛋白;CK-MB：肌酸磷化酶MB。CON：对照组，EE：详尽的运动组，LEP + EE：低强度运动预处理+详尽锻炼组，MEP + EE：中间强度运动预处理+详尽锻炼组，以及Hep + EE：本集团强烈运动预处理+详尽锻炼组。 那与云组相比; 那与EE集团相比; 那与LEP + EE组相比; 那与MEP + EE组相比。

３．３．不同强度EP对精疲力尽大鼠心功能参数的影响

与CON组，ESPVR，EF和D相比P./ dT._最大限度情感表达组均降至最低水平，差异有统计学意义( ），CO、SV、Ves、Ved、Tau水平显著升高( ）。在LEP + EE，MEP + EE和HEP + EE组中的SV，Ves，VED和ESPVR都与EE组中的群体显着不同（ ），在MEP + EE组中的CO明显低于HEP + EE组（ ）。MEP + EE组的CO，SV，VES，VED和TAU都是EP组中最低的（表1）。

3．4．EP对TXNIP、TRX、NF-表达的影响κBP65，NLRP3和心肌中的Caspase-1

与CON组相比，TXNIP、NF-ĸB_p65在EE、LEP中，NLRP3和Caspase-1均明显升高，而TRX显著降低 + EE和HEP + EE组( ）。TXNIP、NF-ĸB_p65，NLRP3和LEP + EE，MEP + EE和HEP + EE组的Caspase-1都高于EE组，而TRX的水平低于EE组（ ）。与LEP + EE组相比，MEP + EE组和HEP + EE组TXNIP和Caspase-1升高( ）。此外，NF-ĸB的水平_p65MEP + EE组NLRP3低于LEP + EE组( 那数字3.）。

3．5．不同强度EP大鼠ROS、心肌蛋白NLRP3、炎症因子与心功能参数的相关性分析

经Pearson线性相关分析，CON组NLRP3与ROS呈正相关(R. = 0.87, ）。在MEP + EE组中，NLRP3与HR呈正相关(R. = 0.75, ）并与EF负相关，（R.=−0.89, ）。在HEP中 + EE组，NLRP3与IL-6呈正相关(R. = 0.87, ）并与EF负相关，（R. = −0.84, ）（桌子2）。

4.讨论

本实验研究不同强度EP对疲劳大鼠心肌结构改善、减轻心肌损伤、改善心功能的影响。我们发现其机制是EP能抑制氧化应激，调节TXNIP/TRX/NF-ĸB_p65/ NLRP3炎症途径，以改善炎症状态。此外，中等强度EP对心脏保护具有最佳影响。

运动医学研究表明，反复高强度运动训练后，心肌形态结构和功能代谢发生一定的失代偿性改变。心肌纤维破裂导致CK-MB从心肌细胞向外周血释放。研究表明，力竭游泳后血清CK-MB水平显著升高。Wang已经证实CK-MB的含量可以反映心脏损伤的程度[24.］．在这项研究中，EP改善了心肌纤维结构中的严重损伤和炎症性浸润，降低了耗尽大鼠CK-MB的血清水平。

由衰竭引起的室壁压力增加可导致疲劳，并可能发生心脏重塑[25.那26.］．在超负荷压力下，大鼠左室舒张功能和收缩功能受损。dP./ dT._最大限度跌至EE组中的最低级别。CO的水平是确定运动能力的关键因素之一[27.］．在心脏功能受损的情况下，体内可以通过坦率椋鸟补偿机制在短期内保持相对正常的心功能水平[28.］．我们的实验结果表明，有限公司，SV，VES和VEE都增加了疲惫的大鼠。剧烈运动后SV的增加增加了心脏泵血量，以满足全身所有重要器官的代谢需求，它与先前的研究结论一致。ESPVR和EF显着降低，这表明心肌收缩功能降低。此外，实验结果与先前的结果一致，即参数TAU值是左心室舒张功能的代表性指标，并且与左心室的活性舒张功能成反比。我们的结果表明，EP对心室收缩和舒张功能的保护作用，中等强度EP的效果更好。

近年来，氧化应激和炎症途径的激活已被认为是在心脏重塑和心力衰竭的转化中发挥重要作用[29.］．Murry和同事发现，EP可以大大降低梗塞大小。他们还报告说，许多作者在狗的这种原始观察后，在大鼠，小鼠，兔子，猪和山羊等原始观察后，在几种哺乳动物中复制了EP的梗死效果。此外，已经证明EP可以保护心脏免受缺血再灌注造成的损害，并改善血管和冠状动脉反应性[30.］．最近的研究通过消除活性氧物种或调节炎症来试图减少心血管疾病的损害[31.］．对氧化应激和ROS的抑制起到了保护心脏的作用[5.]. 在分子水平上，运动调节NF-ĸB信号轴，有助于预防心肌肥厚和右心室舒张功能障碍。EP通过NF-ĸB信号的转移提供心脏保护。此外，促炎细胞因子如TNF-α可能通过促进心肌肥厚、细胞凋亡和纤维化而抑制心肌收缩[6.］．EP可通过抑制NF-ĸB的激活来缓解心肌重构和心功能障碍_p65途径[9.那32.］．我们的研究表明，EP可通过降低TXNIP、NLRP3、NF-ĸB的表达来保护心功能_p65、caspase-1和下游的炎症细胞因子如TNF-α，IL-6和CRP。

EE对心脏功能造成损害[33.］．Feriani等人发现，在有氧运动训练后，疲惫大鼠的炎症参数和心功能指标有显著改善。为了控制炎症对心功能的有害影响，我们需要更加重视炎症通路的调控，严格控制炎症通路及其激活物[34.那35.］．该实验表明，ROS与NLRP3呈正相关，也就是说，氧化应激与NLRP3的炎性途径有关。NLRP3与IL-6呈正相关，这表明NLRP3炎症激活可以增加下游炎症因素的释放。NLRP3与HR呈正相关并与EF负相关，这些表明NLRP3受影响的心功能可能。

综上所述，EP可作为一种改善运动性心脏损伤的预防和治疗手段。不同强度EP，特别是中等强度EP对调节炎症通路和保护心功能有较好的效果;这些为运动生理学和运动心脏病学提供了新的研究理论，但高强度EP是否对心肌和心功能有局部损害仍需进一步研究。此外，如何将这些实验理论知识转化为临床应用，可能是未来转化医学研究的一个重要领域。

数据可用性

所有数据集分析，以支持当前的研究结果，可从通信作者在合理的要求。

信息披露

曹学斌和黄鹤龄是共同通讯作者。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

作者的贡献

Xuebin Cao有助于研究的概念。Yuemin Li和Peng Xu进行了实验，起草了手稿，并对分析进行了重大贡献。杨旺写了稿件并修改了手稿。Junshi Zhang表演了实验的一部分。梅阳在解释结果中发挥了作用。yumei chang提供了材料。郑平分析了数据。Heling Huang帮助通过建设性讨论进行分析。

致谢

这项研究是由来自中国军队医学科研计划（CWS12J064），中国军团（BWS11J058）的医疗技术项目，与中国军队的后勤学研究项目（CBJ13J002）资助。

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